BỆNH VIỆN K VIỆN NGHIÊN CỨU PHÒNG CHỐNG UNG THƯ- PHÒNG QUẢN LÝ NGHIÊN CỨU KHOA HỌC ĐT 04.9362509 E-mail: phongqlnc@yahoo.com ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU ĐỀ TÀI CƠ SỞ 2016 ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ CỦA GEFITINIB (IRESSA) TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI GIAI ĐOẠN MUỘN SAU THẤT BẠI VỚI HÓA CHẤT Chủ nhiệm đề tài: ThS Nguyễn Thị Sang TS Trần Thắng HÀ NỘI – 2016 MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ .1 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 1.1.Đối tượng nghiên cứu 1.2.Phương pháp nghiên cứu 1.3.Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 1.4.Cỡ mẫu 1.5.Các bước tiến hành nghiên cứu 1.6.Thu thập số liệu 1.7.Các tiêu, tiêu chuẩn áp dụng nghiên cứu 1.7.1.Đánh giá toàn trạng (PS) theo thang điểm ECOG 1.7.2 Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng theo RECIST: chia làm mức độ 1.7.3 Phương pháp đánh giá sống thêm .6 1.7.4 Phân độ độc tính da theo tiêu chuẩn NCL-CTC 1.7.5 Phân độ độc tính theo tiêu chuẩn WHO(2000) 1.8 Phân tích xử lí số liệu 1.9 Vấn đề đạo đức nghiên cứu .9 DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 10 2.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu .10 DỰ KIẾN BÀN LUẬN .15 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư phổi bệnh gây tử vong hàng đầu nam giới, chiếm khoảng 23% tỷ lệ chết ung thư bệnh đứng hàng thứ nữ giới [1] Tại Việt nam, theo ghi nhận ung thư 2010 ung thư phổi đứng hàng thứ nam giới có tỷ lệ mắc 35.1/100.000 dân, đứng hàng thứ nữ giới có tỷ lệ mắc 13.9/100.000 dân [2] Theo phân loại Tổ chức y tế giới, UTP chia làm nhóm ung thư phổi tế bào nhỏ (UTPKTBN) ung thư phổi tế bào nhỏ (UTPTBN), UTPKTBN chiếm 80 - 85% Trong điều trị ung thư phổi, phẫu thuật phương pháp hiệu giai đoạn khu trú phổi (I, II, IIIA) Hóa chất xạ trị phương pháp áp dụng cho ung thư phổi giai đoạn muộn Có khoảng 40% bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ phát có di không khả phẫu thuật hóa xạ đồng thời Khoảng 35% bệnh tiến triển chỗ 80 đến 85% bệnh nhân bị tái phát sau điều trị hóa xạ đồng thời tích cực Khoảng 30 đến 40% bệnh nhân giai đoạn sớm phẫu thuật triệt tái phát sau đến năm Đối với bệnh nhân giai đoạn lan tràn, điều trị hóa chất mang lại tỉ lệ đáp ứng 20 đến 30% với thời gian sống thêm trung bình đến 10 tháng 30 đến 40% có thời gian sống thêm năm [3], [4] Hơn 10 năm qua thầy thuốc chuyên khoa ung thư nhận thấy việc sử dụng hóa chất truyền thống đạt hiệu đến mức cao điều trị ung thư phổi tế bào nhỏ Hóa chất phân biệt tế bào ung thư hay tế bào lành nên việc sử dụng thuốc thường bị hạn chế độc tính toàn thân đặc biệt tác dụng phụ ảnh hưởng tới liều liệu trình điều trị Những hiểu biết người sinh học ung thư tăng lên, điều trị trúng đích ngày nghiên cứu nhiều Các thuốc nhằm vào đích phân tử tế bào cho hiệu cao nhờ tính chọn lọc tác dụng phụ nhiều so với thuốc gây độc tế bào thường dùng Gefitinib (Iressa) thuốc dùng đường uống cho tác dụng ức chế tyrosine kinase receptor (TKI) thụ thể yếu tố phát triển biểu mô (EGFR) Gefitinib thuốc ức chế EGFR chứng minh có lợi thời gian sống thêm cho bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ, thất bại với hóa trị trước đó.Các thử nghiệm lâm sàng với Gefitinib bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ cho kết đầy triển vọng với tỉ lệ đáp ứng 31,6%, thời gian sống thêm toàn 12 tháng, thời gian sống thêm bệnh không tiến triển tháng Thuốc đặc biệt có hiệu vượt trội đối tượng bệnh nhân phụ nữ Châu Á, ung thư biểu mô tuyến, không hút thuốc (đối tượng có khả đột biến EGFR cao) Gefitinib không gây tác dụng phụ nguy hiểm thuốc gây độc tế bào Thuốc định điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ nhiều nước giới, đặc biệt Châu Á Tháng năm 2004, hai nghiên cứu lớn cho thấy có đột biến soma miền kinase EGFR tăng nhạy cảm với thuốc ức chế EGFR tyrosine kinase bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ [5], [6] Khi phân tích nhóm thấy bệnh nhân có đáp ứng với Iressa có đột biến gen Ở Nhật 30% bệnh nhân ung thư phổi có đột biến gen nam giới, có tiền sử hút thuốc, nhúng ta nên chọn đối tượng có đột biến gen để điều trị Iressa không nên dựa vào đặc điểm lâm sàng [7], [8] Sau hàng loạt nghiên cứu bước hai bước chứng minh hiệu tốt so với hóa chất [9], [10],[11], [12] Tại Việt Nam thuốc ức chế tyrosinkinase sử dụng năm trở lại dè dặt chưa có nghiên cứu đánh giá tính an toàn, dung nạp, hiệu thuốc người Việt Nam nên tiến hành nghiên cứu đề tài với mục tiêu: Đánh giá đáp ứng sống thêm năm, năm bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ sau thất bại với hóa chất Đánh giá số tác dụng phụ thuốc ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 1.1 Đối tượng nghiên cứu Bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa sau thất bại với hóa chất, Có thể GPB ung thư biểu mô tuyến, có đột biến gen EGFR bệnh viện K từ 1/2013-12/2015 điều trị Gefitinib 1.2 Phương pháp nghiên cứu Mô tả hồi cứu tiến cứu 1.3 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân Tuổi 18 - 70 Bệnh nhân ung thư phổi tế bào không nhỏ giai đoạn tiến xa sau thất bại với hóa chất bước một, bước hai Có thể GPB ung thư biểu mô tuyến, có đột biến gen EGFR PS: 0-3 Chức gan thận giới hạn bình thường Tiêu chuẩn loại trừ Bệnh nhân ung thư phổi GPB khác, xét nghiệm đột biến gen EGFR PS: Có nguy tử vong gần tuần Bệnh nhân bỏ dở điều trị 1.4 Cỡ mẫu n = 50 bệnh nhân 1.5 Các bước tiến hành nghiên cứu Bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ sau thất bại hóa chất bước bước hai có định nhập viện điều trị Hoàn thành hồ sơ bệnh án khám lâm sàng làm xét nghiệm cận lấm sàng xét nghiệm máu, sinh hóa, chụp CT lồng ngực, siêu âm ổ bụng, siêu âm tim để đánh giá tổn thương đích trước điều trị SPECT phổi, PET- CT có điều kiện Xạ hình xương, MRI Xét nghiệm đột biến gen EGFR kỹ thuật hóa mô miễn dịch (Phương pháp nhuộm A.B.C) có đột biến gen EGFR dương tính Bệnh nhân uống gefitinib với liều viên 250mg/ngày Trong thời gian uống thuốc bệnh nhân báo cáo lại tác dụng ngoại ý qua điện thoại, sơ thấy tình trạng nặng yêu cầu bệnh nhân trở lại bệnh viện để đánh giá xác tổn thương để điều chỉnh liều thuốc, đánh giá sơ mức độ nhẹ tiếp tục cho bệnh nhân uống thuốc nhà Sau tuần bệnh nhân đến tái khám để đánh giá toàn trạng chung bệnh nhân, triệu chứng lâm sang, độ an toàn thuốc, đánh giá mức độ tổn thương da, đường tiêu hóa để điều chỉnh liều thuốc, xét nghiệm sinh hóa, công thức máu đánh giá thay đổi Mỗi tháng bệnh nhân kiểm tra lại tổn thương đích, toàn trạng bệnh nhân, triệu chứng lâm sàng, khám lâm sàng, chụp CT lồng ngực, siêu âm ổ bụng theo chẩn đoán ban đầu Nếu tác dụng phụ mức độ nặng (độ 4) ngừng điều trị, sử dụng số thuốc hỗ trợ, sau tuần tổn tương giảm tiếp tục dùng thuốc Nếu đánh giá bệnh tiến triển ngừng điều trị để chăm sóc triệu chứng chuyển hóa chất Theo dõi đánh giá bệnh nhân tới bệnh nhân đến tử vong 1.6 Thu thập số liệu Theo mẫu bệnh án in sẵn gồm: Tên, tuổi, địa chỉ, điện thoại bệnh nhân Tiền sử hút thuốc lá, số lượng điếu/ngày, thời gian hút thuốc, hút thuốc thụ động Các phác đồ điều trị trước Kích thước tổn thương đích ban đầu, sau tháng kiểm tra Các triệu chứng lâm sàng ban đầu thay đổi sau đánh giá Các tổn thương da, tổn thương hệ tiêu hóa Các xét nghiệm máu, sinh hóa tuần điều trị Chỉ số PS lúc ban đầu thay đổi sau tháng đánh giá Thời gian bệnh tiến triẻn Thời gian bệnh nhân tử vong 1.7 Các tiêu, tiêu chuẩn áp dụng nghiên cứu 1.7.1 Đánh giá toàn trạng (PS) theo thang điểm ECOG 0: Hoạt động bình thường 1: Bị hạn chế hoạt động nặng, lại làm việc nhẹ 2: Đi lại không làm việc, hoàn toàn chăm sóc thân, phải nghỉ ngơi 50% thời gian thức 3: Chỉ chăm sóc thân tối thiểu, phải nghỉ 50% thời gian 4: Phải nằm nghỉ hoàn toàn 1.7.2 Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng theo RECIST: chia làm mức độ - Đáp ứng hoàn toàn: Biến hoàn toàn tổn thương đích - Đáp ứng phần: Giảm 30% tổng đường kính lớn tổn thương đích so với tổng đường kính lớn tổn thương ban đầu - Bệnh giữ nguyên: Không có đủ tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng phần, không đủ tiêu chuẩn đánh giá bệnh tiến triển so với tổng đường kính lớn mức thấp từ lúc bắt đầu điều trị - Bệnh tiến triển: Tăng 20% tổng đường kính lớn tổn thương đích so với tổng đường kính lớn ghi nhận từ lúc bắt đầu điều trị - Lợi ích lâm sàng: Được tính tổng đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng phần, bệnh giữ nguyên - Thời gian trì đáp ứng: Là khoảng thời gian tính từ thời điểm đánh giá có đáp ứng tới ngày ghi nhận bệnh tiến triển hay tái phát 1.7.3 Phương pháp đánh giá sống thêm * Sống thêm bệnh không tiến triển (PFS): Được tính từ ngày bắt đầu điều trị Iressa đến ngày bệnh tiến triển * Sống thêm toàn bộ: Tính từ thời điểm bắt đầu điều trị thời điểm rút khỏi nghiên cứu Ngày chết bệnh, ngày theo dõi, ngày khám bệnh cuối sống, ngày chết nguyên nhân khác 1.7.4 Phân độ độc tính da theo tiêu chuẩn NCL-CTC Độc tính Độ Độ Độ Độ Độ Nổi ban, Không Nổi ban dạng Nổi ban dạng chấm Ban dạng Viêm tróc tróc vảy, chấm hay mụn mụn lan tỏa chấm, hồng mảng bong vảy hồng ban lan tỏa kèm theo ngứa ban, mụn mủ da không chứng Khô da triệu triệu chứng bọng viêm da khác hay tróc vảy nước hay tróc dạng loét chỗ vùng vảy ≥ 50% khác < 50% diện diện tích da tích đa thể thể Không Được kiểm soát Không kiểm soát với thuốc làm mềm da với thuốc làm mềm da Thưa, rải rác Nặng, lan tỏa Đe dọa Hồng ban Không hay gây đau sống, tróc viêm cần phải da, viêm truyền dịch loét da Không Nhẹ, khu trú, tự Nhiều, lan rộng, tự Nặng, lan rộng, Ngứa khỏi hay điều trị khỏi hay điều trị khó kiểm soát khỏi thuốc khỏi thuốc dù có điều trị bôi chỗ dung toàn thân Không Thay đổi da, Thay đổi gây đau Đau nhiều, ảnh Hội chứng viêm da gây đau không ảnh hưởng nặng bàn (hồng ban, tróc hưởng nặng tay, bàn chân da) Thay đổi Không Đổi móng màu, sần Mất phần sùi, rỗ móng hoàn toàn móng Đau móng Thay đổi Không Thay đổi sắc tố Lan rộng sắc tố da khu trú Nhiễm Không Đau, ngứa, đỏ Đau, sưng nề với Loét, hoại tử kéo trùng phản ứng viêm dài hay buộc phải phẫu thuật 1.7.5 Phân độ độc tính theo tiêu chuẩn WHO(2000) Độc tính Độ Độ Độ Độ Độ Bạch cầu ≥4 - 3,9 - 2,9 - 1,9 10 lần/24h cần nuôi dưỡng đường tiêu hóa 7-9lần/ngày, ỉa >10 lần/ngày, ỉa són, chuột máu đại thể rút mức độ cần nuôi dưỡng nặng đường tiêu hóa Không kiểm Thủng chảy soát máu thuốc, cần mổ < 1,5 lần 1,5 - lần BT BT 2,6-5 lần 5,1 - 20 lần BT BT 1,5-3 lần 3,1 - lần BT BT 11 - 18 > 18 Sốc phản vệ > lần BT > 20 lần BT > lần BT 1.8 Phân tích xử lí số liệu Các thông tin thu thập mã hóa xử lí phần mềm SPSS 16.0 Phân tích đa biến phần mềm SPSS16.0 Phân tích thời gian sống thêm theo phương pháp Kaplan- Meier Các thuật toán thống kê: - Mô tả: Trung bình, độ lệch chuẩn, giá trị max, - Kiểm định so sánh: + Đối với biến định tính: Sử dụng test so sánh χ 2, so sánh có ý nghĩa thống kê với p < 0,05 Trong trường hợp mẫu nhỏ 5, sử dụng test χ có hiệu chỉnh Fisher + Kiểm định so sánh khác biệt khả sống thêm với số yếu tố liên quan kiểm định Log- rank + Sử dụng phương trình hồi quy tỉ suất nguy Cox (trong phân tích đa biến) nhằm khảo sát yếu tố nguy ảnh hưởng đến thời gian sống thêm (OS PFS) 1.9 Vấn đề đạo đức nghiên cứu Thuốc sử dụng nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng nhiều trung tâm nghiên cứu giới áp dụng rộng rãi Trước đưa vào nhóm nghiên cứu bệnh nhân giải thích đầy đủ, tỉ mỉ mục đích, yêu cầu nội dung nghiên cứu, ưu nhược điểm thuốc Bệnh nhân tự nguyện tham gia có cam kết đưa vào nghiên cứu Các thông tin tình trạng bệnh thông tin cá nhân bệnh nhân giữ bí mật theo yêu cầu người bệnh DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 2.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu Bảng 1.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu Đặc điểm bệnh nhân Nam Giới Nữ Tuổi trung bình Tuổi Dãy tuổi < 60 tuổi ≥ 60 tuổi PS Hút thuốc Tình trạng hút thuốc Không hút Không rõ Một Số phác đồ hóa trị trước ≥2 Có Hóa chất có Platinium Không Tổng Đáp ứng với hóa trị trước Đáp ứng Giữ nguyên Tiến triển Tổng Phân loại theo tình trạng lúc Tiến triển chẩn đoán Tái phát Số BN Tỷ lệ % Di Tổng Đánh giá lâm sàng trước sau tháng điều trị Bảng 1.2: Đánh giá lâm sàng trước sau tháng điều trị Triệu chứng Trước điều trị Số BN Tỷ lệ % 10 Sau tháng điều trị Số BN Tỷ lệ % Toàn trạng (PS) Sút cân >5% 18 tuổi > 60 tuổi PS 0-1 Số vị trí di Không vị trí Nhiểu vị trí Thời gian sống thêm + Sống thêm toàn sống thêm trung bình + Tỷ lệ sống thêm năm + Sống thêm bệnh không tiến triển (PFS) + Sống thêm với số yếu tố tuổi, giới, tình trạng hút thuốc, mô bệnh học, mức độ ban Tác dụng không mong muốn: Tác dụng phụ da 13 Bảng 1.9 Tác dụng phụ da Tác dụng phụ da Nổi ban Hồng ban Ngứa Khô da Hc bàn tay, bàn chân Thay đổi móng Nhiễm trùng Độ độc tính BN % BN % BN % BN % BN % Tác dụng phụ gan thận Bảng 1.10 Tác dụng phụ gan thận: Tác dụng phụ gan thận BN % Độ độc tính BN % BN % BN % GOT GPT Urê Creatinin 14 BN % DỰ KIẾN BÀN LUẬN  Đặc điểm đối tượng nghiên cứu: - Tuổi, giới - Tiền sử hút thuốc - Phân loại bệnh nhân theo mô bệnh học - Phân loại bệnh nhân theo tình trạng tái phát, di - Các phác đồ hóa chất dùng trước - Xét nghiệm chất điểm khối u - Tình trạng đột biến gen EGFR  Kết điều trị: - Đáp ứng điều trị: + Triệu chứng lâm sàng trước điều trị sau tháng điều trị + Triệu chứng cận lâm sàng trước điều trị sau tháng điều trị + Liên quan đáp ứng với số yếu tố (tuổi, giới, tình trạng hút thuốc, mức độ ban đỏ) - Thời gian sống thêm: + Sống thêm toàn + Sống thêm bệnh không tiến triển (PFS) + Sống thêm với số yếu tố (tuổi, giới, tình trạng hút thuốc, mức độ ban)  Tác dụng không mong muốn: - Trên da - Tiêu chảy - Độc tính gan thận - Các tác dụng phụ không mong muốn khác 15 TÀI LIỆU THAM KHẢO Jemal A, Bray F, Center MM, Ferley J, Ward E, Forman D (2011) “Globocal cancer staticstics”, Cancer J Clin 2f011 Mar- Apr; 61(2):134 Tạp chí ung thư học Việt Nam số 1/2010 – Hội thảo quốc gia phòng chống ung thư lần thứ 15, 7-8/2010, trang 24 – 25 Schiller JH, Harrington D, Belani CP, et al Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non–small-cell lung cancer N Engl J Med 2002;346:92-8 Ohe Y, Ohashi Y, Kubota K, et al Randomized phase III study of cisplatin plus irinotecan versus carboplatin plus paclitaxel, cisplatin plus gemcitabine, and cisplatin plus vinorelbine for advanced nonsmall-cell lung cancer: FourArm Cooperative Study in Japan Ann Oncol 2007;18:317-23 Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, et al Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non– small-cell lung cancer to gefitinib N Engl J Med 2004;350:2129- 39 Paez JG, Jänne PA, Lee JC, et al EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy Science 2004;304:1497-500 Mitsudomi T, Kosaka T, Endoh H, et al Mutations of the epidermal growth factor receptor gene predict prolonged survival after gefitinib treatment in patients with non-small-cell lung cancer with postoperative recurrence J Clin Oncol 2005;23: 2513-20 Toyooka S, Takano T, Kosaka T, et al Epidermal growth factor receptor mutation, but not sex and smoking, is independently associated with favorable prognosis of gefitinib-treated patients with lung adenocarcinoma.Cancer Sci 2008;99:303-8 9 Edward S Kim, Vera Hirsh, Tony Mok et all, “Gefinitib versus docetaxel in previously treated non small cell lung cancer (INTEREST): a randomized phase III trial” 10 Riichiroh Maruyama, Yutaka Nishiwaki, Tomohide Tamura et all, “Phase III study, V-15-32, of Gefitinib versus docetacel in previously treated Japanese patients with non – small cell lung cancer” 11 Dea Ho Lee, Keunchil Park, Joo Hang Kim, Jong Seok Lee, Sang Won Shin et all, “Randomized phase III trial of Gefitinib versus Docetaxel in Non – Small cell lung cancer Patients Who have previously received platinum based chemotherapy” 12 Tetsuya Mitsudomi, Satoshi Morita, Yasushi Yatabe et all “Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non small cell lung cancer harbouring mutationsof the epidermal growth factor receptor (WJTOG3405): an open label, randomized phase trial”