1 ĐẶT VẤN ĐỀ Từ nhiều thập kỷ qua, tai biến thuốc nói chung dị ứng thuốc nói riêng mối quan tâm y học nước y học giới Ngày nay, với phát triển không ngừng khoa học kĩ thuật, nhiều ngành công nghiệp, thuốc tân dược biệt dược xuất ngày nhiều, nhờ mà nhiều bệnh phòng điều trị có hiệu quả, góp phần nâng cao chất lượng sống sức khoẻ nhân loại Tuy nhiên, liền với tác dụng có tác dụng phụ tác dụng không mong muốn sử dụng Do cán y tế dùng thuốc phải thận trọng Mặc dù vậy, có tai biến nặng nề xảy bất ngờ mà hậu phải đánh đổi tính mạng người bệnh Điều chịu ảnh hưởng nhiều yếu tố, có yếu tố phía cán nhân viên y tế, công tác chẩn đoán kê đơn điều trị, có yếu tố phía bệnh nhân gia đình, chưa tuân thủ đơn thuốc liệu trình điều trị Nhiều công trình nghiên cứu dị ứng thuốc cho thấy số lượng bệnh nhân dị ứng thuốc có xu hướng ngày tăng nhanh Biểu lâm sàng dị ứng thuốc lại đa dạng phong phú, nhẹ, nặng với thay đổi biến hóa khôn lường Mỗi thuốc gây nhiều biểu lâm sàng khác biểu lâm sàng nhiều loại thuốc gây Ngoài thể dị ứng thuốc thường gặp lâm sàng, công trình nghiên cứu khoa học về: mày đay, viêm da dị ứng tiếp xúc, hội chứng lyell, hội chứng steven-johnson,…cũng có số nghiên cứu số hội chứng gặp như: HSS, DRESS, hội chứng AGEP… Hội chứng AGEP (Acute Generalized Exanthematous Pustulosissyndrome) thể dị ứng gặp lâm sàng, y văn giới mô tả gần Ở Việt Nam có số tài liệu cảnh báo có mặt hội chứng AGEP sử dụng thuốc, nhiên chưa có nghiên cứu hệ thống hội chứng này, nhằm mục đích để người có nhìn tổng quan hội chứng AGEP, tiến hành thực đề tài: “Bước đầu nghiên cứu hội chứng AGEP Trung tâm Dị ứng – MDLS, Bệnh viện Bạch Mai” Với mục tiêu sau: Tìm hiểu đặc điểm nguyên gây hội chứng AGEP Nhận xét đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng hội chứng AGEP Nhận xét kết điều trị hội chứng AGEP CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Dị ứng thuốc 1.1.1 Một số khái niệm Khái niệm dị ứng: Dị ứng tình trạng tăng tính phản ứng với kháng nguyên gây mẫn cảm (Hay gọi phản ứng dị thường so với trạng thái miễn dịch thu bình thường) Phản ứng có hại thuốc (Adverse drug reactions -ADR): “Một phản ứng có hại thuốc phản ứng độc hại, không định trước xuất liều lượng thường dùng cho người” (Theo định nghĩa tổ chức y tế giới năm 2002-WHO) Khái niệm dị ứng thuốc (Drug allergy): Dị ứng thuốc phản ứng mức, bất thường, có hại cho người bệnh dùng tiếp xúc với thuốc (Có kết hợp dị nguyên với kháng thể với lympho bào mẫn cảm), có giai đoạn mẫn cảm gây phản ứng chỗ toàn thân Dị ứng thuốc không phụ thuộc vào liều lượng thuốc, có tính mẫn cảm chéo, với số triệu chứng hội chứng lâm sàng đặc trưng, thường có biểu da ngứa, dùng thuốc họ hàng với phản ứng dị ứng xảy tử vong Dị ứng thuốc ADR 1.1.2 Phân loại dị ứng thuốc 1.1.2.1 Theo Ado.A.D cộng sự: Ado AD cộng sự, 1970 tiến hành nghiên cứu phân loại phản ứng bệnh dị ứng thuốc theo thời gian tốc độ phản ứng dị ứng, gồm loại: Phản ứng dị ứng thuốc cấp tính gồm dạng phản vệ, bệnh huyết thanh, mày đay, phù quincke… Phản ứng dị ứng muộn thuốc, gồm viêm da dị ứng, rối loạn huyết học (giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu thuốc), rối loạn chức phổi (viêm phổi bạch cầu toan, hen phế quản), tiêu hóa (dạ dày, ruột), hệ tim mạch, thận, bệnh tạo keo quan khác… Xét tốc độ phát triển diễn biến Ado.A.D cộng [1] chia phản ứng dị ứng thuốc làm nhóm: - Nhóm thứ (typ I): Các phản ứng cấp tính phát triển vòng sau uống hay tiêm thuốc vào thể Phản ứng kiểu gồm có sốc phản vệ, mày đay cấp, phù Quincke, hen phế quản, thiếu máu tan huyết - cấp, giảm bạch cầu hạt, phản ứng khác Nhóm thứ (typ II): Là phản ứng dị ứng bán cấp phát sinh ngày đầu sau sử dụng thuốc Kiểu phản ứng bao gồm: Chứng bạch - cầu hạt, giảm tiểu cầu, ngoại ban sẩn… Nhóm thứ (typ III): Phản ứng phát triển vài ngày vài tuần sau dùng thuốc Đó kiểu bệnh huyết thanh, viêm mạch dị ứng, ban xuất huyết, trình viêm khớp hạch bạch huyết, nội tạng (viêm gan dị ứng, viêm thận)… 1.1.2.2 Theo Gell Coombs Dị ứng thuốc chia thành typ: typI, typII, typ III, typ IV Trên thực tế lâm sàng typ xảy riêng rẽ mà thường kết hợp với tạo nên nhiều thể lâm sàng khác Phản ứng dị ứng typ I, typ II, typ III thuộc nhóm dị ứng tức Còn typ IV chủ yếu xảy thông qua phản ứng tế bào lympho T đại thực bào (dị ứng muộn) [2], [3] 1.1.2.3 Theo Werner J Pichler (2007) Bảng 1.1: Phân loại Gell Coombs sửa đổi dựa phát vai trò khác tế bào T tác động qua lại phản ứng [4] Gell & Coombs chỉnh sửa Type I Typeđáp ứng miễn dịch IgE Đặc điểm bệnh lý Triệu chứng lâm sàng Gắn thuốc nhờ liên kết Type tế bào Tế bào mast Mày đay, Liên kết cộng B/Ig hạt sốc phản vệ hóa trị Type II IgG FcR Phá hủy tế Rối loạn tạo Liên kết cộng B/Ig bào phụ máu hóa trị thuộc Fc receptor Type III IgG bổ Hoạt hóa Viêm mạch Liên kết cộng B/Ig thể FcR monocyte hóa trị Type Iva Th1 (IFN) Trung gian Eczema Liên kết cộng T tế bào CD4 hóa trị CD8 không diệt TB Type IVb Th2 (IL4 Phản ứng Ngoại ban Liên kết cộng T IL5) viêm sẩn, ngoại hóa trị BCAT ban mủ không Type IVc CTL Trung gian Ngoại ban Liên kết cộng T diệt tế bào sẩn, ngoại hóa trị CD4 ban mủ, ngoại không CD8 ban túi Type IVd Tế bào T Hóa hướng Ngoại ban mủ Liên kết cộng T (IL8) động hóa trị BCĐNTT không hoạt động gắn thuốc Tóm lại, có nhiều cách phân loại dị ứng thuốc, theo danh pháp quốc tế phê chuẩn lại, dị ứng học chia phản ứng dị ứng thuốc làm loại qua trung gian IgE không qua trung gian IgE Tuy nhiên nhiều tác giả phân phản ứng mẫn tức mẫn muộn Các phản ứng mẫn tức xảy khoảng sau lần cuối dùng thuốc biểu lâm sàng mề đay, phù Quincke, viêm mũi, sốc phản vệ Các phản ứng mẫn muộn xảy sau nhiều sau lần dùng thuốc cuối cùng, biểu chủ yếu dạng phản ứng ban dạng dát sẩn phù mạch xuất muộn Ngoài ra, loại thuốc gây biểu hồng ban nhiễm sắc cố định, đỏ da toàn thân, hội chứng Lyell, hội chứng StevensJohnson, hội chứng DRESS, hội chứng AGEP Các phản ứng dị ứng tức nghiên cứu rộng rãi, phản ứng mẫn muộn chế nhiều quan điểm chưa thống 1.1.3 Cơ chế dị ứng thuốc [3]  Type I (loại hình phản vệ, loại hình IgE) Dị nguyên (phấn hoa, huyết thanh, lông vũ, bụi nhà) kháng thể lưu động IgE gắn vào tế bào Dị nguyên kết hợp kháng thể màng tế bào mast, phân huỷ hạt tế bào này, giải phóng chất trung gian hoá học (histamin, serotonin, bradykinin) Các chất trung gian hoá học này, histamin làm co thắt mạch não (đau đầu, chóng mặt, hôn mê ), co thắt phế quản (gây phù nề niêm mạc phế quản), phù nề lớp da, kích thích tận thần kinh lớp da (ngứa) co thắt giãn động mạch lớn, làm tụt huyết áp (Hình 1) Hình 1: Cơ chế loại hình Hình thái lâm sàng: Sốc phản vệ, bệnh dị ứng atopi viêm mũi, sốt mùa, hen phế quản phấn hoa, mày đay, phù Quincke Các thuốc gây dị ứng: Penicillin kháng sinh họ beta-lactam, chloramphenicol, NSAIDs, insulin …  Type II (loại hình gây độc tế bào) Dị nguyên (hapten), tế bào gắn mặt hồng cầu, bạch cầu Kháng thể (IgG) lưu động huyết người bệnh Sự kết hợp dị nguyên với kháng thể bề mặt hồng cầu (bạch cầu), hoạt hóa bổ thể dẫn đến tượng tiêu tế bào (hồng cầu) (Hình 2) Hình 2: Cơ chế loại hình Hình thái lâm sàng: Bệnh thiếu máu tán huyết, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu thuốc Các thuốc gây dị ứng: Penicillin kháng sinh họ beta-lactam, rifampicin, sulfamid, phenyltoin, phenylbutazon, quinidin, amidopyrin…  Type III (loại hình Arthus, loại hình phức hợp miễn dịch) Dị nguyên huyết thanh, hóa chất, thuốc Kháng thể kết tủa (IgM, IgG, IgG3) DN kết hợp với KT kết tủa, với điều kiện thừa DN dịch thể, tạo nên phức hợp miễn dịch, làm hoạt hóa bổ thể Các phức hợp làm tổn thương maomạch, trơn Hiện tượng Arthus điển hình loại hình III (hình 3) Hình 3: Cơ chế loại hình Hình thái lâm sàng: Bệnh huyết thanh, viêm khớp dạng thấp, viêm cầu thận, ban xuất huyết dạng thấp (hội chứng Schoenlein Henoch), bệnh phổi nấm quạt (aspergillus), viêm nút quanh động mạch, lupus ban đỏ hệ thống, xơ cứng bì Các thuốc gây dị ứng: Penicillin kháng sinh họ betalactam, streptomycin, phenophtalein, isoniazid…  Type IV (miễn dịch qua trung gian tế bào) Biểu lâm sàng thường từ 24-48 sau lympho bào T mẫn cảm, kết hợp đặc hiệu với dị nguyên Sự kết hợp đặc hiệu làm phóng thích lymphokin, tạo phản ứng viêm với có mặt đại thực bào (hình 4) Hình 4: Cơ chế loại hình Hình thái lâm sàng: Viêm da, chàm tiếp xúc, dị ứng ánh sáng Các thuốc gây dị ứng: Penicillin kháng sinh họ beta-lactam, nitrofurantoin, bacitracin, phenyltoin, propylenglycol… Cơ chế hỗn hợp chưa xác định: - Hồng ban nút, hồng ban nhiễm sắc cố định - Viêm gan, viêm thận thuốc - Đỏ da toàn thân, hội chứng Stevens-Johnson, hội chứng Lyell, hội chứng DRESS, hội chứng AGEP… 1.1.4 Yếu tố liên quan yếu tố nguy gây dị ứng thuốc 1.1.4.1 Thuốc cách sử dụng thuốc Bất kì thuốc gây dị ứng Thuốc mang nhóm - NH vị trí para benzocain, procain, sulfonamid, sulfonylurea thuốc dễ gây mẫn cảm nhóm - NH2 dễ bị oxy hóa, sản phẩm oxy hóa gắn với nhóm -SH protein nội sinh để thành kháng nguyên [5] Có nhiều đường đưa thuốc vào thể như: Uống, tiêm truyền, xoa, bôi, nhỏ mắt, xông mũi, đặt hậu môn đường dùng gây phản ứng dị ứng Trong đường uống thông dụng nhất, đường tĩnh mạch lại hay gây nên sốc phản vệ [5], [6] 1.1.4.2 Cơ địa, tiền sử Theo nghiên cứu nhiều tác giả, người có địa atopy tiền sử dị ứng (viêm mũi dị ứng, hen, dị ứng thức ăn, hóa chất ) dễ bị dị ứng người bình thường Ở người có tiền sử dị ứng thuốc cá nhân gia đình dễ bị dị ứng thuốc dùng thuốc [6] 10 Người ta thấy có mối liên quan mạnh mẽ kiểu hình HLA xuất hoại tử tế bào biểu mô allopurinol (HLAB*5801) hay carbamazepin (HLA*B1502) Nguy thay đổi theo nguồn gốc chủng tộc [7] 1.1.4.3 Tuổi giới Giới: Tỉ lệ dị ứng thuốc nam nữ nhiều khác biệt [5] Tuổi: Độ tuổi từ 20-40 bị nhiều lứa tuổi khác Tuổi già trẻ nhỏ bị dị ứng thuốc, bị thường bị thể bệnh lâm sàng nhẹ [5], [9] 1.1.4.4 Nghề nghiệp, trình độ văn hóa Nghề nghiệp không ổn định, trình độ văn hóa, hiểu biết kém, sử dụng thuốc không định, dùng thuốc kéo dài, kết hợp nhiều loại thuốc… yếu tố nguy bị dị ứng thuốc Một số nghề nghiệp có tỉ lệ dị ứng thuốc cao ngành khác nhân viên y tế, nhân viên bào chế thuốc, nhân viên bán thuốc… [8], [9] 1.1.5 Chẩn đoán dị ứng thuốc 1.1.5.1 Khai thác tiền sử dị ứng - Lý dùng thuốc? Loại thuốc dùng nghi gây dị ứng? - Khoảng thời gian xuất triệu chứng dị ứng sau tiếp xúc với thuốc (phút, giờ, ngày, tuần…)? - Các biểu dị ứng sau tiếp xúc với thuốc: Choáng váng, khó thở, sốt, hắt chảy mũi, rối loạn tiêu hóa, hạ huyết áp, mày đay, phù Quincke, ban đỏ, sẩn ngứa, phù, viêm loét hốc tự nhiên…? - Trước có dị ứng với thuốc không, có biểu nào? Những bệnh dị ứng hay gặp trước nay: Sẩn ngứa, mày đay, hen phế quản, viêm mũi dị ứng, dị ứng thức ăn, hồng ban loại ? characteristics of patients with acute generalized exanthematous pustulosis in Asia Acta Derm Venereol, 88, 363-365 50 Mashiah J, Brenner S (2003) A systemic reaction to patch testing for the evaluation of acute generalized exanthematous pustulosis Arch Dermatol, 139,1181-1183 51 Ofuji S, Yamamoto O (2007) Acute generalized exanthematous pustulosis associated with a human parvovirus B19 infection J Dermatol, 34, 121-123 52 Haro-Gabaldon V, Sanchez-Vizcaino J, Ruiz-Avila P et al (1996) Acute generalized exanthematous pustulosis with cytomegalovirus infection Int J Dermatol , 35, 735-737 53 Davidovici BB, Pavel D, Cagnano E, et al (2006); RegiSCAR study group Acute generalized exanthematous pustulosis following a spider bite: report of cases J Am Acad Dermatol, 55, 525-529 54 Britschgi M, Pichler WJ (2002) Acute generalized exanthematous pustulosis, a clue to neutrophil-mediated inflammatory processes orchestrated by T cells Curr Opin Allergy Clin Immunol, 2, 325-331 55 Schmid S, Kuechler PC, Britschgi M, et al (2002) Acute generalized exanthematous pustulosis: Role of cytotoxic T cells in pustule formation Am J Pathol, 161, 2079-2086 56 Eeckhout I, Noens L, Ongenae K, et al (1997) Acute generalized exanthematic pustulosis: A case with a lymphoma-like presentation Dermatology, 194, 408 57 Roujeau JC (2005) Clinical heterogeneity of drug hypersensitivity Toxicol, 209, 123-129 58 Sidoroff A, Dunant A, Viboud C, et al Risk factors for acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP) – results of a multinational case-control study (EuroSCAR) Br J Dermatol 2007,157, 989-996 59 Nguyễn Thanh Minh (2013) Nhận xét đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, điều trị hội chứng DRESS Trung tâm Dị Ứng - MDLS, Bệnh viên Bạch Mai (2010-2013), Trường đại học Y Hà Nội, Hà Nội PHỤ LỤC Bệnh nhân: Bùi Thị Hằng; 50 tuổi, vào viện ngày 15/11/2014 CĐ: AGEP không rõ nguyên nhân Bệnh nhân: Nguyễn Minh Khánh; 17 tuổi, vào viện ngày 19/03/2015 CĐ: AGEP sau tiếp xúc với kiến ba khoang Bệnh nhân: Đỗ Văn Nhã, 41T; Vào viện ngày: 25/05/2015 CĐ: AGEP nghi hóa chất MẪU BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU Hành Họ tên bệnh nhân: Tuổi: Giới Ngày vào viện: Ngày viện: Mã bệnh nhân Mã hồ sơ lưu trữ Tiền sử Trước có mắc bệnh không? Đã điều trị bệnh không? Có bị mắc bệnh bệnh lý sau không: o Viêm mũi dị ứng o Hen phế quản o Chàm o Mày đay o Hồng ban loại o Khác :… Có bị dị ứng không? Nếu có dị ứng với gì? Có bị dị ứng với dị nguyên sau? o Thuốc o Phấn hoa o Bụi nhà o Lông súc vật o Thời tiết o Mỹ phẩm o Khác: Gia đình có bị dị ứng không? Nếu có dị ứng với gì? Gia đình có bị bệnh sau không: o Viêm mũi dị ứng o Hen phế quản o Chàm o Mày đay o Hồng ban loại o Khác :… III Lâm sàng I II Có dùng thuốc trước có biểu dị ứng không? Nếu có thuốc gì? Đã dùng thuốc chưa? Có ăn lạ trước có biểu dị ứng không? Nếu có gì? Đã ăn chưa? Đã bị dị ứng chưa? Có tiếp xúc với lạ không? Như quần áo mới, hóa chất, côn trùng… Nếu thuốc: 4.1 Lý dùng thuốc gì? Theo đơn Tự mua 4.2 Đường dùng thuốc?  Uống  Bôi  Tiêm bắp  Tiêm da  Tiêm tĩnh mạch  Khác: 4.3 Khoảng thời gian từ dùng thuốc đến xuất triệu chứng đầu tiên? 4.4 Biểu toàn thân:  Sốt  Ban đỏ  Ngứa  Mụn mủ  Nổi hạch  Phù  Vàng da  Thiếu máu 4.5 Biểu quan: o Phổi: Đau ngực, khó thở o Tim: Hồi hộp, đánh trống ngực, rối loạn nhịp tim o Gan: Đau hạ sườn phải, vàng da… o Thận: Phù, tiểu ít… …… IV Cận lâm sàng Số lượng hồng cầu? Hemoglobin? Số lượng bạch cầu, công thức bạch cầu? Men gan: GOT? GPT? Chức thận: Ure? Creatinin? Điện giải đồ? X quang tim phổi thẳng? Siêu âm tim, men tim? V Xét nghiệm virus học Điều trị Các loại thuốc điều trị? Đường dùng? Thời gian điều trị? Kết điều trị? DANH SÁCH BỆNH NHÂN TIẾN CỨU ( Chưa có mã lưu trữ ) ST T Họ tên BN Tuổi Ngày vào Ngày Mã bệnh nhân Nguyễn Minh Khánh 17 19.03.2015 29.03.2015 150009114 Đỗ Văn Nhã 41 23.05.2015 150215090 Hà nội, ngày…tháng…năm 2015 Xác nhận khoa MD-DƯLS Bệnh viện Bạch Mai LỜI CẢM ƠN Trước tiên, em muốn gửi lời cảm ơn sâu sắc đến PGS.TS Nguyễn Văn Đoàn, người thầy đáng kính, người tận tình hướng dẫn em suốt trình thực khóa luận tốt nghiệp Em xin bày tỏ lời cảm ơn sâu sắc đến thầy cô giáo giảng dạy em sáu năm qua, kiến thức mà em nhận giảng đường đại học hành trang giúp em vững bước tương lai Em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến phòng kế hoạch tổng hợp Bạch Mai, tạo điều kiện cho trình thu thập số liệu, để em hoàn thành khóa luận Em muốn gửi lời cảm ơn đến Bác sỹ, y tá bệnh nhân trung tâm Miễn Dịch - Dị ứng lâm sàng giúp đỡ, đóng góp để em hoàn thành khóa luận Em xin chân thành cảm ơn Đảng ủy, Ban giám hiệu, Phòng Đào tạo đại học, Phòng Công tác học sinh - sinh viên, Bộ môn Miễn Dịch - Dị Ứng lâm sàng trường Đại học Y Hà Nội tạo điều kiện cho em hoàn thành khóa luận Em xin chân thành cảm ơn: Anh em, bạn bè giúp đỡ, động viên góp ý kiến cho em trình học tập trình hoàn thành khóa luận Xin ghi nhớ biết ơn bố, mẹ chăm lo bước đường nghiệp Sinh viên Nguyễn Thị Liên Hương Cộng hòa xã hội chủ nghĩa Việt Nam Độc lập - Tự - Hạnh Phúc LỜI CAM ĐOAN Kính gửi: - Phòng đào tạo trường Đại học Y Hà Nội - Hội đồng chấm khóa luận tốt nghiệp môn Dị ứng – MDLS trường Đại học Y Hà Nội Tôi xin cam đoan thực trình làm khóa luận trung thực, khoa học xác Các kết số liệu công bố khóa luận có thật thu thập chưa công bố nghiên cứu khác Nếu có sai phạm xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước nhà trường môn Hà Nội, ngày….tháng năm 2015 Sinh viên Nguyễn Thị Liên Hương MỤC LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT AGEP : Acute generalized exanthematous pustulosis: Ban mụn mủ cấp vô khuẩn toàn thân MDLS : Miễn Dịch Lâm Sàng HSS: Hypersensityivity Syndrome: hội chứng mẫn DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) Ban đỏ thuốc với tăng bạch cầu toan DN: Dị nguyên KT: Kháng thể BN: Bệnh nhân BC: bạch cầu HLA: kháng nguyên bạch cầu người 10 CD (Cluster of differentiation): Kháng nguyên biệt hóa tế bào 11 CLS: Cận lâm sàng 12 ĐNTT: Đa nhân trung tính 13 BCAT: Bạch cầu toan 14 GOT: Glutamat Oxaloacetat Transaminase 15 GPT: Glutamat Pyruvat Transaminase 16 Hb: Hemoglobin 17 XQ: X - Quang 18 CMV: Cytomegalo virus 19 HSV: Herpes simplex virus 20 EBV: Epstein-Barr virus 21 HBV: Hepatitis B virus 22 MDLS: Miễn dịch lâm sàng DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI *** NGUYỄN THỊ LIÊN HƯƠNG BƯỚC ĐẦU NGHIÊN CỨU HỘI CHỨNG AGEP TẠI TRUNG TÂM DỊ ỨNG - MDLS, BỆNH VIỆN BẠCH MAI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ Y KHOA Khóa 2009 – 2015 NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS NGUYỄN VĂN ĐOÀN Hà Nội – 2015