Đang tải... (xem toàn văn)
Nghiên cứu xây dựng công thức bào chế hệ tri liệu qua da chứamethyl salicylat ở quy mô phòng thí nghiệm
ĐẶT VẤN ĐỀ Methyl salicylate gọi salicylic acid methyl ester sản phẩm tự nhiên nhiều loại tổng hợp hóa học phản ứng ester hóa acid salicylic với methanol [10], dùng làm thuốc giảm đau, chống viêm Methyl salicylate có tác dụng gây xung huyết da, thường phối hợp với loại tinh dầu khác chủ yếu dùng làm thuốc bôi ngoài, thuốc xoa bóp, băng dính… để giảm đau chống viêm, dễ dàng thấm qua da gây tác dụng mạnh, đồng thời tránh tác dụng phụ đường tiêu hóa Đặc biệt, kết nghiên cứu sinh dược học bào chế chế phẩm hấp thu qua da tạo hệ trị liệu qua da, dược chất giải phóng hấp thu theo tốc độ xác định Nhưng khó khăn tiến hành hệ trị liệu khả thấm thuốc qua da da dễ bị kích ứng tác nhân có mặt công thức bào chế với loại da nhạy cảm Hiện nước ta, chế phẩm dùng giảm đau chứa methyl salicylat sử dụng rộng rãi chủ yếu sản phẩm nhập ngoại sản xuất nhượng quyền công ty nước nên có giá thành cao Do việc nghiên cứu bào chế chế phẩm dùng chứa methyl salicylat cần thiết, đáp ứng nhu cầu sử dụng nước Vì vậy, tiến hành Nghiên cứu bào chế hệ trị liệu qua da chứa methyl salicylat với hai mục tiêu sau: Nghiên cứu xây dựng công thức bào chế hệ tri liệu qua da chứa methyl salicylat quy mô phòng thí nghiệm Đánh giá khả giải phóng methyl salicylat khỏi hệ điều trị PHẦN I: TỔNG QUAN 1.1 Dược chất 1.1.1 Methyl salicylat 1.1.1.1 Công thức cấu tạo [4], [20], [21] - Tên khoa học: Methyl – – hydroxybenzoat - Công thức phân tử: C8H8O3 - Khối lượng phân tử: 152,1 1.1.1.2 Tính chất Methyl salicylat chất lỏng không màu, hay có màu vàng nhạt, mùi thơm hắc đặc biệt kéo dài, vị nóng, nhiệt độ sôi 220 - 224℃ [12]; khó tan nước (1g khoảng 1500ml), tan chloroform, ether [20], trộn lẫn với ethanol (96%), với dầu béo tinh dầu [4], [10], [12] 1.1.1.3 Tác dụng dược lý Methyl salicylat có tác dụng giảm đau, gây kích thích dây thần kinh cảm giác, có tác dụng làm giãn cơ, làm tăng tuần hoàn máu gây xung huyết vùng da tiếp xúc nên làm giảm đau nhanh chóng vùng cơ, khớp bị đau viêm Dùng phối hợp methyl salicylat với menthol gây tác động vào dây thần kinh dẫn truyền cảm giác da, làm kích ứng nhẹ vùng da tiếp xúc với thuốc Kích thích làm giảm cảm giác đau từ mô bên [18], [21], [22] 1.1.1.4 Công dụng Methyl salicylat hấp thu qua da, có tác dụng dẫn huyết lưu thông, làm giảm lượng acid lactic tích tụ cơ, khớp nên giảm đau nhức lưng, đau nhức thần kinh tọa bệnh đau nhức gốc phong thấp [13], [14] 1.1.2 Menthol [4], [12], [20], [25] 1.1.2.1 Công thức cấu tạo - Tên khoa học: (1RS,2RS,5RS) – (±) – Methyl – (1- methylethyl) cyclohexanol - Công thức phân tử: C10H20O - Khối lượng phân tử: 156,27 1.1.2.2 Tính chất Menthol racemic hỗn hợp đồng lượng hai đồng phân: (1RS,2S,5R)menthol (1S, 2R, 5S)-menthol Đó bột kết tinh dễ trơn chảy hay kết tụ tinh thể hình lăng trụ dài, với mùi vị mạnh đặc trưng, bay nhiệt độ thường Dễ tan ethanol 95%, chloroform ether, tan glycerin; thực tế không tan nước Nhiệt độ sôi: 212oC Nhiệt độ nóng chảy: 41 – 43oC 1.1.2.3 Tác dụng dược lý Khi dùng chỗ da niêm mạc làm giãn mạch, tạo cảm giác mát lạnh kích thích đặc hiệu lên receptor cảm giác tận dây thần kinh da nên làm giảm đau gây tê chỗ Khi dùng liều cao menthol có tác dụng kháng khuẩn Liều gây chết người khoảng 2g/kg [26], [27] Một số nghiên cứu cho thấy dùng menthol với methyl salicylat dạng thuốc dùng da làm tăng tính thấm làm giảm thủy phân methyl salicylat qua da làm tăng tác dụng thuốc [16], [28], [29] Chỉ định [13], [14] - Dùng giảm đau kháng viêm đau liên quan đến đau: + Đau vai, đau lưng, đau cơ, mỏi cơ, bầm tím, bong gân + Đau dây thần kinh, thấp khớp, đau khớp, đau đầu - Lưu ý: Chỉ dùng da Chống định [13], [14] - Vùng da bị tổn thương vết thương hở - Dị ứng với Aspirin salicylat Thận trọng [13], [14] - Hỏi ý kiến thầy thuốc trước sử dụng bạn bị dị ứng với thuốc dùng da - Hỏi ý kiến thầy thuốc trước sử dụng bạn dùng thuốc khác - Tránh tiếp xúc với mắt, niêm mạc, vùng da mụn Cách dùng [13], [14] - Người lớn trẻ em từ 12 tuổi trở lên: Rửa lau khô vùng bị đau, dán miếng TTS vào chỗ đau không lần ngày không ngày Gỡ miếng dán khỏi da sau dán - Trẻ em 12 tuổi: Phải hỏi ý kiến thầy thuốc 1.2 Hệ trị liệu qua da 1.2.1 Định nghĩa Hệ trị liệu qua da (Transdermal Therapeutic Systems – TTS) dạng thuốc hấp thu qua da đặc biệt, dùng để dán lên vùng da thể gây tác dụng phòng điều trị bệnh [1] 1.2.2 Cấu tạo hệ trị liệu qua da Trong TTS, dược chất hòa tan phân tán cốt polymer giải phóng theo chương trình qua màng bán thấm vào dính Nền dính chứa liều thuốc giải phóng sau đặt hệ trị liệu để gây tác dụng ban đầu Tốc độ giải phóng dược chất khống chế bề dày đường kính lỗ xốp màng bán thấm [1] Cấu tạo TTS phụ thuộc vào chế kiểm soát giải phóng dược chất Dược chất muốn thấm qua da trước hết phải giải phóng từ TTS tới bề mặt da Vì người ta sử dụng số kĩ thuật sau để kiểm soát giải phóng dược chất [5], [6], [23]: 1) TTS dùng màng kiểm soát giải phóng dược chất Dược chất hòa tan phân tán đồng khoang chứa dược chất (cấu trúc dạng dung dịch, hỗn dịch nhũ tương ) Do gọi TTS dạng bể chứa dược chất (reservoir) Khoang kẹp lớp đế không thấm dược chất màng kiểm soát tốc độ giải phóng Màng có vi mao quản siêu vi mao quản, mặt màng ngưởi ta phủ lớp mỏng polyme dính để tiếp xúc tốt với bề mặt da 2) TTS dùng cốt polymer kiểm soát giải phóng dược chất Dược chất phân tán đồng cốt polymer thân nước thân dầu, sau đúc thành dạng có kích thước độ dày xác định dán lên đế không thấm dược chất xung quanh phủ lớp dính để TTS dính vào bề mặt da 3) TTS dùng cốt polymer dính kiểm soát giải phóng dược chất Tương tự dạng sử dụng polymer có khả dính (polyacrylat, silicon ) Dạng gọi dạng cốt PSA (pressure sensitive adhesive) Đặc tính bề mặt dính thay đổi phụ thuộc vào thành phần công thức chất hóa dẻo, chất làm tăng độ tan 4) TTS dùng cốt dính nhiều lớp kiểm soát giải phóng dược chất Phân tán trực tiếp dược chất polymer dính, sau trải lớp polymer mang dược chất lên đế không thấm dược chất phương pháp dung môi đun chảy Trên lớp polymer dính không chứa dược chất đóng vai trò vừa kiểm soát giải phóng vừa tạo tiếp xúc trực tiếp với da Có thể dùng dạng cốt nhiều lớp với gradient nồng độ tăng dần theo bề dày cốt Về lý thuyết làm cho giải phóng dược chất trì mức định 5) TTS kiểm soát giải phóng dược chất nhờ vi nhũ tương Dược chất dược phân tán hay hòa tan hỗn hợp dung môi đồng tan với nước (PG, PEG, ) sau phân tán hỗn hợp vào polymer thân dầu nhờ lực khuấy học tốc độ cao Kết hệ vi nhũ tương phân tán đồng cốt polymer Hệ dược ổn định cách tạo liên kết chéo chuỗi polymer hỗn hợp, sau đúc thành dạng có kích thước độ dày xác định đặt lên đỡ tráng keo dính 1.2.3 Những ưu điểm nhược điểm hệ trị liệu qua da 1.2.3.1 Ưu điểm - Thuốc hấp thu qua da tránh yếu tố ảnh hưởng như: pH dịch tiêu hóa, thức ăn dày - Dược chất hấp thu thẳng vào hệ mạch, tránh yếu tố qua gan lần đầu bị phân hủy giảm hiệu lực điều trị - Do thuốc dự trữ giải phóng theo mức độ tốc độ xác định, dược chất có thời gian bán hủy t 1/2 ngắn không đáng lo ngại nồng độ máu không đảm bảo ngưỡng điều trị Nồng độ thuốc luôn trì vùng có tác dụng điều trị Cũng vậy, thích hợp cho bệnh nhân cần dùng thuốc thường xuyên như: Bệnh tim mạch, huyết áp, hen suyễn - Bệnh nhân không cần phải dùng thuốc nhiều lần ngày thời gian ban đêm lo ngại [1], [2] 1.2.3.2 Nhược điểm - Chỉ có số dược chất sử dụng dạng TTS (do đặc tính sinh học đặc tính lý hóa) - Kỹ thuật bào chế khó khả dính thay đổi thành phần công thức thay đổi, dán lên bề mặt da khác điều kiện môi trường khác - Khó triển khai quy mô lớn (cần tìm thành phần kiểm soát tốc độ giải phóng tốt, thích hợp cho nhiều loại dược chất có giá thành phù hợp) [1], [2] 1.2.4 Đặc điểm hấp thu da dược chất thích hợp với dạng thuốc hấp thu qua da [2], [7], [8], [24] 1.2.4.1 Đặc điểm hấp thu da Dược chất hấp thu qua da chủ yếu theo hai đường sau: Qua biểu bì: - Xuyên trực tiếp qua tế bào - Vòng qua khe tế bào Qua tổ chức phụ da (nang lông, tuyến mồ hôi, tuyến bã nhờn) Tuy nhiên, tuyến phụ da cho đường hấp thu không đáng kể bề mặt chiếm 0,1 – 1% so với bề mặt da Quá trình hấp thu thuốc qua da trải qua giai đoạn sau: - Dược chất giải phóng khỏi tá dược (cốt tá dược) - Dược chất thấm qua lớp biểu bì (đặc biệt lớp sừng) - Dược chất xuyên thấm qua lớp da - Dược chất hấp thu vào hệ mạch (tại chỗ phân bố tới vùng xung quanh toàn thể) Đường hấp thu qua da Y.W.Chien minh họa sơ đồ sau [10]: Lớp sừng (Stratum corneum) Dược chất / tá dược ( hệ) Dược chất / Tại chỗ mô chọn lọc Giải phóng HẤP THU Phân bố Tại chỗ qua da Dược chất/ chất lỏng tiết da : mồ hôi, bã nhờn pH 4,5- 5,5 Tác dụng dược lý Toàn thân Dược chất / hệ tuần hoàn Thải trừ Cơ quan đích ( tác dụng ) Tốc độ hấp thu dược chất qua da xác định bởi: - Tốc độ giải phóng dược chất khỏi tá dược cốt tá dược - Tốc độ thấm thuốc qua lớp biểu bì - Tốc độ xuyên thấm thuốc qua lớp da - Tốc độ hấp thu vào hệ mạch thể Cơ chế hấp thu thuốc: Cơ chế chủ yếu vận chuyển chất qua da khuếch tán thụ động, tuân theo định luật Fick: Lượng thuốc thấm qua da (với diện tích bề dày định) hàm số gradien nồng độ hệ số khuếch tán dược chất Phương trình định luật Fick biểu diễn sau: V= D× K × S × ∆c ∆x Trong đó: V: Tốc độ khuếch tán dược chất D: Hệ số khuếch tán phân tử màng K: Hệ số phân bố thuốc màng môi trường khuếch tán S: Diện tích màng ∆x : Bề dày màng ∆c : Chênh lệch nồng độ hai lớp màng Với dược chất loại màng định, D, K, ∆c coi không đổi Khi nồng độ dược chất bên lớn không đổi ta có dạng đơn giản phương trình : V = K p × Cs Với K p = D× K hệ số thấm ∆x Cs : Nồng độ không đổi dược chất bên màng [8] Việc xác định xác dược chất thấm qua da theo đường khó Một số nghiên cứu thực nghiệm dựa định luật Fick cho thấy chiều dài khuếch tán phân tử dược chất khoảng 300 - 500µm (lớn nhiều so với độ dày lớp biểu bì) Điều cho thấy chế thấm thuốc qua khe tế bào chế quan trọng 1.2.4.2 Dược chất thích hợp với dạng thuốc hấp thu qua da [8], [9], [15] Không phải dược chất thích hợp để bào chế TTS Cần xét đến hai đặc tính : đặc tính lý hóa đặc tính sinh học dược chất - Đặc tính lý hóa : Từ đặc điểm hấp thu da cho thấy chất muốn hấp thu qua da phải trải qua đường khuếch tán dài phải liên tục thay đổi pha phân bố vào lớp có chất thân nước, thân dầu khác biểu bì (cấu trúc màng lipid kép, cấu trúc keo tế bào) Do dược chất cần có : + Kích thước phân tử nên nhỏ 600 Dalton dược chất cần có độ tan thích hợp dầu nước để thuận lợi cho trình khuếch tán da Kích thước phân tử độ tan hai yếu tố ảnh hưởng tới hệ số khuếch tán dược chất qua da + Đặc tính phân bố : biểu thị log P với P hệ số phân bố chất hai dung môi octanol – nước Các dược chất có log P xấp xỉ phân bố tốt vào tổ chức bên Nếu log P < -2 nghĩa dược chất có xu hướng phân bố nhiều pha nước, khả phân bố vào lớp sừng thấp Nếu log P > 2, dược chất thường trì dạng hòa tan dự trữ lớp sừng, đóng vai trò nguồn dự trữ thuốc Tuy nhiên log P thay đổi biện pháp khác tạo phức, tạo mixen, thay đổi dạng phân ly, [8], [15] - Đặc tính sinh học : + Mức liều tác dụng : thấp thuận lợi cho dược chất qua hàng rào da hạn chế Thuận lợi mức liều có tác dụng cỡ mg/ngày, nói chung khoảng – 20mg/ngày + Chuyển hóa qua da : Da có enzym chuyển hóa gây số chuyển hóa Dược chất phải không bị chuyển hóa da phải giữ nguyên tác dụng điều trị sau chuyển hóa da + Thời gian bán thải (t1/2): dược chất nên có t1/2 < 10 giờ, tốt khoảng thuận lợi để bào chế dạng TTS 1.2.5 Các yếu tố ảnh hưởng tới hấp thu thuốc qua da 1.2.5.1 Các yếu tố sinh lý - Loại da tình trạng da [8] Các thí nghiệm cho thấy loại da có ảnh hưởng tới hấp thu thuốc qua da Loại da khô, nghèo mỡ nước thích hợp với dạng thuốc sử dụng tá dược thân dầu nhũ tương Loại da trơn nhờn (da dầu) thường gây khó khăn trình thấm hấp thu thuốc Da người lứa tuổi khác hấp thu lượng thuốc khác nhau, trước hết bề dày lớp sừng khác Da người trẻ hấp thu thuốc tốt da người già Đặc biệt, trẻ, da tiếp nhận tốt loại hóa chất dược chất độc tỉ lệ diện tích bề mặt da tổng trọng lượng thể lớn Một số dược chất corticoid dùng có tác dụng mạnh, acid boric hexanclorophan gây tác dụng phụ dẫn tới tử vong trẻ em Ở người da bị tổn thương bị lớp sừng tính thấm dược chất qua da tăng lên Ngược lại, người da bị sừng hóa, dày lên, hấp thu giảm Tuy vậy, phải kể tới yếu tố khác chất dược chất tá dược sử dụng Những người bị bệnh da gây nên tổn thương lớp sừng, hấp thu thuốc tăng lên đáng kể Ngoài ra, nhận thấy hấp thu thuốc sảy mức độ tốc độ khác da người da động vật Da động vật lại khác loài, giống… Livington cộng (Mỹ) nghiên cứu hấp thu qua da testosteron với loại da khác thu kết sau : Testosteron hấp thu qua da người khác với da số động vật thử Thứ tự xếp sau : 10 CT12 1,13 280 ± Bóc dễ dàng CT13 1,13 360 ± Bóc dễ dàng Bảng 3.17: % methyl salicylat giải phóng theo thời gian thay đổi chất hóa dẻo: CT11 0,5 12,84 22,32 Thời gian (giờ) 34,27 45,11 49,32 CT12 13,02 23,16 38,31 47,92 52,48 54,89 56,37 CT13 11,73 20,35 31,16 37,29 42,77 46,34 50,39 CT 52,29 54,71 Hình 3.5: Đồ thị biểu diễn tỉ lệ % methyl salicylat giải phóng khỏi TTS theo thời gian thay đổi chất hóa dẻo Nhận xét: Dược chất phân phối tương đối đồng vào toàn diện tích mẫu thuốc Thời gian dính mẫu thuốc tăng dần theo chiều PEG 400>glycerin>PG Mẫu thuốc sử dụng chất hóa dẻo PG glycerin cho thời gian dính mẫu thuốc sử dụng PEG 400 cho thời gian dính gần Điều giải thích PEG có tính háo ẩm mạnh, tá dược PEG có 38 thể làm cho da bị khô tiếp xúc trực tiếp với thuốc thời gian dài mà miếng dán nhanh bong khỏi da sử dụng tá dược khác Khả giải phóng: Khi sử dụng chất hóa dẻo PEG cho tỷ lệ giải phóng dược chất cao (56,37%), PG glycerin thấp Khi sử dụng chất hóa dẻo PG cho mẫu thuốc có thời gian dính dài nhất, tốc độ giải phóng dược chất đặn phù hợp với dạng TTS, lựa chọn chất hóa dẻo PG CT11 tiếp tục nghiên cứu 3.2.5 Khảo sát ảnh hưởng chất diện hoạt Từ kết bảng 3.17 hình 3.5 cho thấy lượng methyl salicylat giải phóng sau thấp (54,71%), với mong muốn cải thiện khả giải phóng hoạt chất từ mẫu thuốc CT11 nghiên cứu cho thêm tỉ lệ chất diện hoạt định vào công thức Trong trình thử nghiệm lựa chọn chất diện hoạt không ion hóa Span 20 Tween 20 chất diện hoạt chất chịu nhiệt độ, bền vững trình bào chế bảo quản không độc hại với thể Khảo sát công thức trình bày bảng 3.18 sau: Bảng 3.18: Công thức TTS có thêm chất diện hoạt: STT CT14 1,15 0,8 5,36 1,19 7,14 32,14 0,48 Công thức (mg/cm2) CT15 CT16 CT17 1,15 1,15 1,15 0,8 0,8 0,8 5,36 5,36 5,36 1,19 1,19 1,19 7,14 7,14 7,14 32,14 32,14 32,14 0,95 1,43 (1%) (2%) Thành phần Methyl salicylat Menthol Carbopol TEA PVA PG Span 20 CT18 1,15 0,8 5,36 1,19 7,14 32,14 (3%) Tween 20 0,48 0,95 Tổng (1%) 48,26 (2%) 48,73 48,26 48,73 39 49,21 Trước đánh giá ảnh hưởng chất diện hoạt lên khả giải phóng DC khỏi TTS, xác định thông số TTS độ đồng khối lượng, khả dính Các thông số đạt đem thử khả giải phóng Kết thể bảng 3.19 bảng 3.20 Bảng 3.19: Độ đồng khối lượng TTS có thêm chất diện hoạt STT Mẫu thuốc Tỉ lệ KL/DT (mg/cm2) Độ đồng KL/DT (tính theo %) CT14 65,77 1,20 CT15 64,53 1,39 CT16 65,34 1,21 CT17 65,79 1,12 CT18 66,21 1,18 Bảng 3.20: Hàm lượng methyl salicylat khả dính mẫu thuốc TTS có thêm chất diện hoạt CT Hàm lượng Khả dính Thời gian dính Nhận xét (mg/cm2) (phút) CT14 1,13 360 Bóc dễ dàng CT15 1,12 365 Bóc dễ dàng CT16 1,13 355 Bóc dễ dàng CT17 1,13 340 Bóc dễ dàng CT18 1,13 345 Bóc dễ dàng 40 Từ kết bảng 3.20 cho thấy lượng methyl salicylat đưa vào công thức không bị thay đổi, chứng tỏ việc đưa thêm chất diện hoạt vào không ảnh hưởng đến nồng độ methyl salicylat trình bào chế Sự tham gia chất diện hoạt với nồng độ 1%, 2% không làm thay đổi khả dính TTS CT12 Các công thức đem thử khả giải phóng theo phương pháp ghi mục 2.3.6 Kết thu trình bày bảng 3.20 Bảng 3.20: % DC giải phóng theo thời gian có thêm chất diện hoạt: CT Thời gian (giờ) 34,27 45,11 49,32 CT11 0,5 12,84 22,32 52,29 54,71 CT14 16,29 29,81 40,39 50,77 55,26 58,32 61,28 CT15 16,81 30,97 42,29 53,38 58,91 63,57 65,39 CT16 16,28 31,22 42,56 54,11 59,00 63,73 65,89 CT17 16,73 28,37 40,45 51,38 55,92 59,26 62,55 CT18 17,12 30,18 43,00 54,15 59,39 63,94 66,23 41 Hình 3.6: Đồ thị biểu diễn tỉ lệ % methyl salicylat giải phóng khỏi TTS Nhận xét: Nhìn vào kết bảng 3.20 hình 3.6 ta thấy lượng methyl salicylat giải phóng tăng lên theo nồng độ 1%, 2% Span 20 Tween 20, nồng độ 3% Span 20 lượng methyl salicylat giải phóng không tăng thêm 65,39 % đến 65,89% Span 20 làm tăng đáng kể khả giải phóng lượng methyl salicylat từ mẫu thuốc: sau lượng methyl salicylat giải phóng 55,37%; có 1% Span 61,38%; có 2% Span 65,39% Tween 20 làm tăng đáng kể khả giải phóng lượng methyl salicylat từ mẫu thuốc: sau lượng methyl salicylat giải phóng 55,37%; có 1% Span 62,55%; có 2% Span 66,3% So sánh ảnh hưởng chất diện hoạt Span 20 Tween 20 nồng độ 1% tới khả giải phóng methyl salicylat từ TTS bào chế thể đồ thị hình 3.7 sau: 42 Hình 3.7: Ảnh hưởng chất diện hoạt Span 20 Tween 20 nồng độ 1% tới khả giải phóng methyl salicylat từ TTS Nhìn đồ thị ta thấy ảnh hưởng chất diện hoạt Span 20 Tween 20 nồng độ 1% tới khả giải phóng methyl salicylat từ TTS khác không nhiều So sánh ảnh hưởng chất diện hoạt Span 20 Tween 20 nồng độ 2% tới khả giải phóng methyl salicylat từ TTS bào chế thể đồ thị hình 3.8 sau: 43 Hình 3.8: Ảnh hưởng chất diện hoạt Span 20 Tween 20 nồng độ 2% tới khả giải phóng methyl salicylat từ TTS Nhìn đồ thị ta thấy ảnh hưởng chất diện hoạt Span 20 Tween 20 nồng độ 2% tới khả giải phóng methyl salicylat từ TTS khác không nhiều Ảnh hưởng tá dược đến khả giải phóng methyl salicylat từ mẫu thuốc TTS tổng kết bảng 3.21 hình 3.9 sau: Bảng 3.21: % methyl salicylat giải phóng theo thời gian TTS CT1 0,5 13,78 25,49 Thời gian (giờ) 33,61 40,33 45,37 CT4 13,21 24,98 35,47 42,58 46,72 50,14 53,49 CT7 12,84 22,32 34,27 45,11 49,32 52,29 54,71 CT11 12,84 22,32 34,27 45,11 49,32 52,29 54,71 CT15 16,81 30,97 42,29 53,38 58,91 63,57 65,39 CT18 17,12 30,18 43,00 54,15 59,39 63,94 66,23 CT 44 48,29 52,31 Hình 3.9: Biểu đồ thể khả giải phóng methyl salicylat từ mẫu TTS Nhìn vào bảng 3.21 hình 3.9, ta thấy chất diện hoạt Span 20 Tween 20 thêm vào nồng độ – 2% công thức có lẽ hợp lý, cho tốc độ giải phóng methyl salicylat khỏi mẫu thuốc cao so với hệ tá dược khảo sát Từ lựa chọn công thức tối ưu cho TTS qua da chứa methyl salicylat sau: STT Thành phần Khối lượng (mg/cm2) Methyl salicylat 1,15 Menthol 0,80 Carbopol 5,36 TEA 1,79 PVA 7,14 PG 32,14 Chất diện hoạt 1–2% 45 PHẦN IV: BÀN LUẬN Ngày này, ưu điểm, triển vọng phát triển dạng thuốc dán người ta nghiên cứu tìm tòi nhiều dược chất, tá dược để tạo chế phẩm hấp thu qua da với mục tiêu điều trị phòng bệnh phong phú Với hệ trị liệu thuốc qua da (TTS) dược chất vượt qua hàng rào bảo vệ tự nhiên da Khả thấm qua da dược chất lại phụ thuộc vào cấu trúc, trạng thái ion hóa kích thước phân tử Công thức phương pháp chế tạo TTS quan trọng, thay đổi thành phần công thức (polymer làm dính, dung môi, chất hóa dẻo…) sản phẩm ảnh hưởng đến khả giải phóng dược chất Trong trình bào chế, nồng độ polyme cần khảo sát để đảm bảo dung dịch thu có độ nhớt thích hợp, dung dịch tráng film dạng hỗn dịch Độ nhớt polyme ảnh hưởng đến độ bền hỗn dịch tráng film, giúp dược chất phân tán cách đồng mẫu thuốc sau khô, đồng thời giúp trình bay dung môi nhanh chóng + Carbopol 940: tan tốt nước ấm, sử dụng nồng độ từ 3% trở lên polyme trương nở không đồng Để tạo dung dịch polyme đổ film tốt lựa chọn nồng độ dung dịch 0,75% + Dung dịch PVA nồng độ 5%, 7% có độ nhớt thấp Lựa chọn dung dịch PVA 10% để có thời gian bốc dung môi hợp lý có hỗn dịch bền + PVP: tá dược dính tan tốt nước tạo dung dịch có độ nhớt thấp Qua khảo sát lựa chọn nồng độ dung dịch 15% Phương pháp bào chế TTS phương pháp bốc dung môi Phương pháp có ưu điểm dễ tiến hành quy mô phòng thí nghiệm với điều kiện dụng cụ thiết bị đơn giản Tuy nhiên, có nhược điểm thời gian bào chế dài, chịu ảnh hưởng môi trường phải bay dung môi, thực thùng khuấy trộn kín tiết kiệm nữa, hàm lượng dược chất ổn định, tránh hư hao tinh dầu gây bay 46 Quá trình nghiên cứu thực quy mô phòng thí nghiệm nên lựa chọn phương pháp bốc dung môi để bào chế TTS Trong trình bào chế nhận thấy có nhiều yếu tố ảnh hưởng cần phải khảo sát tốc độ khuấy trộn, thời gian khuấy, nhiệt độ bốc dung môi, thời gian bốc dung môi,… Đặc biệt tốc độ khuấy trộn thời gian khuấy ảnh hưởng tới độ đồng hàm lượng Cần lưu ý trình khuấy dễ tạo nhiều bọt khí hỗn dịch dẫn đến làm cản trở khả giải phóng dược chất từ TTS Do thời gian thực đề tài, chưa thể tiến hành nghiên cứu ảnh hưởng yếu tố kỹ thuật tới thể chất TTS cách đầy đủ 47 PHẦN V: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 5.1 Kết luận Sau trình thực nghiệm gắn với mục tiêu đề ra, trình nghiên cứu bào chế TTS chứa methyl salicyalt cho phép rút kết luận sau: Bào chế TTS chứa methyl salicylat quy mô phòng thí nghiệm phương pháp bốc dung môi với thành phần Carbopol, PVA, PG có khả dính tốt Đánh giá ảnh hưởng loại, lượng polyme loại chất hóa dẻo đến khả giải phóng DC thời gian dính TTS Kết cho thấy: - Về polymer: + Carbopol 934 có khả kiểm soát giải phóng tốt so với sử dụng CMC + Polymer dính khác có thời gian dính khả giải phóng dược chất khác Điều phụ thuộc vào đặc tính loại polymer Khả giải phóng dược chất sử dụng PVA>PVP Khi tăng lượng PVA thời gian dính tăng khả giải phóng dược chất giảm - Về chất hóa dẻo: Thời gian dính TTS tăng dần sử dụng chất hóa dẻo PEG 400 PG>glycerin - Các chất diện hoạt: + Khi cho vào mẫu thuốc Span 20, Tween 20 không làm ảnh hưởng đến khả dính thuốc + Với có mặt chất diện hoạt công thức với tỷ lệ – 2% % methyl salicylat giải phóng tăng lên rõ rệt so với chất diện hoạt - Đã xác định công thức bào chế TTS chứa methyl sallicylat giải phóng dược chất tốt: 48 STT Thành phần Khối lượng (mg/cm2) Methyl salicylat 1,15 Menthol 0,80 Carbopol 5,36 TEA 1,79 PVA 7,14 PG 32,14 Chất diện hoạt 1–2% Trong 30 phút đầu giải phóng gần 20% dược chất, sau giải phóng >40% dược chất, sau giải phóng dược gần 60% dươc chất sau giải phóng 66% dược chất Có thời gian dính gần 5.2 Một số ý kiến đề xuất Trên kết luận sơ mang tính chất so sánh mẫu chế tạo với tá dược khác Do có số ý kiến đề xuất sau: - Tiếp tục đánh giá số đặc tính TTS độ bền học, tính thấm thuốc, - Tiếp tục nghiên cứu bào chế TTS chứa methyl salicylat với quy mô lớn để tối ưu hóa thông số kỹ thuật, theo dõi độ ổn định, xây dựng tiêu chuẩn, hoàn thiện quy trình bào chế nhằm ứng dụng vào sản xuất quy mô công nghiệp - Đánh giá khả giải phóng methyl sallicylat khỏi TTS qua loại màng giải phóng khác (màng cellulose acetat, celophan, màng da lưng ếch…) - Tiến hành nghiên cứu hấp thu methyl salicylat qua da chuột nhắt trắng theo mô hình gây viêm thực nghiệm 49 TÀI LIỆU THAM KHẢO * Tài liệu tiếng Việt: Bộ môn bào chế (2008), Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc tập 2, Nhà xuất Y học, tr 43 – 100 Bộ môn bào chế (2005), Một số chuyên đề bào chế đại, Tài liệu sau đại học, Nhà xuất Y học, tr 132 – 157 Bộ Y tế (2007), “Kiểm nghiệm dược phẩm”, Nhà xuất Y học Bộ Y tế (2003), “Dược điển Việt Nam III”, Nhà xuất Y học Phạm Thị Thùy Loan (2007), Nghiên cứu bào chế hệ trị liệu qua da DEH, Luận văn thạc sĩ dược học, Trường đại học Dược Hà Nội Trần Thu Thủy (2009), Nghiên cứu hệ trị liệu qua da chứa Nifedipin, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường đại học Dược Hà Nội Trần Thu Hằng (2004), Sự hấp thu dược phẩm, Dược lực học, Nhà xuất Mũi cà mau, tr 11 – 16 Bộ môn Bào Chế (2005), Sinh dược học bào chế, Tài liệu sau đại học, NXB Y học, tr 132 – 194 Nguyễn Thanh Hải (2006), Nghiên cứu bào chế hệ trị liệu qua da chứa dehydroepiandrosteron, Luận án Tiến sĩ dược học, Trường đại học Dược Hà Nội 10 Nguyễn Trọng Điệp (2008), Nghiên cứu xây dựng công thức đánh giá tác dụng giảm đau, chống viêm kemMecylat, Luận án thạc sĩ dược học, trường học viện Quân Y 11 Tăng Quốc Hùng (2005), Nghiên cứu chế thử thuốc dán với thành phần methyl salicylat, Luận văn thạc sĩ dược học, Trường đại học dược Hà Nội 12 Từ điển Bách khoa Dược học (1999), tr 97 – 98, 390, 400, 659 13 Vidal Việt Nam (1996), tr 223 14 Vidal Việt Nam (2000), tr F14 50 * Tài liệu tiếng Anh 15 Brian W Barry (2001), “Is transdermal drug delivery research still important today?”, Drug Discovery Today, Vol 6, No.19, p.967 – 971 16 Debra Martin et al (2004), “Dermal absorbtion of camphor, menthol anh methy salicylate in humans”, J Clin Pharmacol, 44, p 1151 – 1157 17 Mills M et al (2005), “Regional difference in the in vitro penetration of methyl salicylate through equine skin”, The Veterinary Journal, 173(1), 57 – 61 18 Collins et al (1984), “Some observations on the pharmacology of ‘deepheat’, a topical rubifacient”, Annals of the Rheumatic diseases, 43, p 411 – 415 19 Megwa SA et al (1995), “Percutaneous absortion of salicylates from some commercially available topical products containing methyl salicylate or salicylat salts in rats”, J Pharm.Pharmacol., 47(11), p 891- 20 The Merck Index (1996), Twelfth edition, p 1044 21 The Bristish Pharmaceutical Codex, 1991, “Methyl salicylate” 22 Jackie Arenz et al (2006), “The Dermal Diffusion of Methyl salicylate in Over the Counter Pain Relief Cream”, Correll University 23 M Guyot et al, F Fawaz (2000), “Design anh in-vitro evaluation of adhensive matrix for transdermal delivery of propanolol”, Int J Pharm, 204, p 171 – 182 24 Michael E Aulton (1998), “Pharmaceutics The sience of dosage form design”, p 282 – 299, 381 – 411 25 The United Stated Pharmaacopocia XXX (2007) 26 Handbook of pharmaceutical excipients (2005), The Pharmaceutical Press 51 27 Martindale: “The complete drug reference” (2005), The pharmaceutical Press 28 Tadanori Yano et al (1991), “Effects of l-menthol and camphor on the penetration and hydrolysis of methyl salicylat in hairless mouse skin”, J Pharmacobio- Dyn., p 14, 663 – 669 29 Yakov Frum et al (2006), “Combined effects of ethanol and l-menthol on hairless rat stratum corneum investigated by synchrotron X-ray diffraction”, J Control Rel 115, p 275 – 279 30 Janet C.Walko et al (1984), “The effect of physicochemical properties on the in vitro diffusion of drug through synthetic membranes and pigskin.I Methyl salicylat”, Inter Jour Pharm, 1-2, p 91-102 31 Khalil Al-Khamis et al (1987), “In vitro – invivo correlations for the percutaneous absorbtion of salicylat”, Inter Jour Pharm, 1-2, p 111- 118 32 Randall L.O et al (1957), “A method for measurement of analgesic activity on inflammed tissues”, Arch Int pharmadyn, 111 p 409 – 419 52 [...]... phòng thí nghiệm - Xây dựng đường chuẩn bằng phương pháp đo quang - Xác định hàm lượng methyl salicylat trong cốt thuốc của hệ trị liệu qua da - Đánh giá khả năng giải phóng của methyl salicylat ra khỏi hệ trị liệu qua da → Lựa chọn được công thức hệ trị liệu qua da chứa methyl salicylat tối ưu 2.3 Phương pháp nghiên cứu 2.3.1 Phương pháp chế tạo TTS Sau khi tham khảo một số công thức trong và ngoài... tiện nghiên cứu 21 Số sợi ≥ 25/cm2 - Máy đo quang 752 UV- VIS GRATING SPECTRO PHOTOMETER - Máy khuấy từ VELP SCIENTIFICA SRL - Cân phân tích, cân kĩ thuật SATORIUS - Máy siêu âm 1510 BRANSON - Máy đo pH - Bình Franz thử khả năng giải phóng thuốc qua màng - Các dụng cụ thủy tinh dùng trong bào chế và định lượng 2.2 Nội dung nghiên cứu - Xây dựng công thức, tiến hành bào chế hệ trị liệu qua da chứa methyl.. .Da thỏ > da chuột cống > da lợn con > da người - Ảnh hưởng của bề dày da [8] Phương trình biểu diễn định luật Fick về sự khuếch tán đã cho thấy tốc độ thấm thuốc qua da cũng như tốc độ hấp thu thuốc qua da tỷ lệ nghịch với bề dày da và tỷ lệ thuận với diện tích da được tiếp xúc với thuốc Bề dày của da phụ thuộc vào lứa tuổi, giới tính và các vùng khác nhau trên cơ thể Chẳng hạn, da trẻ em... Khi nghiên cứu sự hấp thu của thuốc qua da chuột cống trắng, theo mô hình gây viêm thực nghiệm thấy có mối tương quan đồng biến với mức độ giải phóng methyl salicylat từ chế phẩm [11] - Quốc tế: + Debra Martin và cộng sự nghiên cứu sự hấp thu qua da của methyl salicylat, menthol và camphor trên người Sản phẩm nghiên cứu là thuốc dán Satogesic của công ty dược phẩm Sato – Nhật Bản Mỗi miếng dán chứa. .. vùng điều trị và mô đối bên Các chế phẩm thuốc có chứa methyl salicylat, muối triethanolamin hoặc triethanolamin salicylat cho nồng độ salicylat khác nhau tại các mô khác nhau [19] 20 PHẦN II: NGUYÊN LIỆU, PHƯƠNG TIỆN VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Nguyên vật liệu và phương tiện nghiên cứu 2.1.1 Nguyên liệu, hóa chất Bảng 2.1: Các nguyên liệu sử dụng trong quá trình thực nghiệm STT NGUYÊN LIỆU NGUỒN... thuốc qua da là hàm số của hệ số phân bố và hệ số khuếch tán Hệ số khuếch tán thể hiện khả năng của phân tử chuyển vận từ vùng có nồng độ cao sang vùng có nồng độ thấp, do đó xác định được khả năng thấm qua lớp sừng của dược chất Về mặt kỹ thuật bào chế, người ta có thể tác động để làm tăng hệ số khuếch tán khi sử dụng các dung môi trung gian, các tá dược khác nhau và biện pháp thích hợp để bào chế Các... Quá trình hấp thu thuốc qua da phải trải qua các giai đoạn: dược chất giải phóng khỏi tá dược, xuyên qua lớp sừng, sau đó thấm qua các lớp của da, hấp thu vào hệ mạch Với các dược chất ít tan, nghèo tính thấm, ngoài các biện pháp kỹ thuật, để cải thiện tính thấm qua da, tăng hấp thu thường sử dụng các chất làm tăng hấp thu Các chất làm tăng tính thấm của dược chất ít thấm qua da thường gọi chung là... giờ [16] + Mills và cộng sự khi nghiên cứu sự hấp thu methyl salicylat từ dạng gel qua da ngựa in vitro cho thấy, các vùng da khác nhau có sự hấp thu methyl 19 salicylat khác nhau Tổng lượng methyl salicylat hấp thu qua da trong 6 giờ và 24 giờ ở da vùng chân cao hơn hẳn ở vùng ngực và háng [17] + Collins và cộng sự quan sát tác dụng của thuốc xịt Deepheat khi xịt lên da vùng khuỷu tay của những người... hấp thu thuốc qua da - Ảnh hưởng của dung môi [8] Một số dung môi hữu cơ được sử dụng như các chất mang đối với các dược chất khác nhau bởi vì nó có thể mang thuốc qua da vào tới hệ tuần hoàn Cơ chế có thể giải thích như sau: dung môi làm giảm tính đối kháng của da vì nó hòa tan các lipid trong da, làm thay đổi cấu trúc của các lipoprotein, làm tăng quá trình hydrat hóa của da Ngoài da, các dung môi... mật độ quang và nồng độ trong khoảng khảo sát Do đó có thể dùng phương pháp đo quang ở bước sóng 238nm để định lượng methyl salicylat từ các mẫu TTS đã bào chế 3.2 Nghiên cứu ảnh hưởng của tá dược đối với các chỉ tiêu chất lượng TTS và khả năng giải phóng methyl salicylat ra khỏi TTS 3.2.1 Khảo sát ảnh hưởng của loại polymer TTS được bào chế ở bảng 3.2 theo phương pháp ghi ở mục 2.3.1 Sau khi bào chế ... định lượng methyl salicylat từ mẫu TTS bào chế 3.2 Nghiên cứu ảnh hưởng tá dược tiêu chất lượng TTS khả giải phóng methyl salicylat khỏi TTS 3.2.1 Khảo sát ảnh hưởng loại polymer TTS bào chế... Công thức tính tỷ lệ % methyl salicylat giải phóng khỏi TTS thời điểm t: Xt = Qt × 100 mt Trong đó: Xt : Tỷ lệ % methyl salicylat giải phóng thời điểm t Qt : Lượng methyl salicylat giải phóng thời... da chứa methyl salicylat phòng thí nghiệm - Xây dựng đường chuẩn phương pháp đo quang - Xác định hàm lượng methyl salicylat cốt thuốc hệ trị liệu qua da - Đánh giá khả giải phóng methyl salicylat