1 ĐẶT VẤN ĐỀ Thiếu vitamin D phổ biến giới, kể nước vùng nhiệt đới phụ nữ mang thai có nguy cao bị thiếu vitamin D Tỷ lệ thiếu vitamin D nặng phụ nữ mang thai giới dao động từ 18 đến 84% [1] Ở Việt Nam thiếu vitamin D phụ nữ phổ biến, với tỷ lệ 58,6% nội thành Hà Nội 52,0% nông thôn Hải Dương phụ nữ độ tuổi sinh đẻ [2], 46% phụ nữ trưởng thành Thành phố Hồ Chí Minh [3] 60,0% phụ nữ mang thai vùng nông thôn Hà Nam [4] Thiếu vitamin D không gây rối loạn chuyển hóa calci phốt pho, bệnh lý xương Trong vài thập kỷ gần mối liên quan thiếu vitamin D với bệnh lý khác phát hiện, có đái tháo đường thai kỳ (ĐTĐTK) Tỷ lệ ĐTĐTK gia tăng nhanh thời gian gần giới song hành bệnh đái tháo đường (ĐTĐ) týp 2, đặc biệt nước phát triển Ở Việt Nam, tỷ lệ ĐTĐTK nghiên cứu khu vực thành thị tăng lên theo thời gian, từ 3,6% vào năm 2000 [5] lên 5,9% vào năm 2002 [6] 7,8% vào năm 2009 [7] theo tiêu chuẩn chẩn đoán trước đây, lên đến 20,3% vào năm 2012 [8] theo tiêu chuẩn chẩn đốn gần ĐTĐTK gây nhiều biến chứng nặng cho mẹ thai nhi khơng chẩn đốn, điều trị kịp thời hiệu [9] Bệnh ĐTĐTK phát triển suy giảm chức tế bào beta tiểu đảo tụy kết hợp với kháng insulin mạn tính mạn tính có từ trước mang thai kháng insulin sinh lý thai nghén [10],[11] Cho đến thuốc hạ đường huyết thông qua chế giảm kháng insulin kích thích tiết insulin chưa chấp thuận cho sử dụng phụ nữ mang thai mắc ĐTĐTK Vì vậy, nghiên cứu yếu tố có liên quan, có khả cải thiện kháng insulin sử dụng phụ nữ mang thai mắc ĐTĐTK có ý nghĩa khoa học thực tiễn Mối liên quan vitamin D với kháng insulin ĐTĐTK chứng minh nhiều nghiên cứu Nồng độ 25-hydroxyvitamin D huyết tương - số đánh giá tình trạng vitamin D - có tương quan nghịch với kháng insulin hay tương quan thuận với độ nhạy insulin phụ nữ mang thai mắc không mắc ĐTĐTK, mối tương quan có ý nghĩa thống kê sau hiệu chỉnh yếu tố khác liên quan với kháng insulin [12],[13],[14],[15] Bổ sung vitamin D 1,25-dihydroxyvitamin D nghiên cứu Rudnicki CS [16], bổ sung vitamin D so với placebo nghiên cứu Asemi CS [17],[18] bổ sung vitamin liều cao so với liều thấp nghiên cứu Soheilykhah CS [19] có hiệu làm giảm kháng insulin, cải thiện glucose máu phụ nữ mang thai mắc không mắc ĐTĐTK Tuy nhiên, đối tượng nghiên cứu nghiên cứu bao gồm thai phụ mắc thai phụ không mắc ĐTĐTK, thai phụ có thiếu thai phụ khơng thiếu vitamin D Kháng insulin yếu tố bệnh sinh ĐTĐTK thiếu vitamin D có liên quan với tăng kháng insulin, nghiên cứu mối liên quan nồng độ 25(OH)D huyết tương với kháng insulin riêng phụ nữ mắc ĐTĐTK đánh giá hiệu bổ sung vitamin D kháng insulin riêng thai phụ mắc ĐTĐTK có kèm thiếu vitamin D cần thiết Ở Việt Nam chưa có nghiên cứu đề cập đến vitamin D nói chung mối liên quan vitamin D với kháng insulin phụ nữ mắc ĐTĐTK Nghiên cứu xác định mức độ phổ biến thiếu vitamin D, mối liên quan vitamin D với kháng insulin hiệu bổ sung vitamin D kháng insulin ĐTĐTK cung cấp sở cho bổ sung vitamin D phụ nữ mắc ĐTĐTK tiền đề cho nghiên cứu dự phòng điều trị hỗ trợ ĐTĐTK vitamin D Vì chúng tơi tiến hành đề tài “Nghiên cứu mối liên quan nồng độ 25-hydroxyvitamin D huyết tương với kháng insulin hiệu bổ sung vitamin D kháng insulin đái tháo đường thai kỳ” với mục tiêu sau: Xác định tỷ lệ thiếu vitamin D phụ nữ mắc đái tháo đường thai kỳ đến khám Bệnh viện Phụ sản Trung ương Bệnh viện Nội tiết Trung ương Khảo sát mối liên quan nồng độ 25-hydroxyvitamin D huyết tương với kháng insulin phụ nữ mắc đái tháo đường thai kỳ Bước đầu nhận xét hiệu bổ sung vitamin D kháng insulin phụ mắc đái tháo đường thai kỳ có thiếu vitamin D Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan vitamin D 1.1.1 Bản chất hóa học chuyển hóa vitamin D [20],[21],[22] 1.1.1.1 Bản chất hóa học nguồn cung cấp vitamin D Vitamin D gồm loại Cholecalciferol (Vitamin D3) - dẫn suất 27 nguyên tử carbon cholesterol Ergocalciferol (Vitamin D2) - dẫn suất 28 nguyên tử carbon sterol ergosterol thực vật Nguồn cung cấp vitamin D chủ yếu cho thể tổng hợp vitamin D3 da, chiếm 90 – 95% tổng thu nhập vitamin D thể Quá trình tổng hợp vitamin D3 xảy tác động tia cực tím ánh nắng mặt trời với bước sóng 290 – 315 nm Nguồn cung cấp thứ yếu vitamin D từ thức ăn, chiếm – 10% tổng thu nhập vitamin D thể, phần lớn vitamin D2 1.1.1.2 Chuyển hóa vitamin D Khi vào máu vitamin D hydroxyl hóa 25-hydroxylase gan để chuyển thành 25-hydroxyvitamin D (25(OH)D), sau 25(OH)D hydroxyl hóa 1-hydroxylase thận để chuyển thành 1,25dihydroxyvitamin D (1,25(OH)2D) 1,25(OH)2D tiết từ thận vào máu đến quan thể để tạo hiệu ứng sinh học, coi hormon Bên cạnh đó, nhiều tế bào khác thể neuron thần kinh, tế bào bạch cầu, tế bào tuyến vú, tiền liệt tuyến, đại tràng … có 1-hydroxylase để chuyển 25(OH)D thành 1,25(OH)2D cho sử dụng chỗ Đây tượng tự nội tiết (autocrine) 1.1.2 Cơ chế hoạt động vai trò sinh lý vitamin D 1.1.2.1 Cơ chế hoạt động vitamin D Dạng hoạt động vitamin D – 1,25(OH)2D – hormon tác động thông qua gắn lên hoạt hóa thụ thể vitamin D (vitamin D receptor - VDR) nhân tế bào Khi hoạt hóa, VDR gắn với thụ thể có cấu trúc tương tự thụ thể retinoid-X (retinoid-X-receptor- RXR), tạo thành phức hợp chuỗi không đồng (heterodimer) thu nạp thêm yếu tố đồng hoạt hóa khác Các chất đồng hoạt hóa liên kết phức hợp thụ thể với máy mã điều hịa q trình chép gen đích, dẫn đến hiệu ứng sinh học vitamin D Vitamin D cịn có chế tác động khơng thơng qua gen, mà thông qua thụ thể màng tế bào 1,25(OH)2D, bao gồm: mở kênh calci chlorid, hoạt hóa đường tín hiệu thứ cấp quay vịng phosphoinositide, hoạt hóa protein kinase C, kinase điều hịa tín hiệu ngoại bào, protein kinase hoạt hóa yếu tố kích thích phân bào (MAPK), kháng lại đường tín hiệu JNK 1.1.2.2 Vai trị sinh lý vitamin D * Vai trò vitamin D chuyển hóa calci, phốt-pho xương Vitamin D tham gia trì ổn định nồng độ ion calci (Ca2+) phosphat (PO43-) máu Khi nồng độ Ca2+, PO43- máu giảm, sản xuất 1,25(OH)2D thận tăng lên thông qua chế khác Giảm nồng độ PO43- máu hoạt hóa 1α-hydroxylase thận giảm nồng độ Ca2+ máu kích thích tiết hormon cận giáp trạng (PTH) - hormon gây hoạt hóa 1α-hydroxylase thận Hoạt hóa 1α-hydroxylase dẫn đến tăng sản xuất 1,25(OH)2D, hormon làm tăng hấp thụ Ca2+ PO43- từ ruột vào máu, tăng tái hấp thụ Ca2+ thận Dưới tác động PTH 1,25(OH)2D tế bào tạo xương (osteoblast) hoạt hóa gây chuyển tế bào tiền hủy xương (preosteoclast) thành tế bào hủy xương trưởng thành (osteoclast) Tế bào hủy xương trưởng thành gây tiêu xương giải phóng Ca2+ PO43- vào máu Kết trình dẫn đến tăng nồng độ hai ion máu Ngược lại, nồng độ hai ion máu tăng, sản xuất 1,25(OH)2D thận giảm trình làm tăng ion máu giảm * Các vai trò khác vitamin D Vitamin D tham gia vào điều hịa q trình tăng trưởng, tăng sinh biệt hóa tế bào, đặc biệt tuyến vú, tiền liệt tuyến đại tràng, vitamin D có vai trị ngăn ngừa bệnh ung thư quan Vitamin D tham gia vào điều biến miễn dịch thông qua tác động lên bạch cầu đơn nhân đại thực bào, nhờ có tác dụng ngăn chặn bệnh tự miễn giúp kiểm soát vi khuẩn Vitamin D cịn đóng vai trị phát triển hệ thần kinh, điều hòa huyết áp, bảo vệ hệ tim mạch, đảm bảo chức bình thường cơ, tăng nhạy cảm insulin hay giảm kháng insulin 1.1.3 Đánh giá tình trạng vitamin D Thời gian bán hủy 25(OH)D – tuần, dài nhiều so với vitamin D với thời gian bán hủy – ngày 1,25(OH)2D với thời gian bán hủy khoảng Mặt khác, nồng độ 25(OH)D máu liên quan trực tiếp với thu nhập vitamin D tạo thành da xúc da tia cực tím hấp thụ từ thức ăn, nồng độ 1,25(OH)2D kiểm soát chủ yếu nồng độ calci, phosphat PTH máu, không liên quan trực tiếp với thu nhập, dự trữ vitamin D Do nồng độ 25(OH)D huyết tương số đánh giá tốt tình trạng dinh dưỡng vitamin D [23], [24] Vitamin D chất chuyển hóa dự chữ chủ yếu mơ mỡ Ngoài ra, thời gian bán hủy máu kéo dài đến – tuần, lượng 25(OH)D máu dạng dự trữ đáng kể vitamn D Cho đến chưa có đồng thuận ngưỡng 25(OH)D huyết tương đánh giá tình trạng thiếu vitamin D Các tác giả, tổ chức y tế khác đưa tiêu chuẩn đánh giá trình trạng vitamin D khác nhau: Bảng 1.1.Các tiêu chuẩn phân loại tình trạng vitamin D Tình trạng vitamin D theo nồng độ 25(OH)D huyết tương (nmol/L) Tác giả Thiếu nặng Thiếu nhẹ Đủ Ngộ độc (Deficiency) (Insufficiency) (Sufficiency) (Intoxication) Hollis 2005 [25] Holick 2007 [21] Viện Y học Mỹ 2010 [23] Hội Nội tiết Mỹ 2011 [24] < 80 80 - 225 > 225 > 225