1 ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh thận IgA thể tổn thương cầu thận phổ biến, chiếm khoảng 1/3 tổng số loại viêm cầu thận Bệnh thận IgA tiến triển tương đối âm thầm triệu chứng gây suy giảm chức thận không hồi phục, khoảng 1/3 số bệnh nhân bệnh thận IgA tiến triển đến bệnh thận giai đoạn cuối khoảng thời gian từ 10 đến 20 năm Bệnh gặp nhiều châu Á, tỉ lệ vừa phải châu Âu châu Mỹ Bệnh thận IgA có triệu chứng lâm sàng thường kín đáo không đặc hiệu, biểu đợt đái máu vi thể đại thể, kèm theo protein niệu không, bệnh nhân dễ chẩn đoán đái máu đơn độc Chẩn đoán xác định bệnh phải dựa vào sinh thiết thận, thấy lắng đọng IgA ưu gian mạch cầu thận Do sinh thiết thận thủ thuật xâm nhập, thực mang tính sàng lọc nên có tỉ lệ BN mắc bệnh thận IgA bị bỏ sót chẩn đoán Cách tiếp cận chẩn đoán khác bác sĩ quốc gia khác Ví dụ Nhật, sinh thiết thận đinh cho BN có đái máu đơn độc có nghi ngờ bệnh thận IgA, tỉ lệ phát bệnh cao quốc gia Trong nhiều nước Mỹ, Canada không sinh thiết thận BN Do thực tế, tỉ lệ bệnh thận IgAcao so với số mà nghiên cứu đưa Ở Singapor, bệnh thận IgA loại bệnh cầu thận phổ biến bệnh cầu thận tiên phát, chiếm tới 42-45% Trong đó, tỉ lệ bệnh thấp nhiều Anh, Mỹ, Canada Ví dụ, Mỹ, tỉ lệ bệnh thận IgA chiếm khoảng 2-10% Điều trị bệnh thận IgA có nhiều tiến vài thập kỷ qua nhờ thử nghiệm lâm sàng, song thách thức lớn Điều trị chủ yếu dựa ức chế men chuyển ức chế thụ thể angiotensin II, phối hợp corticoid, cyclophosphamid, azathioprine Tuy nhiên liều lượng cụ thể, tổng thời gian điều trị, giá trị điều trị đơn độc hay phối hợp chưa xác định rõ ràng , Do đó, hiểu biết tranh lâm sàng cận lâm sàng bệnh thận IgA thấu hiểu lợi ích biện pháp điều trị cụ thể giúp ích nhiều thực hành lâm sàng Trong phần tiểu luận tổng quan này, xin trình bày biểu biết về: “Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng mô bệnh học bệnh thận IgA” với hai mục tiêu: Mục tiêu 1: Trình bày hiểu biết lâm sàng, cận lâm sàng, mô bệnh học phương pháp điều trị bệnh thận IgA Mục tiêu 2: Phân tích nghiên cứu nước lâm sàng, cận lâm sàng, mô bệnh học điều trị bệnh thận IgA Bệnh thận IgA 1.1 Dịch tễ Bệnh thận IgA bệnh cầu thận phổ biến giới nguyên nhân hàng đầu gây bệnh thận mạn tính giai đoạn cuối (BTMT giai đoạn cuối) Tỉ lệ bệnh khác quốc gia nhìn chung có khoảng 20-30% bệnh nhân có bệnh thận IgAsẽ tiến triển suy thận mạn tính sau 2030 năm kể từ phát bệnh Bệnh thận IgA có biểu lâm sàng kín đáo nên bệnh nhân không đến khám, không phát lần khám sàng lọc Bệnh chẩn đoán sinh thiết thận thấy lắng đọng chủ yếu IgA gian mạch cầu thận Tỉ lệ bệnh thận IgA thực tế cao so với số liệu nghiên cứu Nếu trung bình có khoảng 10% dân số có lắng đọng IgA gian mạch cầu thận, có số 50 người có lắng đọng IgA có biểu lâm sàng đái máu đợt Trong nghiên cứu tiến hành 250 trường hợp sinh thiết thận người chết, người ta nhận thấy có 4.8% số trường hợp có lắng đọng lan tỏa IgA gian mạch cầu thận trước người không phát bệnh thận Một nghiên cứu gộp từ 40 nghiên cứu tỉ lệ bệnh cầu thận tiên phát châu Âu, Bắc Mỹ Nam Mỹ, Canada, Australia Trung Đông cho thấy tần suất mắc bệnh thận IgAlà 2.5 trường hợp/100 000 người/năm 1.2 Khái niệm bệnh thận IgA Bệnh thận IgA đặc trưng lắng đọng immunoglobuline A gian mạch tất cầu thận Chẩn đoán khẳng định sinh thiết thận nhuộm miễn dịch huỳnh quang Cần phải loại trừ bệnh thận Lupus trước chẩn đoán bệnh thận IgA Mức độ bắt màu IgA phải mức độ mạnh dạng vết Phân bố IgA phải tìm thấy vùng gian mạch, có kèm theo không kèm theo bắt màu IgA vùng quai mao mạch IgG IgM có mức độ bắt màu nhiều IgA, ngoại trừ vùng xơ hóa thấy bắt màu IgM mạnh Có thể thấy xuất C3 C1q bắt màu mạnh dạng vết phải nghi ngờ bệnh thận Lupus 1.3 Vai trò môi trường bệnh thận IgA, Bệnh thận IgA có đặc điểm dịch tễ đa dạng, hậu nhiều yếu tố phức tạp đan xen yếu tố di truyền yếu tố môi trường Các yếu tố môi trường ví dụ thức ăn tiếp xúc với kháng nguyên dẫn tới tiến triển ảnh hưởng tới tiên lượng bệnh Việc nhiễm số vi khuẩn đường hô hấp trên, đường tiêu hóa có liên quan tới khởi phát Bệnh thận IgA Mặt khác, tỉ lệ bệnh khác vùng địa lý khác gợi ý liên quan bệnh với thức ăn điều kiện kinh tế xã hội Một số nghiên cứu chứng tỏ thức ăn nhiều dầu cá có lợi cho số bệnh thận có Bệnh thận IgA, thức ăn có gluten ảnh hưởng xấu đến Bệnh thận IgA tiên phát 1.4 Vai trò yếu tố di truyền , , Cho đến nay, chưa xác định gen đơn lẻ chịu trách nhiệm gây Bệnh thận IgAnhưng có nhiều nghiên cứu chứng minh có liên quan loci xác định NST với Bệnh thận IgA Nghiên cứu genome wide tìm thấy yếu tố di truyền liên quan tới tính dễ mắc Bệnh thận IgAnhư ba loci NST vùng 21, locus NST vùng 32 locus NST 22 vùng 12 nhóm Hoặc ví dụ khác vê mối liên hệ mạnh mẽ tính đa hình thái nhóm gen HLA (HLA-DRB1, -DQA1, and -DQB1 genes) với khả dễ mắc Bệnh thận IgA Bên cạnh tính đa hình thái gen liên quan khả dễ mắc bệnh, có gen lại chứng minh có liên quan bảo vệ thể Bệnh thận IgA Ví dụ, ba nghiên cứu cohort, rs6677604-A allele có tác dụng bảo vệ nhóm chứng người châu Âu tác dụng bảo vệ cao so với nhóm chứng người Trung quốc Hoặc phân tích haplotype chứa rs6677604-A allele có tác dụng bảo vệ Bệnh thận IgAtrong haplotype khác tác dụng 1.5 Đặc điểm lâm sàng Các triệu chứng bệnh thận IgAthường không đặc hiệu Bệnh chủ yếu phát người trẻ, thường phát trước 40 tuổi, thường gặp nam nhiều nữ Biểu lâm sàng nhiều đợt tái phát đái máu đại thể, thường có protein niệu , thường xảy 1-2 ngày trước có đợt nhiễm trùng Nhiễm trùng hô hấp phổ biến nhất, có nhiễm trùng đường tiểu nhiễm trùng tuyến vú kèm Đôi bệnh nhân có sốt nhẹ đau thắt lưng bên hai bên kèm theo có đái máu, dễ chẩn đoán nhầm với nhiễm khuẩn tiết niệu sỏi tiết niệu Có số lượng nhỏ bệnh nhân có đái máu tồn dai dẳng mà protein niệu (nên gọi đái máu đơn độc) Bệnh nhân có lượng protein niệu nhiều mức hội chứng thận hư không nhiều Soi hồng cầu niệu kính hiển vi thấy tế bào hồng cầu nước tiểu biến đổi kích thước hình dạng so với hồng cầu thông thường Sự biến đổi gặp không bệnh thận IgAmà bệnh cầu thận nói chung, thể hồng cầu thoát từ cầu thận Tăng huyết áp xuất sau protein niệu, có tăng huyết áp ác tính Đôi bệnh nhân có biểu đợt suy thận cấp có hồi phục theo sau đợt nhiễm trùng đường hô hấp đái máu đại thể Tuy nhiên, triệu chứng lâm sàng tương tự bệnh thận IgAcũng thấy bệnh màng đáy mỏng, hội chứng Alport, viêm cầu thận tăng sinh màng Chẩn đoán phân biệt phải dựa vào đọc bệnh phẩm sinh thiết thận kính hiển vi quang học, MDHQ kính hiển vi điện tử Hơn nữa, nồng độ bổ thể giảm bệnh viêm cầu thận tăng sinh màng điển hình, bệnh thận di truyền có liên quan với tiền sử gia đình 1.6 Cơ chế bệnh sinh, , , Có trình tham gia vào chế bệnh sinh bệnh thận IgA: bất thường trình glycosyl hóa IgA1, tổng hợp kháng thể (KT) chống lại trực tiếp IgA1 có thiếu hụt galactose, gắn IgA1 thiếu hụt galactose KT kháng glycan/glycopeptides để tạo thành phức hợp MD, tích lũy phức hợp gian mạch gây tổn thương thận 1.6.1 Tăng IgA1 thiếu hụt galactose máu mang tính di truyền IgA1 glycosyl hóa giống tất immunoglobulin khác Đặc điểm bệnh thận IgAlà thiếu hụt galactose vùng lề chuỗi nặng IgA1 Vùng lề IgA1 gồm 13 amino acid, chứa tới chuỗi đường ngắn đơn giản, gọi O-linked glycans, chuỗi gắn liên kết glycosidic với với nguyên tử oxygen serine threonine Những glycan tổng hợp theo kiểu stepwise bao gồm tới loại khác (Figure B) Hình 1.1 Trình tự chuỗi amino acid dạng glycan vùng lề Bệnh nhân có bệnh thận IgAcó tăng máu nồng độ IgA1 có chuỗi glycan ngắn tạo thành N-acetylgalactosetosamine (GalNAc), có sialic acid, nửa galactoseto, cấu trúc I II figure B Lectin - loại protein có gắn GalNAc đặc hiệu – thường sử dụng phương pháp ELISA để đo lượng IgA1 thiếu hụt galactose sau xử lý IgA1 cách loại bỏ đuôi sialic acid Những nghiên cứu gần tính đồng thành phần vị trí gắn glycan Xác định cụ thể loại bất thường cấu trúc bệnh thận IgAlà phức tạp tính đa dạng vị trí O-glycosyl hóa khả gắn kết đa dạng glycan Tuy nhiên, đánh giá TB sản xuất IgA1 cho thấy bất thường O-glycosyl hóa bệnh thận IgA dẫn dắt bất thường biểu hoạt động men glycosyltransferase – men tham gia vào chuyển đổi glycosyl Ở BN bệnh thận IgA, vị trí ưu mà IgA1 bất thường sản xuất đến gắn với chưa xác định rõ IgA1 lưu hành máu chủ yếu sản xuất tủy xương, IgA1 glycosyl hóa bất thường tổng hợp để đáp ứng với nhiễm trùng niêm mạc, bất thường đáp ứng niêm mạc với VK thông thường kháng nguyên thức ăn liên quan sản xuất IgA1 thiếu hụt galactose Ví dụ, nồng độ IgA1 thiếu hụt galactose tăng lên BN Bệnh thận IgAso với nhóm chứng Quá trình bao gồm rối loạn điều hòa đáp ứng MD bẩm sinh qua Toll like receptor Có 40-50% người có quan hệ họ hàng đời thứ với BN Bệnh thận IgAcó tăng nồng độ IgA1 bất thường, cho thấy khả di truyền cao đặc tính Khả di truyền IgA1 thiếu hụt galactose quan sát thấy nhóm chủng tộc khác không lý giải biến đổi nồng độ IgA máu, gợi ý chế di truyền khác ảnh hưởng đến trình sản xuất glycosyl hóa IgA1 Những số liệu trình glycosyl hóa IgA1 bất thường trước biểu lâm sàng bệnh tạo thành yếu tố nguy mang tính di truyền Bệnh thận IgA Nghiên cứu đồ gen xác định locus nhiễm sắc thể (NST) 22q12.2 ảnh hưởng đến tính dễ mắc bệnh Bệnh thận IgA Locus liên quan đến đa dạng nồng độ IgA máu liên quan tới bệnh viêm ruột liên quan tới điều chỉnh trình viêm niêm mạc Hai gen cytokine vùng liên quan, LIF OSM, hai biểu TB B tham gia vào điều chỉnh trình MD niêm mạc Còn chưa biết locus có ảnh hưởng đến trình glycosyl hóa bất thường IgA không Các nghiên cứu xa hơn, bao gồm xác định lại vị trí locus ảnh hưởng lên nồng độ IgA1 thiếu hụt galactose máu, làm sáng tỏ nguyên nhân vai trò tổng hợp IgA1 1.6.2 Các kháng thể lưu hành máu chống lại trực tiếp IgA1 thiếu hụt galactose IgA1 glycosyl hóa bất thường máu BN bệnh thận IgA tìm thấy gần độc phức hợp MD gắn với KT IgG IgA1 Gần nghiên cứu KT IgG nhận biết kháng nguyên có chứa GalNAc O-glycan vùng lề thiếu hụt galactose IgA1, tạo thành phức hợp miễn dịch gây Bệnh thận IgA Hơn nữa, tự KT IgG thể đặc điểm vùng xác định bổ thể (CDR 3) vùng khác chuỗi nặng Đặc biệt, vị trí thứ CDR serine đặc hiệu (một loại acid amin) BN Bệnh thận IgA, đặc điểm cần thiết cho việc gắn hiệu IgG với IgA1 thiếu hụt galactose Nồng độ IgG đặc hiệu với IgA1 thiếu hụt galactose liên quan với độ nặng bệnh (thể qua protein nước tiểu) Chưa rõ liệu có hay không việc thay serine CDR3 đột biến xuất trình trưởng thành TB sản xuất KT từ đột biến di truyền từ TB phôi Những KT xuất người khỏe mạnh nồng độ thấp Đáp ứng tự KT có IgA1 chiếm ưu trực tiếp chống lại IgA1 thiếu hụt galactose giải thích số BN có IgA1 Ig cầu thận Tuy nhiên, có mặt IgG bệnh phẩm sinh thiết tương quan với số TB gian mạch TB nội mao mạch cầu thận Những dấu hiệu mạnh nghiên cứu gen gần Bệnh thận IgAlà khoanh vùng vùng có nguy cao với nhiều rối loạn tự KT phức hợp hòa hợp tổ chức (major histocompatibility complex = MHC) (mã hóa polypeptide mà trình diện kháng nguyên cho TB T) Dựa phân tích điều kiện, nhóm nghiên cứu xác định locus độc lập liên quan tính dễ mắc bệnh nằm phức hợp tương thích mô Ảnh hưởng di truyền mạnh quan sát thấy locus MHC - II chứa gen HLA-DQB1, DQA1, DRB1 1.6.3 Tạo thành phức hợp miễn dịch chứa IgA1 gây bệnh Trong Bệnh thận IgA, TB gian mạch đích lắng đọng phức hợp MD lưu hành máu lắng đọng lanthanic IgA1 glycosyl hóa bất thường, sau KT kháng glycan tạo đến gắn với phức hợp TB gian mạch Phức hợp MD có chứa IgA1 lưu hành máu không xuất BN Bệnh thận IgAmà người khỏe mạnh người có bệnh xuất huyết HenochSchoenlein chưa có viêm thận Phức hợp BN Henoch-Schoenlein viêm thận bao gồm IgA mà IgG, khối lượng phức hợp nhỏ so với phức hợp BN Bệnh thận IgA Do người không phát triển bệnh thận, giả định phức hợp IgA tác nhân gây bệnh thận Ngược lại, BN Henoch-Schoenlein có viêm thận, phức hợp MD lớn lưu hành phức hợp có IgG IgA Cũng tương tự nhiều bệnh gây phức hợp MD, Bệnh thận IgA, tỉ lệ phân tử kháng nguyên (IgA1 thiếu hụt galactose) KT (IgG IgA1) xác định kích thước phức hợp MD tạo thành sau tỉ lệ loại bỏ khỏi hệ tuần hoàn hoạt tính sinh học 10 phức hợp Phức hợp MD IgA1-IgG lưu hành gây bệnh có kích thước tương đối lớn (>800kD) bị loại trước vào khoang Disse gan để tới receptor asialoglycoprotein (ASGP-R) TB gan, đường chuyển hóa bình thường IgA1 Hậu phức hợp MD vào tuần hoàn thận Do vị trí gian mạch fenestrated endothelial lining mao mạch màng đáy, gian mạch phải chịu lắng đọng phức hợp MD Mặc dù chưa hoàn toàn rõ ràng đường vào phức hợp MD tới gian mạch, yếu tố liên quan kích thước số lượng phức hợp yếu tố huyết động chỗ Hoạt tính sinh học phức hợp MD lớn lưu hành với IgA1 thiếu hụt galactose tăng lên BN Bệnh thận IgAtrong giai đoạn đái máu đại thể Tuy nhiên chưa rõ tăng hoạt tính sinh học sản xuất nhiều lượng IgA1 thiếu hụt galactose, KT kháng glycan, hay yếu tố không xác định khác ảnh hưởng đến tạo thành phức hợp và/hoặc thành phần Allele nguy hòa hợp tổ chức tham gia vào bước cách ảnh hưởng đến hiệu trình diện kháng nguyên, trình nhận biết, processing hoạt hóa TB B tự phản ứng (autoreactive B cells) 1.6.4 Lắng đọng gian mạch phức hợp miễn dịch chứa IgA1, hoạt hóa tế bào bắt đầu tổn thương thận Bệnh nguyên phức hợp MD chứng minh qua nghiên cứu thực nghiệm Tổn thương cầu thận Bệnh thận IgAđược biểu mô bệnh học tăng sinh TB gian mạch giãn rộng chất TB Cơ chế chi tiết trình hoạt hóa TB gian mạch làm sáng tỏ Tuy nhiên, TB gian mạch cung cấp mẫu phù hợp cho việc đánh giá hoạt tính sinh học phức hợp chứa IgA1 Ở BN Bệnh thận IgA, PHMD có chứa IgA1 thiếu hụt galactose gắn với TB dễ dàng so với IgA1 không nằm phức hợp PHMD người khỏe mạnh Phức hợp với IgA1 34 ca (15,0%) (nhóm 3) kháng hoàn toàn 14 ca (23,3%) (nhóm 4) Chức thận tồi đáng kể nhóm so với nhóm khác Các tác giả đưa kết luận điều trị corticosteroid đơn độc điều trị phối hợp corticosteroid với cyclophosphamid có hiệu 61,6% (nhóm 2) bệnh nhân bệnh thận IgA có protein niệu mức độ nặng và/hoặc thay đổi mô bệnh học vừa tới nặng với creatinine máu mức ≤ 3mg/dl - Năm 2002, Ballardie cộng công bố nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng trung tâm với 38 BN có tiến triển giảm chức thận Các BN ca có viêm cầu thận hình liềm, sử dụng ngẫu nhiên prednisone liều thấp cyclophosphamid sau tiếp tục azathioprine điều trị hỗ trợ Chức thận nhóm điều trị bảo tồn tốt sau năm so với nhóm chứng (72% so với 6%) Protein niệu giảm sau 12 tháng điều trị HC niệu giảm sau tháng điều trị Không có tác dụng phụ ghi nhận ngoại trừ trường hợp suy tủy xương trường hợp lao phổi Nghiên cứu nhiều hạn chế HA nhóm chứng chưa đạt đích tối ưu sử dụng không đủ thuốc ức chế hệ renin – angiotensin, tỉ lệ thận sống sót tồi nhóm chứng số lượng BN nhỏ - Tumlin cộng thực thử nghiệm mở, không đối chứng, tiến cứu 12 BN bệnh thận IgA hình liềm lâm sàng thể bệnh tiến triển Điều trị bao gồm methylprednisone tĩnh mạch 15mg/kg/ngày ngày liên tiếp, sau cyclophosphamid tĩnh mạch liều 0,5 g/m²/tháng tháng Nồng độ creatinine máu giảm từ 2,7 xuống 1,5mg/dl protein niệu giảm từ xuống 1,3g/ngày sau điều trị Kết gợi ý lợi ích cyclophosphamid viêm cầu thận hình liềm Azathioprin - Thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng nghiên cứu hiệu azathioprine corticosteroid BN bệnh thận IgA chứng minh bảo tồn 35 chức thận Harmankaya cộng thực nghiên cứu tiến cứu ngẫu nhiên có đối chứng 43 BN bệnh thận IgA giai đoạn sớm bệnh, có đái máu đơn độc chức thận tốt (creatinine máu 89.2+/-10.2 ml/phút Bệnh nhân chia thành nhóm 21 BN dùng prednisone 40mg/ngày azathioprine 100mg/ngày uống tháng (nhóm A) 22 BN sử dụng điều trị không đặc hiệu cho bệnh thận IgA coi nhóm chứng Sau thời gian theo dõi đến 60 tháng sinh thiết lại nhóm, tác giả rút kết luận prednisone phối hợp azathioprine có tác dụng phòng ngừa tiến triển tổn thương thận cải thiện đặc điểm mô bệnh học BN bệnh thận IgA - Trong đó, tác giả Pozzi cộng thực nghiên cứu đa trung tâm, ngẫu nhiên có đối chứng 207 BN bệnh thận IgA có creatinine ≤2.0 mg/dl protein niệu ≥1.0 g/ngày BN chia thành nhóm nhóm (n=101) sử dụng methylprednisone liều sóng ngày vào tháng 1,3,5 ngày lại sử dụng prednisone 0,5mg/kg/ngày azathioprine 1,5mg/kg/ngày tháng, nhóm (n=106) sử dụng steroid đơn độc với liệu trình Đánh giá kết dựa vào tiêu chí (primary outcome) tiên lượng thận (thời gian tăng creatinine máu 50% so với creatinine trước nghiên cứu); tiêu chí thứ (secondary outcome) thay đổi protein niệu Sau thời gian theo dõi trung bình 4,9 năm, creatinin máu tăng 50% xảy 13 BN nhóm 12 BN nhóm thêm liều thấp azathioprine tháng cho BN bệnh thận IgA sử dụng corticosteroid không thấy có hiệu so với sử dụng corticosteroid đơn độc, lại làm tăng tác dụng phụ Sau năm tỉ lệ thận sống sót nhóm tương tự (88% 89%, p =0,83) Phân tích hồi qui đa biến cho thấy giới nữ, HA tâm thu, số loại thuốc HA, sử dụng ức chế men chuyển, protein niệu thời gian theo dõi 36 yếu tố tăng creatinin máu (primary endpoint) Điều trị giảm đáng kể protein niệu trung bình từ xuống 1,07g/ngày theo thời gian theo dõi (p2g/ngày Các BN nhận MMF prednisolon uống 12 tháng Sau 18 tháng theo dõi, nhóm sử dụng MMF có protein niệu lipid máu cải thiện rõ rệt so với nhóm sử dụng prednisolon - Năm 2004, Maes cộng công bố kết nghiên cứu tiến cứu 34 BN người Bỉ bệnh thận IgA có suy thận, hai nhóm điều trị ức chế men chuyển angiotensin hạn chế muối, sau chia thành nhóm sử dụng 2g MMF (n=21) giả dược (n=13) Trong nghiên cứu tác giả lựa chọn BN có tổn thương mô bệnh học không khả quan có tăng HA ĐM, loại trừ BN có tổn thương mô bệnh học mức độ nhẹ có protein niệu mức độ nhiều Sau năm theo dõi, độ thải inulin protein niệu không khác hai nhóm - Năm 2005, Tang cộng công bố nghiên cứu tiến cứu 40 BN Trung Quốc có bệnh thận IgA có tổn thương ống kẽ thận mức độ nhẹ BN sau điều trị tháng ức chế men chuyển ức chế thụ thể angiotensin protein tồn dai dẳng >1g/ngày, chia thành nhóm ngẫu nhiên sử dụng MMF1,5 g/ngày (nếu cân nặng 60 kg) tháng tiếp tục điều trị ức chế hệ renin – angiotensin Đánh giá sau 12 tháng tính từ dừng MMF, tỉ lệ giảm protein niệu < 0,3g/ngày giảm 50% so với trị số trước điều trị cao có ý nghĩa nhóm dùng MMF (62% số trường hợp ) nhóm chứng protein niệu tăng 120% so với trị số protein niệu trước điều trị Nồng độ interleukin máu IgA gắn với TB gian mạch nhóm dùng MMF nhóm chứng khác nhau.Tác dụng phụ nhóm sử dụng MMF bao gồm thiếu máu, nhiễm trùng tiết niệu viêm hạch cổ Không có tác dụng phụ nhóm chứng Tóm lại, số nghiên cứu cho thấy MMF có tác dụng cải thiện protein niệu chức thận bệnh nhân bệnh thận IgA Các vấn đề mà luận án cần giải Qua phân tích nghiên cứu nước, rút số nhận xét sau: - Nghiên cứu nước: chưa có nghiên cứu đối tượng bệnh thận IgA người lớn Có nghiên cứu bệnh thận IgA trẻ em số lượng BN (30 BN), thời gian theo dõi ngắn (tối đa 28 tháng) Nghiên cứu có theo dõi điều trị nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng, giá trị nghiên cứu hạn chế - Nghiên cứu nước ngoài: + Đã có nhiều nghiên cứu mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng mô bệnh học bệnh thận IgA Tuy nhiên nghiên cứu đưa tỉ lệ mắc bệnh khác nhau, triệu chứng lâm sàng thống nghiên cứu Có khác biệt nghiên cứu thực nơi khác địa lý, môi trường, chủng tộc, có khác biệt yếu tố di truyền, thói quen ăn uống… 38 + Về phần điều trị nghiên cứu phần lớn dựa số lượng BN nhỏ, thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng giá trị nghiên cứu thấp Cho đến nay, chưa có nhiều nghiên cứu đủ mạnh thống để đưa phác đồ điều trị chung cho BN bệnh thận IgA Một số nghiên cứu ủng hộ sử dụng corticosteroid, số nghiên cứu đưa kết ban đầu khả quan cho sử dụng MMF, nhiên kết phần lớn không đồng + Ở Việt nam, việc sàng lọc nước tiểu để phát bất thường hạn chế, dễ bỏ sót số bệnh cầu thận, đặc biệt bệnh cầu thận có lượng protein niệu không gây triệu chứng, có bệnh thận IgA Do tiến hành nghiên cứu luận án để tập trung tìm hiểu tỉ lệ bệnh thận IgA Việt nam, tìm hiểu triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng mô bệnh học BN bệnh thận IgA, theo dõi tiến triển bệnh sau thời gian theo dõi điều trị Chúng hi vọng lần đưa tranh toàn cảnh lâm sàng mô bệnh học bệnh thận IgA người trưởng thành Việt nam, đặc biệt xu hướng tiến triển tự nhiên tác dụng điều trị, từ góp phần vào quản lý tốt bệnh thận IgA Việt nam, đem lại lợi ích chẩn đoán điều trị sớm giúp ngăn ngừa tiến triển đến bệnh thận mạn tính giai đoạn cuối 39 KẾT LUẬN Bệnh thận IgA bệnh cầu thận phổ biến, trước bệnh coi lành tính bệnh nguyên nhân hàng đầu dẫn đến BTMT giai đoạn cuối Tuy nhiên triệu chứng bệnh thường mờ nhạt, dễ bị bỏ qua khiến BN thường đến khám bệnh giai đoạn muộn có suy thận mạn tính không hồi phục Tìm hiểu đặc điểm lâm sàng mô bệnh học BN bệnh thận IgA giúp phát sớm bệnh có biện pháp phòng ngừa tiến triển bệnh Theo dõi tiến triển bệnh bước đầu đưa phác đồ điều trị cụ thể giúp hiểu đặc điểm tiến triển bệnh đáp ứng với điều trị BN bệnh thận IgA Việt nam Ở nước ta, chưa có nghiên cứu bệnh thận IgA người Việt nam Do tập trung nghiên cứu đặc điểm lâm sàng mô bệnh học BN bệnh thận IgA nhằm đưa tranh lâm sàng cụ thể Việt nam quản lý nhóm BN bệnh thận IgA bước đầu tìm hiểu đáp ứng BN với phác đồ điều trị DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT BN BTMT ĐTĐ HA IgA MDHQ MLCT TB UCMC Bệnh nhân Btmt Đái tháo đường Huyết áp Immunoglobulin A Miễn dịch huỳnh quang Mức lọc cầu thận Tế bào Ức chế men chuyển MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ 1 Bệnh thận IgA 1.1 Dịch tễ 1.2 Khái niệm bệnh thận IgA 1.3 Vai trò môi trường bệnh thận IgA, 1.4 Vai trò yếu tố di truyền , , .4 1.5 Đặc điểm lâm sàng 1.6 Cơ chế bệnh sinh, , , 1.6.3 Tạo thành phức hợp miễn dịch chứa IgA1 gây bệnh 1.7 Đặc điểm mô bệnh học , 13 1.7.1 Một số khái niệm 13 1.7.2 Đặc điểm miễn dịch huỳnh quang .16 1.7.3 Đặc điểm kính hiển vi quang học 17 1.8 Tiến triển bệnh thận IgA .20 1.9 Chẩn đoán bệnh thận IgA 23 Dựa vào đặc điểm sau: .23 - Đặc điểm lâm sàng: Thường triệu chứng, có hội chứng viêm thận cấp Hội chứng thận hư xảy 23 - XN nước tiểu: đái máu vi thể (>5-6 HC/vi trường) thường tồn dai dẳng, có đái máu đại thể Protein niệu tồn dai dẳng gián đoạn điều trị .23 - XN máu: thường không phát đặc biệt Hay gặp IgA máu >315 mg/dl 23 - Mô bệnh học: thăm dò chẩn đoán xác định bệnh thận IgA .23 Kính hiển vi quang học cho thấy tăng sinh gian mạch từ ổ mảnh tới toàn cầu thận Miễn dịch huỳnh quang thấy lắng đọng ưu IgA gian mạch cầu thận 23 1.10 Điều trị bệnh thận IgA , 23 Phân tích nghiên cứu nước 25 2.1 Nghiên cứu nước 25 2.2 Nghiên cứu nước 25 Các vấn đề mà luận án cần giải 37 KẾT LUẬN 39 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC BẢNG Cục bộ: tổn thương liên quan < 50% số cầu thận .13 Toàn (global): tổn thương liên quan nửa cuộn mao mạch cầu thận 13 Ổ mảnh: tổn thương liên quan nửa cuộn mao mạch cầu thận 13 Tăng sinh tế bào nội mao mạch: tăng sinh TB tăng số lượng TB lòng mao mạch cầu thận, gây hẹp lòng mao mạch cầu thận 14 Karyorrhexis: có mặt mảnh vụn nhân vỡ, nhân tan, nhân đông 14 Hoại tử: có số tổn thương sau:đứt gãy màng đáy cầu thận, tiết fibrin karyorrhexis 14 Đôi bờ màng đáy cầu thận: hình ảnh đôi bờ màng đáy cầu thận với không với tăng sinh TB nội mao mạch 14 Tăng chất gian mạch: tăng chất liệu TB gian mạch tăng độ rộng khoảng kẽ vượt nhân TB gian mạch hai cầu thận 14 Xơ hóa: tắc nghẽn lòng mao mạch tăng chất TB, có hyaline hóa TB bọt 14 Dính: Một vùng liên tục cuộn mao mạch bao Bowman bị chia cách tổn thương mao mạch vùng xơ hóa ổ 14 Xơ hóa ổ: Phần búi mao mạch bị tổn thương toàn búi mao mạch bị tổn thương .14 Xơ hóa toàn bộ: Toàn búi mao mạch cầu thận liên quan xơ hóa 14 Xẹp/thiếu máu cầu thận: có xẹp cuộn mao mạch cầu thận có kèm theo không kèm theo dày bao Bowman xơ hóa khoảng Bowman 14 Về tổn thương mao mạch: 14 Tăng sinh mao mạch liềm TB: tăng sinh TB mao mạch nhiều lớp TB với > 50% tổn thương bị chiếm TB Tổn thương phân loại phần trăm chu vi cầu thận có tổn thương: 50% 14 Tăng sinh TB xơ mao mạch liềm xơ TB: tổn thương mao mạch bao gồm TB chất TB, với 10% chu vi bao Bowman có tổn thương chiếm >=90% chất Tổn thương phân loại phần trăm chu vi cầu thận có liên quan: 10-25;26-50 >50% Thiếu máu, teo cầu thận phải loại trừ Liềm tổn thương TB liên quan với >10% chu vi bao Bowman 15 Về tăng sinh TB gian mạch: .15 Bình thường: TB gian mạch/vùng gian mạch 15 Tăng sinh nhẹ TB gian mạch: 4-5 TB gian mạch/vùng gian mạch 15 Tăng sinh vừa TB gian mạch: 6-7 TB gian mạch/vùng gian mạch 15 Tăng sinh nặng TB gian mạch: ≥ TB gian mạch/vùng gian mạch 15 Về ống kẽ thận: 15 Teo ống thận: dày không màng đáy ống thận với giảm đường kính lòng ống Thang điểm chấm theo phần trăm vùng vỏ có tổn thương, từ 1-5%, số phân loại khác đến 10% 15 Xơ kẽ thận: tăng chất TB riêng rẽ với ống thận vùng vỏ Thang điểm chấm theo phần trăm vùng vỏ có tổn thương, từ 1-5%, số phân loại khác đến 10% 15 Viêm tổ chức kẽ: tăng TB viêm tổ chức kẽ vùng vỏ Thang điểm chấm theo phần trăm vùng vỏ có tổn thương, từ 1-5%, số phân loại khác đến 10% .15 Tổn thương ống thận khác: có TB hồng cầu ống thận, có không kèm theo trụ hồng cầu, liên quan >=20% số ống thận .15 Tổn thương ống cấp tính: tổn thương TB biểu mô ống lượn gần mà tổn thương dày màng đáy ống .15 Về mạch máu thận: .16 Tổn thương ĐM: chấm điểm dựa tổn thương nặng Dày nội mạc chấm điểm cách so sánh với độ dày lớp trung mạc phần mạch máu Đánh giá bình thường, dày dày so với lớp trung mạc .16 Hyalin hóa ĐM: tính tỉ lệ tiểu ĐM bị tổn thương (0, 1-25, 26-50,>50%) 16 Bảng 1.1 Phân loại theo tổ chức y tế giới 18 (1982, chỉnh sửa năm 1995) .18 Bảng 1.2 Bảng viện trường Saint Etienne, chỉnh sửa năm 1990 18 Bảng 1.3 Phân loại Oxford 18 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Trình tự chuỗi amino acid dạng glycan vùng lề Hình 1.2 Sơ đồ chế bệnh sinh bệnh thận IgA 13 TÀI LIỆU THAM KHẢO Kiryluk, K., et al., Geographic differences in genetic susceptibility to IgA nephropathy: GWAS replication study and geospatial risk analysis PLoS Genet, 2012 8(6): p e1002765 Glassock, R.J., IgA nephropathy: challenges and opportunities Cleve Clin J Med, 2008 75(8): p 569-76 Suzuki, K., et al., Incidence of latent mesangial IgA deposition in renal allograft donors in Japan Kidney Int, 2003 63(6): p 2286-94 Woo, K.T., et al., The changing pattern of glomerulonephritis in Singapore over the past two decades Clin Nephrol, 1999 52(2): p 96-102 Donadio, J.V and J.P Grande, IgA nephropathy N Engl J Med, 2002 347(10): p 738-48 Radhakrishnan, J and D.C Cattran, The KDIGO practice guideline on glomerulonephritis: reading between the (guide)lines application to the individual patient Kidney Int, 2012 82(8): p 840-56 Barratt, J and J Feehally, IgA nephropathy J Am Soc Nephrol, 2005 16(7): p 2088-97 Waldherr, R., et al., Frequency of mesangial IgA deposits in a non-selected autopsy series Nephrol Dial Transplant, 1989 4(11): p 943-6 Beck, L., et al., KDOQI US commentary on the 2012 KDIGO clinical practice guideline for glomerulonephritis Am J Kidney Dis, 2013 62(3): p 403-41 10 McGrogan, A., C.F Franssen, and C.S de Vries, The incidence of primary glomerulonephritis worldwide: a systematic review of the literature Nephrol Dial Transplant, 2011 26(2): p 414-30 11 Donadio, J.V., Jr., et al., The long-term outcome of patients with IgA nephropathy treated with fish oil in a controlled trial Mayo Nephrology Collaborative Group J Am Soc Nephrol, 1999 10(8): p 1772-7 12 Kiryluk, K., J Novak, and A.G Gharavi, Pathogenesis of immunoglobulin A nephropathy: recent insight from genetic studies Annu Rev Med, 2013 64: p 339-56 13 Maiguma, M., et al., Dietary zinc is a key environmental modifier in the progression of IgA nephropathy PLoS One, 2014 9(2): p e90558 14 Vuong, M.T., et al., Genetic evidence for involvement of adaptive immunity in the development of IgA nephropathy: MHC class II alleles are protective in a Caucasian population Hum Immunol, 2013 74(8): p 957-60 15 Suzuki, H., et al., The pathophysiology of IgA nephropathy J Am Soc Nephrol, 2011 22(10): p 1795-803 16 Suzuki, Y., et al., Serum levels of galactose-deficient immunoglobulin (Ig) A1 and related immune complex are associated with disease activity of IgA nephropathy Clin Exp Nephrol, 2014 18(5): p 770-7 17 Cattran, D.C., et al., The Oxford classification of IgA nephropathy: rationale, clinicopathological correlations, and classification Kidney Int, 2009 76(5): p 534-45 18 ALAMARTINE, B.L.-P.e.É., Glomerulonephrites dépôtss mésangiaux d'IgA et purpura rhumatoide, in Atlas de pathologie rénale, L.H Noel, Editor 2008, Medecine Sciences Flammarion p 181-198 19 Es, L.A.v., IgA nephropathy, in Textbook of nephrology 2000 p 20 Tomino, Y and H Sakai, Clinical guidelines for immunoglobulin A (IgA) nephropathy in Japan, second version Clin Exp Nephrol, 2003 7(2): p 93-7 21 Reich, H.N., et al., Remission of proteinuria improves prognosis in IgA nephropathy J Am Soc Nephrol, 2007 18(12): p 3177-83 22 Pozzi, C., et al., Corticosteroids in IgA nephropathy: a randomised controlled trial Lancet, 1999 353(9156): p 883-7 23 Manno, C., et al., Randomized controlled clinical trial of corticosteroids plus ACEinhibitors with long-term follow-up in proteinuric IgA nephropathy Nephrol Dial Transplant, 2009 24(12): p 3694-701 24 Lv, J., et al., Combination therapy of prednisone and ACE inhibitor versus ACEinhibitor therapy alone in patients with IgA nephropathy: a randomized controlled trial Am J Kidney Dis, 2009 53(1): p 26-32 25 Tumlin, J.A., V Lohavichan, and R Hennigar, Crescentic, proliferative IgA nephropathy: clinical and histological response to methylprednisolone and intravenous cyclophosphamide Nephrol Dial Transplant, 2003 18(7): p 1321-9 26 Tang, Z., et al., Idiopathic IgA nephropathy with diffuse crescent formation Am J Nephrol, 2002 22(5-6): p 480-6 27 Huỳnh Thoại Loan, Bệnh thận IgA trẻ em bệnh viện nhi đồng I thành phố Hồ Chí Minh 2012, Đại học y dược thành phố Hồ Chí Minh: Thành phố Hồ Chí Minh p 109 28 Shen, P., et al., Natural history and prognostic factors of IgA nephropathy presented with isolated microscopic hematuria in Chinese patients Nephron Clin Pract, 2007 106(4): p c157-61 29 Yuste, C., et al., Haematuria on the Spanish Registry of Glomerulonephritis Sci Rep, 2016 6: p 19732 30 Wakai, K., et al., A scoring system to predict renal outcome in IgA nephropathy: from a nationwide prospective study Nephrol Dial Transplant, 2006 21(10): p 2800-8 31 Gutierrez, E., et al., Factors that determine an incomplete recovery of renal function in macrohematuria-induced acute renal failure of IgA nephropathy Clin J Am Soc Nephrol, 2007 2(1): p 51-7 32 Coppo, R., et al., IgACE: a placebo-controlled, randomized trial of angiotensinconverting enzyme inhibitors in children and young people with IgA nephropathy and moderate proteinuria J Am Soc Nephrol, 2007 18(6): p 1880-8 33 Li, P.K., et al., Hong Kong study using valsartan in IgA nephropathy (HKVIN): a double-blind, randomized, placebo-controlled study Am J Kidney Dis, 2006 47(5): p 751-60 34 Praga, M., et al., Treatment of IgA nephropathy with ACE inhibitors: a randomized and controlled trial J Am Soc Nephrol, 2003 14(6): p 1578-83 35 Russo, D., et al., Additive antiproteinuric effect of converting enzyme inhibitor and losartan in normotensive patients with IgA nephropathy Am J Kidney Dis, 1999 33(5): p 851-6 36 Lv, J., et al., Corticosteroid therapy in IgA nephropathy J Am Soc Nephrol, 2012 23(6): p 1108-16 37 Horita, Y., et al., Prednisolone co-administered with losartan confers renoprotection in patients with IgA nephropathy Ren Fail, 2007 29(4): p 441-6 38 Trimarchi, H., et al., Dual renin-angiotensin system blockade plus oral methylprednisone for the treatment of proteinuria in IgA nephropathy Medicina (B Aires), 2007 67(5): p 445-50 39 Chen, K.J., et al., Effect of corticosteroid and cyclophosphamide in IgA nephropathy patients with heavy proteinuria and/or moderate-severe pathological changes J Chin Med Assoc, 2003 66(5): p 263-70 40 Ballardie, F.W and I.S Roberts, Controlled prospective trial of prednisolone and cytotoxics in progressive IgA nephropathy J Am Soc Nephrol, 2002 13(1): p 142-8 41 Harmankaya, O., et al., Efficacy of immunosuppressive therapy in IgA nephropathy presenting with isolated hematuria Int Urol Nephrol, 2002 33(1): p 167-71 42 Pozzi, C., et al., Addition of azathioprine to corticosteroids does not benefit patients with IgA nephropathy J Am Soc Nephrol, 2010 21(10): p 1783-90 43 Chen, X., et al., [A randomized control trial of mycophenolate mofeil treatment in severe IgA nephropathy] Zhonghua Yi Xue Za Zhi, 2002 82(12): p 796-801 44 Maes, B.D., et al., Mycophenolate mofetil in IgA nephropathy: results of a 3-year prospective placebo-controlled randomized study Kidney Int, 2004 65(5): p 1842-9 45 Tang, S., et al., Mycophenolate mofetil alleviates persistent proteinuria in IgA nephropathy Kidney Int, 2005 68(2): p 802-12