ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN TRẦN THỊ YẾN NGHIÊN CỨU QUI TRÌNH TỔNG HỢP LIÊN TỤC VÀ TINH CHẾ CELECOXIB LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC i ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN TRẦN THỊ YẾN NGHIÊN CỨU QUI TRÌNH TỔNG HỢP LIÊN TỤC VÀ TINH CHẾ CELECOXIB Chuyên nghành: Hóa hữu Mã số: 60440114 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Người hướng dẫn khoa học: TS Ngô Quốc Anh Hà Nội - 2016 ii MỤC LỤC MỤC LỤC .i DANH MỤC BẢNG .iv DANH MỤC HÌNH vi DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT .vii ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan celecoxib 1.1.1 Công thức cấu tạo tính chất [9],[25],[31],[33] .3 1.1.2 Tác dụng dược lý chế tác dụng .4 1.1.2.1 Viêm chế chống viêm NSAIDs 1.1.2.2 Tác dụng 1.1.3 Tác dụng phụ 1.1.4 Chống định [3] 1.1.5 Chỉ định, liều dùng cách dùng [3] .9 1.1.6 Dạng thuốc biệt dược 1.2 Phương pháp tổng hợp .10 1.2.1 Tổng hợp celecoxib cách ngưng tụ diketon với hydrazin .10 1.2.2 Tổng hợp celecoxib cách ngưng tụ butynon với hydrazin .13 1.2.3 Tổng hợp celecoxib phản ứng đóng vòng 1,3 15 1.3 Phương pháp tinh chế 16 1.3.1 Kết tinh 16 1.3.2 Một số phương pháp kết tinh celecoxib 17 i CHƯƠNG 2: NGUYÊN VẬT LIỆU, TRANG THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .19 2.1 Nguyên liệu .19 2.2 Thiết bị thí nghiệm .20 2.3 Phương pháp nghiên cứu .22 2.3.1 Tổng hợp hóa học tinh chế 22 2.3.1.1 Tổng hợp hóa học .22 2.3.1.2 Tinh chế .23 2.3.2 Kiểm tra độ tinh khiết khẳng định cấu trúc .23 2.3.2.1 Kiểm tra độ tinh khiết 23 2.3.2.1 Khẳng định cấu trúc 24 2.3.3 Kết .24 2.3.3.1 Kiểm nghiệm celecoxib 24 2.3.3.2 Xác định độc tính cấp (LD50) 25 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ, THẢO LUẬN 26 3.1 Triển khai quy trình tổng hợp celecoxib quy mô phòng thí nghiệm 26 3.1.1 Tổng hợp liên tục 1-(4-metylphenyl)- 4,4,4-trifluorobutan-1,3-dion 27 3.1.1.1 Thiết kế phản ứng tổng hợp liên tục 1-(4-metylphenyl)- 4,4,4trifluorobutan-1,3-dion từ 4-metylacetophenon este axit trifluoroacetic theo mô hình dòng chảy quy mô phòng thí nghiệm 27 3.1.1.2 Tổng hợp 1-(4-methylphenyl)- 4,4,4-trifluorobutan-1,3-dion (6) Xác định hiệu suất tối ưu phản ứng ngưng tụ Claisen hệ phản ứng dòng chảy thực nghiệm 37 3.1.2 Tổng hợp celecoxib .40 3.1.2.1 Khảo sát điều kiện dung môi phản ứng tổng hợp celecoxib 40 ii 3.1.2.2 Khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ mol 4-SAPH/diketon đến tạo thành celecoxib sản phẩm phụ regioisomer 42 3.1.2.3 Khảo sát điều kiện nhiệt độ 43 3.2 Tinh chế celecoxib 44 3.2.1 Khảo sát, xây dựng phương pháp kết tinh celecoxib loại dung môi 44 3.2.2 Khảo sát, xây dựng phương pháp kết tinh celecoxib lại loại dung môi/nước 47 3.3 Kiểm tra độ tinh khiết khẳng định cấu trúc 50 3.3.1 Kiểm tra độ tinh khiết 50 3.3.2 Khẳng định cấu trúc 51 3.3.2.1 Phổ hồng ngoại (IR) 51 3.3.2.2 Phân tích phổ khối lượng (MS) 53 3.3.2.3 Phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1H-NMR) phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C (13C-NMR) sản phẩm tổng hợp 54 3.4 Kết kiểm nghiệm 57 3.5 Kết thử độc tính cấp 58 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .59 Kết luận .59 TÀI LIỆU THAM KHẢO 60 A Tiếng Việt 60 B Tiếng Anh 60 PHỤ LỤC 64 iii DANH MỤC BẢNG Bảng 1.2: Tác dụng ức chế cyclooxygenase celecoxib, IC50(µM) [18] Bảng 1.3: Một số thông số dược động học celecoxib [7],[18] .7 Bảng 1.4: Ảnh hưởng Celecoxib NSAID tim mạch [12] Bảng 2.1: Danh sách nguyên liệu, hóa chất, dung môi sử dụng 19 Bảng 3.1: Hiệu suất tổng hợp phản ứng tổng hợp chất (6) .29 Bảng 3.2: Hiệu suất tổng hợp phản ứng tổng hợp chất (6) thiết bị phản ứng dòng 31 Bảng 3.3: Hiệu suất tổng hợp phản ứng tổng hợp chất (6) thiết bị phản ứng dòng 33 Bảng 3.4: Hiệu suất tổng hợp phản ứng tổng hợp chất (6) thiết bị phản ứng dòng 35 Bảng 3.5: Hiệu suất tổng hợp phản ứng tổng hợp chất (6) thiết bị phản ứng dòng 37 Bảng 3.6: Hiệu suất thời gian phản ứng tổng hợp celecoxib số dung môi .41 Bảng 3.7: Ảnh hưởng dung môi lên tạo thành celecoxib 41 Bảng 3.8: Ảnh hưởng tỷ lệ 4-SAPH/diceton lên tạo thành celecoxib sản phẩm phụ regioisomer 42 Bảng 3.9: Ảnh hưởng nhiệt độ đến thời gian phản ứng tỷ lệ tạo thành celecoxib đồng phân regioisiomer 43 Bảng 3.10: Hiệu suất độ tinh celecoxib theo tỷ lệ Celecoxib/aceton 45 Bảng 3.11: Hiệu suất độ tinh celecoxib theo tỷ lệ Celecoxib/acetonitrile .46 Bảng 3.12: Hiệu suất độ tinh celecoxib theo tỷ lệ Celecoxib/MeOH .47 Bảng 3.13: Bảng tỷ lệ celecoxib/aceton/nước ảnh hưởng đến hiệu suất 48 Bảng 3.14: Bảng tỷ lệ celecoxib/acetonitrile/nước ảnh hưởng đến hiệu suất 49 Bảng 3.15: Bảng tỷ lệ celecoxib/MeOH/nước ảnh hưởng đến hiệu suất 50 iv Bảng 3.16: Giá trị Rf, hệ dung môi khai triển nhiệt độ nóng chảy chất tổng hợp 51 Bảng 3.17: Số liệu phổ IR chất tổng hợp .52 Bảng 3.18 : Số liệu phân tích phổ khối lượng chất tổng hợp 53 Bảng 3.19: Số liệu phân tích phổ 1H-NMR chất tổng hợp Celecoxib chuẩn 55 Bảng 3.20: Số liệu độ dịch chuyển hóa học (ppm) phân tích phổ 13C-NMR chất tổng hợp Celecoxib chuẩn .56 Bảng 3.21: Kết kiểm nghiệm celecoxib 58 v DANH MỤC HÌNH Hình 1.1: Công thức cấu tạo celecoxib .3 Hình 1.2: Cơ chế tác dụng cyclooxygenase [1] Hình 1.3: Một số thuốc chống viêm không steroid Hình 1.4: Sơ đồ tổng hợp celecoxib theo phương pháp 10 Hình 1.5: Tổng hợp liên tục celecoxib theo Zhi 12 Hình 1.6: Sơ đồ tổng hợp celecoxib theo WO 03/024400 .13 Hình 1.7: Sơ đồ tổng hợp 1,1,1-trifluoro-4-(methylphenyl)-3-butyn-2-on (9) 13 Hình 1.8: Sơ đồ tổng hợp celecoxib theo phương pháp Lynette [20] 15 Hình 2.1: Sơ đồ tổng hợp chất (6) 22 Hình 2.2: Sơ đồ tổng hợp celecoxib .23 Hình 3.1: Sơ đồ tổng hợp Celecoxib 26 Hình 3.2: Sơ đồ tổng hợp chất (6) 27 Hình 3.3: Phản ứng tổng hợp liên tục diketon từ 4-metylacetophenon este axit trifluoroacetic mô hình phản ứng dòng chảy liên tục 28 Hình 3.3: Cơ chế phản ứng ngưng tụ tạo chất (6) .39 Hình 3.4: Phản ứng tổng hợp celecoxib .40 Hình 3.5: Sự hỗ biến ceto – enol chất (6) 54 vi DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT COA COX CTPT Et3N HPLC : : : : : Certificate Of Analysis Cyclooxygenase Công thức phân tử Triethylamin Sắc ký lỏng hiệu lăng cao (High – Performance Liquid Chromatography) IC50 IR KLPT MS MTBE NMR : : : : : : NSAIDs : PG 4-SAPH.HCl SKLM TB THF TFA UV : : : : : : : Nồng độ ức chế 50% Phổ hồng ngoại (Infrared spectroscopy) Khối lượng phân tử Phổ khối (Mass spectrometry) Metyl tert-butyl ether Phổ cộng hưởng từ hạt nhân Nuclear Magnetic Các thuốc giảm đau hạ sốt chống viêm không steroid (Non Steroidal Anti-inflammatory Drugs) Prostaglandin 4-sulfonamidophenylhydrazine hydrochlorid Sắc ký lớp mỏng Trung bình Tetrahydrofuran Trifluoroacetic Phổ tử ngoại (Ultraviolet spectroscopy) vii ĐẶT VẤN ĐỀ Các thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs) nhóm thuốc dùng phổ biến với ước tính khoảng 33 triệu người dùng ngày toàn giới Tuy vậy, hạn chế lớn nhóm thuốc tác dụng phụ hệ tiêu hóa Có tới khoảng phần ba số bệnh nhân sử dụng nhóm thuốc có triệu chứng viêm loét dày, tá tràng [15] Nhiều giải pháp để hạn chế tác dụng phụ dùng kèm thuốc bảo vệ niêm mạc (ví dụ thuốc kháng thụ thể H2, ức chế bơm proton…), tạo dạng bào chế giảm kích ứng niêm mạc… sử dụng giải pháp có hạn chế định Việc tìm hai đồng dạng (isoform) COX-1 COX-2 men COX (cyclooxygenase) tham gia tổng hợp prostaglandin (PG) từ acid arachidonic mở hướng để khắc phục tác dụng phụ đường tiêu hóa NSAID [14],[32],[1] Các thuốc ức chế chọn lọc COX-2 dẫn chất diaryl celecoxib, valdecoxib, parecoxib, etoricoxib, rofecoxib, lumiracoxib làm giảm PG gây viêm song trì trình tổng hợp PG bảo vệ đường tiêu hóa [6],[1] Tuy nhiên, gia tăng nguy huyết khối nhồi máu tim nhóm thuốc nên celecoxib, parecoxib etoricoxib lưu hành thị trường, celecoxib thuốc sử dụng rộng rãi [8], tính riêng năm 2008, doanh số toàn cầu thuốc đạt 5,5 tỷ đô la Việt Nam nước nhiệt đới, có khí hậu nóng ẩm mưa nhiều, bệnh thấp khớp, viêm xương khớp… chiếm tỉ lệ cao nên nhu cầu NSAID nói chung celecoxib nói riêng lớn Celecoxib sử dụng Việt Nam, kể sản xuất nước phải nhập nguyên liệu từ nước nên giá thành cao thuốc chống viêm khác, làm hạn chế khả tuân thủ điều trị bệnh nhân dùng lâu dài Vì vậy, việc nghiên cứu sản xuất nguyên liệu celecoxib Việt Nam để người bệnh có hội sử dụng celecoxib generic từ nguyên liệu nước Phụ lục 18: Phổ 1H-NMR chất (6) Phụ lục 19: Phổ 13C-NMR chất (6) Phụ lục 20: Phổ 1H-NMR Celecoxib Phụ lục 21: Phổ 13C-NMR Celecoxib Phụ lục 22: Phổ 1H-NMR Celecoxib chuẩn Phụ lục 23: Phổ 13C-NMR Celecoxib chuẩn Phụ lục 24: Phiếu kiểm nghiệm KHOA DƯỢC LÝ VIỆN KIỂM NGHIỆM THUỐC TRUNG ƯƠNG KẾT QUẢ THỬ NGHIỆM ĐỘC TÍNH CẤP (Kết thử nghiệm có giá trị với mẫu đem thử) Tên mẫu: Celecoxib Nơi sản xuất: Viện Hóa học – Viện Hàn lâm KHCN Việt Nam Nơi gửi mẫu: Viện Hóa học – Viện Hàn lâm KHCN Việt Nam Lô SX: LTN01 Tài liệu thử: Phương pháp xác định độc tính thuốc – Nhà xuất Y học 2014 OECD guidelines for testing of chemicals Acute oral toxicity – Up and Down procedure OECD 425, 2001 OECD guidelines for testing of chemicals Repeated dose 28 - days Oral Toxicity study in Rodents OECD 407, 2008 Tình trạng mẫu thử nhận: Mẫu thử gửi đóng túi PE kín, bên chứa bột màu trắng, mịn Trên nhãn ghi tên mẫu, lô sản xuất, nơi sản xuất Nơi thực hiện: Khoa Dược lý – Viện Kiểm nghiệm Thuốc Trung Ương Kết thực nghiệm: I ĐỘC TÍNH CẤP Thời gian thực hiện: Từ ngày 04/01/2015 đến ngày 14/03/2015 1.1 Động vật thí nghiệm: - Loài: chuột nhắt trắng giống Swiss Viện Vệ sinh dịch tễ trung ương cung cấp - Cân nặng: 18-20g Phụ lục 25: Kết thử độc tính cấp (LD - Số lượng: 100 - Nguồn gốc cung cấp: Viện vệ sinh dịch tễ trung ương - Điều kiện chăm sóc: ĐVTN nuôi điều kiện chuồng thoáng mát, đảm bảo vệ sinh, chế độ ăn uống theo nhu cầu chuột - Cân nặng: Tất ĐVTN để ổn định trước tiến hành thử nghiệm theo dõi cân nặng tiến hành thử nghiệm 1.2 Mẫu thử: 1.2.1 Thử sơ bộ: Thăm dò mức liều không làm chết chuột thí nghiệm: Tiến hành 05 nhóm chuột Dùng hỗn dịch có chứa 0, g mẫu thử/ ml hồ tinh bột 3,0 % (hỗn dịch A) Cho nhóm chuột gồm uống 0,5 ml; 0,6 ml; 0,7 ml; 0,8 ml 0,9 ml hỗn dịch A tương đương với mức liều 12,5 g; 15,0 g; 17,5 g, 20,0 g 22,5 g mẫu thử/kg chuột Sau 24 theo dõi, chuột uống hỗn dịch thử mức liều 12,5 g; 15,0 g; 17,5 g, 20,0 g mẫu thử/ kg chuột không bị chết, chuột uống mức liều 22,5 g/kg bị chết 01 Vậy liều không gây chết chuột phải không 20,0g mẫu thử/ kg chuột - Thăm dò mức liều làm chết 100% chuột thí nghiệm: Tiến hành nhóm chuột Dùng hỗn dịch có chứa 0,75 g mẫu thử/ ml hồ tinh bột 3,0 % (hỗn dịch B) Cho nhóm chuột gồm uống 0,7 ml; 0,8 ml; 0,9 ml 1,0 ml hỗn dịch B tương đương với mức liều 26,25 g/kg; 30,0 g/kg; 33,75 g/kg 37,5 g mẫu thử/kg chuột Sau 24 theo dõi, chuột mức liều 26,5 g mẫu thử/ kg chuột gây chết 2/5 số chuột nhóm, mức liều 30,0 g/kg; 33,75 g/kg 37,5 g mẫu thử/ kg chuột gây chết 100% số chuột thí nghiệm Do liều gây chết 100% số chuột thí nghiệm phải không 30,0 g mẫu thử/ kg chuột Như vậy, LD50 xác định khoảng từ 20,0 g đến 30,0 g mẫu thử/kg chuột 1.2.2 Thử nghiệm thức: - Các mức liều thử nghiệm: Mức liều 1: 20,0 g mẫu thử/ kg chuột Mức liều 2: 22,5 g mẫu thử/ kg chuột Mức liều 3: 25,0 g mẫu thử/ kg chuột Mức liều 4: 27,5 g mẫu thử/ kg chuột Mức liều 5: 30,0 g mẫu thử/ kg chuột - Cách xử lý mẫu chuẩn bị mẫu thử: Dùng hỗn dịch có chứa 0, g mẫu thử/ ml hồ tinh bột 3,0 % (hỗn dịch A) 1.3 Tiến hành: - Chuột nhịn ăn 15 trước thí nghiệm, nước uống theo nhu cầu Kiểm tra cân nặng trước thử nghiệm Chuột đạt yêu cầu cân nặng đưa vào thử nghiệm - Cách dùng: Đưa mẫu thử dạng hỗn dịch theo đường uống Lấy thể tích mẫu thử theo quy định đưa thẳng vào dày chuột kim cong đầu tù - Dựa kết thăm dò thử nghiệm sơ bộ, tiến hành thử nghiệm thức 50 chuột, chia thành nhóm thử theo mức liều dự tính Các nhóm thử uống hỗn dịch mức liều số lần đưa mẫu thử theo bảng 1.3.1: Bảng 1.3.1: Thể tích đưa mẫu thử liều thử nghiệm chuột Liều dùng Liều dùng Số chuột (ml hd thử/ 20g chuột) (g mẫu thử/kg chuột) thí nghiệm Mức liều 0,8 ml hd thử 20,0 g mẫu thử/kg chuột 10 Mức liều 0,9 ml hd thử 22,5 g mẫu thử/kg chuột 10 Mức liều 1,0 ml hd thử 25,0 g mẫu thử/kg chuột 10 Mức liều 1,1 ml hd thử 27,5 g mẫu thử/kg chuột 10 Mức liều 1,2 ml hd thử 30,0 g mẫu thử/kg chuột 10 Nhóm chuột - Lịch theo dõi: Theo dõi biểu chuột sau uống, 96 theo dõi hoạt động ĐVTN thời gian ngày sau uống 1.4 Theo dõi: 1.4.1 Tiêu thụ thức ăn uống chuột: Sau uống hỗn dịch thử mức liều 1, chuột khỏe mạnh, ăn uống, hoạt động bình thường Ở mức liều 2, 3, 5, sau uống hỗn dịch thử, chuột có biểu giảm hoạt động, giảm tiêu thụ thức ăn nước uống Số chuột không chết mức liều có biểu giảm hoạt động thời gian theo dõi 1.4.2 Quan sát dấu hiệu ngộ độc: Sau uống hỗn dịch thử mức liều 2, 3, 5, chuột có biểu mệt mỏi, giảm hoạt động Chuột chết khoảng thời gian 96 sau uống hỗn dịch thử tỷ lệ thuận với mức liều cho uống Chuột mức liều không nhận thấy có biểu ngộ độc 1.5 Kết quả: Theo dõi tỷ lệ chuột chết/ sống uống hỗn dịch thử mức liều thử nghiệm theo bảng 3.1 thể bảng1.5.1 biểu đồ 1.5.2 1.5.1 Bảng số liệu: Mức liều Liều thử Số chuột chết/ sống kỳ vọng % Chết (g mẫu thử/kg chuột) Số chuột chết/ sống thực tế 20,0 0/10 0/29 22,5 1/9 1/19 5,0 25,0 4/6 5/10 33,3 27,5 6/4 11/4 73,3 30,0 10/0 21/0 100 1.5.2 Vẽ đồ thị theo số liệu bảng 96 88 80 72 % chết 64 56 48 40 32 24 16 17.5 20 22.5 25 27.5 30 Mức liều (g mẫu thử/ kg chuột) 1.5.3 Tính LD50 theo Behrens ( 50 – a) x d LD50 = A + -b–a Trong đó: A - Liều gây chết a% ĐVTN a - % ĐVTN chết sát 50% cho a < 50% b - % ĐVTN chết sát 50% cho b >50% d - khoảng cách liều (g) Theo bảng trên, ta có: a = 33,3% b = 73,3% A = 25,0 g mẫu thử/ kg chuột d = 2,5 g mẫu thử/ kg chuột ( 50 – 33,3) x 2,5 LD50 = 25,0 + = 26,04 g mẫu thử/kg chuột 73,3 – 33,3 1.5.4 Tính sai số chuẩn: ksd (EsLD50)2 = n Trong đó: k: hệ số Behrens = 0,66 n: Số chuột nhóm s: Phân phối chuẩn LD84 - LD16 s = -2 Theo đồ thị, ta có: LD16 = 23,7 g mẫu thử/ kg chuột LD84 = 28,5 g mẫu thử/ kg chuột 28,5 – 23,7 s = - = 2,4 g mẫu thử/ kg chuột ksd 0,66 x 2,4 x 2,5 Sai số chuẩn: (EsLD50)2 = - = n 10 → SLD50 = 0,63 g mẫu thử/ kg chuột Vậy LD50 = (26,04 ± 0,63) g mẫu thử/ kg chuột 1.6 Kết luận: Mẫu thử Celecoxib gửi tới yêu cầu thử độc tính cấp chuột nhắt trắng có kết sau: Sau uống hỗn dịch thử, chuột có biểu ngộ độc sau: mức liều thấp (20,0 g mẫu thử/ kg chuột) không nhận thấy có biểu ngộ độc, mức liều khoảng từ 22,5 g đến 30,0 g mẫu thử/ kg chuột, chuột có biểu giảm hoạt động, mệt mỏi Chuột bị chết khoảng thời gian 96 theo dõi tỷ lệ chết tùy theo mức liều uống Trong thử nghiệm này, tìm liều không gây chết chuột 20,0g mẫu thử/ kg chuột Liều gây chết 100% số chuột thử nghiệm 30,0g mẫu thử/ kg chuột Dựa số liệu thực tế, tìm liều LD50 (26,04 ± 0,63) g mẫu thử/ kg chuột (hay 26040 ± 630 mg/kg) Theo phân loại độc tính GHS (Globally Harmonized System of Classification and Labelling of Chemicals, 2003), chất có giá trị độc tính cấp LD50 > 5000 mg/kg chuột qua đườ uống, coi chất không độc Như vậy, dựa kết thu thử nghiệm kết luận mẫu thử Celecoxib không độc [...]... Phương pháp nghiên cứu 2.3.1 Tổng hợp hóa học và tinh chế 2.3.1.1 Tổng hợp hóa học - Nghiên cứu triển khai các bước tổng hợp liên tục celecoxib ở quy mô phòng thí nghiệm theo quy trình: Bước 1: Tổng hợp liên tục 1-(4-methylphenyl)- 4,4,4-trifluorobutan-1,3-dion đi từ 4-methylacetophenon và este của axit trifluoroacetic theo mô hình dòng chảy quy mô phòng thí nghiệm Hình 2.1: Sơ đồ tổng hợp chất (6)...với giá thành hợp lý hơn là rất cần thiết Do đó, đề tài nghiên cứu tổng hợp celecoxib tạo nguồn nguyên liệu trong nước là thiết thực Với mong muốn hoàn thiện quy trình tổng hợp celecoxib khả thi ở quy mô công nghiệp, cho hiệu suất cao, giá thành hợp lý, có thể áp dụng trong nước, chúng tôi tiến hành đề tài Nghiên cứu qui trình tổng hợp liên tục và tinh chế celecoxib với các mục tiêu:... hợp Celecoxib 26 Dựa vào các điều kiện thí nghiệm đã công bố và các hóa chất cho phép, tiến hành tổng hợp celecoxib theo một qui trình gồm hai giai đoạn để tổng hợp celecoxib Bước 1, diketon (6) được tổng hợp bằng phản ứng ngưng tụ Claisen giữa một keton và este trong môi trường bazơ Bước 2, diketon (6) tạo thành trong dung dịch phản ứng được với 4-SAPH (7) để tạo thành celecoxib 3.1.1 Tổng hợp liên tục. .. keton và ester trong môi trường bazơ Bước 2, diketon tạo thành trong dung dịch phản ứng được ngưng tụ trực tiếp mà không cần tinh chế với 4-SAPH để tạo thành celecoxib [34] Qui trình này sau đó được áp dụng ở qui mô công nghiệp để tổng hợp celecoxib và thương mại dưới tên biệt dược CELEBREX® của Pharmacia Corporation Hình 1.5: Tổng hợp liên tục celecoxib theo Zhi Cho đến nay, các qui trinh kết tinh. .. 2: Tổng hợp celecoxib Celecoxib được tổng hợp bằng phản ứng ngưng tụ diketon với phenylhydrazin theo sơ đồ phản ứng sau: 22 Hình 2.2: Sơ đồ tổng hợp celecoxib 2.3.1.2 Tinh chế Lần 1: Khảo sát kết tinh celecoxib thô bằng 3 loại dung môi : metanol, aceton, acetonitril Lần 2: Khảo sát kết tinh lại celecoxib bằng 3 hệ dung môi: aceton/nước, acetonitril/nước, metanol/nước 2.3.2 Kiểm tra độ tinh khiết và. .. sử dụng, và phương pháp tinh chế/ kết tinh đóng vai trò quan trọng đối với việc hình thành chọn lọc một dạng tinh thể nào đó của celecoxib Những nghiên cứu công nghệ nhằm cải tiến, hoàn thiện qui trình kết tinh celecoxib, đặc biệt là thu được chọn lọc dạng tinh thể III có độ bền động học cao, giúp cải thiện độ tơi mịn, đặc tính trơn chảy và đặc tính chịu nén của nguyên liệu celecoxib khi bào chế các... pháp qui trình “one-pot” gồm hai giai đoạn để tổng hợp celecoxib Bước 1, diketon được tổng hợp bằng phản ứng ngưng tụ Claisen giữa một keton và ester trong môi trường bazơ Bước 2, diketon tạo thành trong dung dịch phản ứng được ngưng tụ với 4SAPH (7) để tạo thành celecoxib [34] 1.3 Phương pháp tinh chế 1.3.1 Kết tinh Kết tinh dùng để tách các chất rắn ra khỏi hỗn hợp của chúng Phương pháp kết tinh. .. có tác dụng điều trị Các nghiên cứu về tổng hợp celecoxib đã được tiến hành từ rất lâu ở nhiều nước trên thế giới, qua các tài liệu thu thập được chúng tôi xin giới thiệu 3 phương pháp chính 1.2.1 Tổng hợp celecoxib bằng cách ngưng tụ diketon với hydrazin Phương pháp tổng hợp celecoxib bằng cách ngưng tụ đi từ dion (6) với hydrazin (7) đã được nhiều tác giả nghiên cứu, các quy trình phản ứng theo phương... sấy khô thu được celecoxib - Tinh chế: Celecoxib thu được ở trên được kết tinh lại trong toluen ở 80°C, tẩy màu bằng than hoạt tính Làm lạnh đến 10-15oC, khuấy 1 giờ, lọc lấy tủa, rửa tủa bằng toluen, sấy khô Độ tinh khiết của sản phẩm được kiểm tra bằng phương pháp HPLC * Zhi và cộng sự công bố một qui trình “one-pot” gồm hai giai đoạn để tổng hợp celecoxib Bước 1, diketon được tổng hợp bằng phản ứng... sáng chế của Mỹ, O’Shea và cộng sự cũng mô tả qui trình hai bước để tổng hợp celecoxib với một phản ứng ngưng tụ tương tự giữa diketon và phenyl hydrazin hydrochlorit trong một dung môi amit Celecoxib thu được dưới dạng sản phẩm solvat hóa trong dung môi amit, được tách và thu hồi bằng cách kết tinh trong isopropanol và nước [24] Quy trình này cho hiệu suất khá cao (89%) nhưng quy trình tiến hành phức