1 ĐẶT VẤN ĐỀ Trải qua nhiều kỷ, thuốc giữ vai trò quan trọng việc trì sức khỏe cộng đồng người khắp giới Các kinh nghiệm dân gian sử dụng thuốc chữa bệnh nghiên cứu mức độ khác tùy thuộc vào phát triển quốc gia Trong năm gần đây, số người sử dụng thuốc Đông dược có xu gia tăng với quan điểm thuốc có nguồn gốc từ thiên nhiên, an toàn, tác dụng phụ, không tránh khỏi việc lạm dụng thuốc Bên cạnh đó, hiểu biết rõ ràng đầy đủ cách khoa học vị thuốc Đông dược danh pháp, tác dụng, độc tính… hạn chế, để lại hậu đáng tiếc, đặc biệtvấn đề an toàn, hiệu hợp lý sử dụng thuốc Đông dượccòn nhiều bất cập Điển hình, lịch sử ghi nhận Acid Aristolochic xác định có số thảo dược Quảng phòng kỷ (Aristolochia fangchi), Quan mộc thông (Aristolochia manshuriensis),…gâyđộc số quan, đặc biệt thận [1] Acid aristolochic (AA) nhóm dẫn xuất cacboxylic nitrophenanthrene, phát từ chi Aristolochia [2] Nhiềunghiên cứu cho thấyAA tác nhân gây suy thận, xơ hóa thận kẽ tiến triển, ung thư biểu mô urothelial đường tiết niệu Những báo cáo vềtrường hợp mắc bệnh thận AA gây phát sớm từ năm 50 – 60 kỷ 20 thời điểm kiện chưa quan tâm mức, chođến năm 90 kỷ 20 hàng loạt báo cáo trường hợp mắc bệnh thận giới cho có liên quan đến thảo dược dùng làm thuốccó chứa AA [1] Từ kiện này, việc sử dụng thuốcthảo dược có chứa AA bị cấm nhiều quốc gia Tuy nhiên, bất chấp cảnh báo biện pháp an toàn đốivới dược liệu(được biết nghi ngờ)có chứa AA, dược liệucó chứa AA vẫnđược sử dụng [1] Việc sử dụng dược liệu dùng làm thuốc không xác định kiểm soát chặt chẽchính tâm điểm tất trường hợp mắc bệnh thận acid aristolochic (AAN) gặp nước phương Tây Mặt khác, Châu Á, AAN hậu việc sử dụng nhầm lẫn vị thuốc phương thuốc cổ truyền thiếu quy định an toàn sử dụng vị thuốc có độc; việc sử dụng tên thuốc theo tên địa phương,không tuân thủ theo danh pháp khoa học dẫn đến thay tùy tiện, nhầm lẫn sản phẩm thảo dược loài có chứa AA Đây nguyên nhân giải thích bùng nổ AAN châu Á [1],[3] Việt Nam nước châu Á có Y học cổ truyền lâu đời, việc sử dụng thảo dược phòng điều trị bệnh điều tất yếu cósử dụng vị thuốc Phòng kỷ, Mộc thông, Tế tân, …Những dược liệu ghi chép, sử dụng y học dân gian, phần lớn phụ thuộc vào việc nhập từ Trung Quốc Bên cạnh đó, vấn đề kiểm tra chất lượng dược liệu, tính vị thuốc… nhiều bất cập Việc kiểm tra, kiểm soát cở sở cung ứng sử dụng thuốc đa số cảm quan thông thường nên nhận biết vị thuốc chứa AA khó xác định Trước nguy này, Bộ Y tế nước ta ban hành công văn số 6524/BYTYDCT ngày 28 tháng 09 năm 2010 Bộ Y tế việc xử lý dược liệu Phòng kỷ có chứa acid aristolochic có khả gây ung thư suy thận; công văn Số 3887/QLD-ĐK ngày 22 tháng năm 2011 Cục Quản lý Dược – Bộ Y tế ban hành đăng ký, sản xuất nhập thuốc chứa dược liệu thuộc chi Aristolochia, họ Nam mộc hương–Aristolochiaceae Hiện có nhiều tác giả nước đề cập đến vấn đề nhiên Việt Nam, chưa có nhiều nghiên cứu tác dụng bất lợi acid aristolochic thống kê đầy đủ dược liệu chứa acid aristolochic ca bệnh báo cáo không thường xuyên Để góp phần phòng ngừa, phát điều trị sớm AAN, tiến hành nghiên cứu đề tài “Điều tra tác dụng bất lợi thận acid aristolochic số dược liệu chứa acid aristolochic” với mục tiêu: Thu thập thông tin tác dụng bất lợi acid aristolochic thận Thống kê số dược liệu thuộc chi Aristolochia Asarum họ Nam mộc hương–Aristolochiaceaecó chứa acid aristolochic CHƯƠNG TỔNG QUAN TÁC DỤNG BẤT LỢI 1.1 Tác dụng bất lợi [4] 1.1.1 Định nghĩa Tổ chức Y tế giới (2002) đưa định nghĩa phản ứng bất lợi thuốc (ADR) sau:“Phản ứng bất lợi thuốc phản ứng độc hại, không định trước xuất liều thường dùngcho người để phòng bệnh, chẩn đoán chữa bệnh làm thay đổi chức sinh lý” Định nghĩa không bao gồm phản ứng dùng sai thuốc, dùng sai liều, dùng liều cao có chủ định vô tình Trong định nghĩa này, yếu tố đáp ứng cá thể quan trọng 1.1.2 Nguyên nhân gây phản ứng bất lợi thuốc • Liên quan đến bào chế: hàm lượng thuốc, tốc độ giải phóng hoạt chất (có thể gây ADR chỗ toàn thân), phân huỷ thành phần dược chất, tác dụng tá dược có thành phần dược phẩm, tác dụng sản phẩm phụ trình tổng hợp dược chất • Liên quan đến thay đổi dược động học: hấp thu, phân bố, chuyển hoá thuốc, thải trừ, liên kết chất chuyển hoá có hoạt tính thuốc gây độc trực tiếp gây độc qua trung gian miễn dịch • Liên quan đến thay đổi dược lực học yếu tố di truyền bệnh lý bệnh nhân dẫn đến thay đổi nhạy cảm quan đích thuốc: số lượng thu thể tính nhạy cảm với thụ thể, chế điều hoà sinh lý, bệnh lý gen… 1.1.3 Các yếu tố liên quan đến phản ứng bất lợi thuốc • Các yếu tố thuộc bệnh nhân: tuổi, giới, bệnh mắc kèm, tiền sử dị ứng phản ứng với thuốc • Các yếu tố thuộc thuốc: điều trị nhiều thuốc, liệu trình điều trị kéo dài 1.2 Tác dụng bất lợi thận Thận quan quan trọng tham gia vào đào thải, tái hấp thu thuốc việc tiếp xúc thường xuyên với chất độc hại gây ảnh hưởng tới cấu trúc, chức thận 1.2.1 Sinh lý thận 1.2.1.1 Giải phẫu thận Người bình thường trung bình có hai thận nằm phía sau khoang màng bụng, hướng chếch trước ngoài, có bờ ngang với đốt sống XII, thận trái thấp thận phải Mỗi thận nặng khoảng 150gram Đơn vị chức thận neuphron (gồm cầu thận ống thận) có khoảng triệu neuphron đảm nhận chức ngoại tiết thận [5] Động mạch thận xuất phát từ động mạch chủ, chia nhánh thành tiểu động mạch đến Thận có hai mạng mao mạch nối tiếp Mạng thứ – búi mạch nằm khoang Bowman, nằm tiểu động mạch đến đi, có ảnh hưởng đến cấp máu cho vùng vỏ áp suất lọc Mạng thứ hai có chức dinh dưỡng trao đổi chất Hệ thần kinh giao cảm có tận chi phối lớp mạch máu thận nên tham gia điều hòa lưu lượng tuần hoàn thận thận sợi phó giao cảm Thận quan có nhiều chức quan trọng hai chức chính: nội tiết ngoại tiết [6] 1.2.1.2 Chức [6] • Nội tiết Thận có vai trò điều hòa định nội môi, thăng nước điện giải huyết áp thông qua hệ thống Renin –Angiotensin –Aldosteron Các tế bào cận cầu thận tổng hợp tiết trực tiếp vào máu Renin, protein enzyme có tác dụng thủy phân protein Trong máu, Renin tác dụng đặc hiệu protein Angiotensin tổng hợp từ gan Angiotensin bị Renin thủy phân chặt đứt liên kết peptid giải phóng Angiotensin I hoạt tính sinh học, sau Angiotensin I tác dụng enzyme chuyển thành Angiotensin II có tác dụng sinh học Erythropoietien tham gia vào trình sinh tạo máu sinh từ tế bào quanh ống thận giúp sản sinh hồng cầu Khi thận bị suy gây thiếu máu Ngoài ra, thận có vai trò quan trọng chuyển hóa vitamin D, glutamine, insulin,… • Ngoại tiết [6] Thận điều hòa tính nội môi cách điều hòa thể tích, thành phần dịch ngoại bào điều hòa thăng acid –base thông qua chức tiết nước tiểu Quá trình tiết nước tiểu bao gồm: lọc cầu thận, tái hấp thu ống lượn gần, quai henle, ống lượn xa, tiết, xuất: − Lọc cầu thận Dịch lòng mạch vào khoang Bowman phải qua màng lọc gồm lớp có tính thấm chọn lọc cao Những chất có đường kính 70Å (TLPT khoảng 15kDal) qua màng, chất có đường kính TLPT lớn 80kDal globulin không qua màng Các phân tử có kích thước trung bình mang điện tích âm (VD: albumin) khó qua màng phân tử không mang điện tích Các chất gắn với protein không qua màng Các chất bám vào màng bị thực bào − Tái hấp thu xuất ống lượn gần + Tái hấp thu Natri: 70 – 85% Natri tái hấp thu khoảng 67% theo chế đồng vận chuyển với glucose acid amin, số lại khuyếch tán theo chênh lệch điện qua khoảng kẽ 10 tế bào ống lượn gần + Tái hấp thu glucose: diễn ống lượn gần nồng độ glucose máu thấp 1,8g/l (là ngưỡng glucose thận) glucose tái hấp thu hoàn toàn theo chế vận chuyển tích cực thứ phát đồng vận chuyển với Natri nhờ có chất mang Khi nồng độ glucose máu cao ngưỡng glucose không tái hấp thu hoàn toàn mà phần bị đào thải qua nước tiểu + Tái hấp thu ion bicarbonate: có tới 99,9% tái hấp thu chủ yếu diễn ống lượn gần phần ống lượn xa theo chế vận chuyển tích cực, liên quan chặt chẽ với enzyme carbonic anhydrase Một phần tái hấp thu theo chế khuyếch tán thụ động + Tái hấp thu Kali, clo số ion khác: ion Kali tái hấp thu hoàn toàn ống lượn gần theo chế vận chuyển tích cực ion clo tái hấp thu theo bậc thang điện tích Một số gốc sulfat, photphas, nitrat… tái hấp thu theo chế vận chuyển tích cực + Tái hấp thu urê: 50 – 60% urê khuyếch tán thụ động qua dịch kẽ vào máu + Tái hấp thu nước: chiếm 75 – 89% lượng nước cầu thận lọc, hậu tái hấp thu chất có lực thẩm thấu cao natri, kali, clo, bicarbonate,… nhằm trì cân áp lực thẩm thấu + Bài tiết creatinin: creatinin không tái hấp thu mà tế bào ống lượn gần tiết creatinin − Tái hấp thu quai Henle Tái hấp thu 25% Natri nhánh lên quai Henle ( phần đầu tái hấp thu thụ động, phần cuối tái hấp thu tích cực) tái hấp thu 15% nước − Tái hấp thu tiết ống lượn xa Ống lượn xa có tái hấp thu số chất từ dịch lọc vào máu tiết số chất vào nước tiểu phụ thuộc vào nhu cầu thể Để hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này, đầu tiên, em xin gửi lời cám ơn sâu sắc tới TS Nguyễn Văn Phúc – người thầy tận tình giúp đỡ em nhiều trình làm khóa luận tốt nghiệp Em xin gửi lời cám ơn chân thành tới Thầy Cô giáo trường Đại học Y Hà Nội đặc biệt Thầy Cô giáo khoa Y học Cổ truyền người đặt móng kiến thức Y học em, tận tâm mà đầy nhiệt huyết dạy dỗ, truyền đạt cho chúng em kiến thức quý báu suốt năm đại học mà dạy chúng em chữ “tâm”, chữ “đức”, truyền lửa nhiệt huyết với nghề Y – nghề cao quý Em xin gửi lời cảm ơn tới cán thư viện Đại học Y Hà Nội giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi, cung cấp tài liệu cần thiết để em hoàn thành khóa luận Em xin cảm ơn gia đình, bạn bè, người thân bên ủng hộ, giúp đỡ, tạo điều kiện suốt trình học tập thời gian làm khóa luận Và, em cảm ơn thân kiên trì, cố gắng để hoàn thành khóa luận Tuy nhiên, tri thức vô biên đổi kiến thức thân hạn chế, lần nghiên cứu khoa học, chưa có kinh nghiệm, em tránh khỏi thiếu sót Em mong nhận ý kiến đóng góp Thầy Cô để khóa luận hoàn chỉnh hơn! Em xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày tháng năm 2016 Sinh viên Trần Thị Thảo Linh LỜI CAM ĐOAN Kính gửi • Phòng Đào tạo đại học – Trường Đại học Y Hà Nội • Khoa Y học cổ truyền – Trường Đại học Y Hà Nội • Hội đồng chấm khóa luận tốt nghiệp Tên em là: Trần Thị Thảo Linh – sinh viên tổ 27G khóa 2010 – 2016, chuyên ngành Y học cổ truyền – trường Đại học Y Hà Nội Em xin cam đoan nghiên cứu em thực hướng dẫn thầy TS Nguyễn Văn Phúc Phương thức nghiên cứu, nội dung nghiên cứu, kết đề tài trung thực chưa công bố hình thức trước Những số liệu bảng biểu phục vụ cho việc phân tích, nhận xét, đánh giá tác giả thu thập từ nguồn khác có ghi rõ phần tài liệu tham khảo Ngoài ra, khóa luận sử dụng số nhận xét, đánh số liệu tác giả khác, quan tổ chức khác có trích dẫn thích nguồn gốc Em xin chịu trách nhiệm nghiên cứu Sinh viên Trần Thị Thảo Linh DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT - AA : Acid aristolochic - AAI : Acid aristolochic I - AAII : Acid aristolochic II - AAN : Aristolochic acid nephropathy - BEN : Balkan endemic nephropathy – Bệnh thận đặc hữu vùng Balkan - CHN : Chinese herb nephropathy – Bệnh thận thảo dược Trung Quốc - FDA : US Food and Drugs Administration – Cục Quản lý Thực phẩm Dược phẩm Hoa Kỳ - TLPT : Trọng lượng phân tử - YHCT : Y học cổ truyền - YHHĐ : Y học đại - MHRA : Medicines and Healthcare products Regulatory Agency – - TGA : Cơ quan quản lý dược phẩm Anh The Therapeutic Goods Administration – Cơ quan quản lý : sản phẩm điều trị Australia International agency for rersearch on cancer – Cơ quan - IARC Nghiên cứu Quốc tế Ung thư MỤC LỤC DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH ẢNH 35,36,39-49 1-34,37,38,50-