THUỐC NHỎ MẮT CHLORAMPHENICOL ĐẶT VẤN ĐỀ Hiện chế phẩm thuốc nhỏ mắt Chloramphenicol thị trường Việt Nam phần lớn có nồng độ hoạt chất chloramphenicol 0,4% Tuy nhiên kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ nồng độ tác dụng diệt khuẩn kháng sinh yếu nên phải sử dụng nhiều lần ngày Ngoài ra, thuốc nhỏ mắt có độ nhớt thấp nên thời gian thuốc lưu lại mắt ngắn làm giảm sinh khả dụng Việc sử dụng nhiều lần ngày gây bất tiện cho bệnh nhân dùng lâu dài dẫn đến khơ mắt Do đó, để khắc phục hai vấn đề nhóm sinh viên Dược văn đề nghị nghiên cứu công thức thuốc nhỏ mắt Chloramphenicol với nồng độ hoạt chất cao để tăng tác dụng kháng khuẩn bổ sung thêm tá dược làm tăng độ nhớt để tăng sinh khả dụng thuốc MỤC TIÊU Nghiên cứu xây dựng công thức thuốc nhỏ mắt Chloramphenicol để tăng tác dụng phải đạt yêu cầu pH, độ trong, độ vô trùng… theo tiêu chuẩn Dược Điển Việt Nam IV Trang bị kỹ quy trình xứ lý bao bì, quy trình pha chế thuốc, trang thiết bị dụng cụ, vệ sinh phòng pha chế kỹ làm việc nhà khoa học để thuốc sau nghiên cứu thành cơng sản xuất đưa thị trường NỘI DUNG PHƯƠNG PHÁP 3.1 Phương pháp nghiên cứu Khảo sát độ tan chloramphenicol nồng độ 0,25%, 0,4%, 0,5% 0,75% với pH 6,8 7,8 thông qua nhiệt độ thời gian gia nhiệt Khảo sát độ ổn định độ già hóa nhanh sản phẩm cách theo dõi nhiệt thường nhiệt độ oC Từ tìm cơng thức tối ưu 3.2 Quy trình thực 3.2.1 Quy trình xử lý bao bì đựng thuốc nhỏ mắt Mục đích: chuẩn bị bao bì , sẵn sàng để sử dụng  Chọn chai đựng thuốc nhỏ mắt:   -   Chai nhựa, có phận(vỏ, nút nhỏ giọt khơng kín, nắp) Chọn chai đạt tiêu chuẩn sở : đồng vỏ, nút, nắp, đồng thể tích, tương đối bụi, khơng có nấm, … Rửa ngồi: bỏ chai, nút, nắp vào thau rửa bụi nước thường Rửa trong: Ngâm nước tẩy rửa Natri lauryl sulfat pha loãng 1% từ 5% nước tinh khiết khoảng 30 phút Rửa lại nhiều lần nước tinh khiết cho chất tẩy rửa bụi Rửa kết thúc nước rửa đạt tiêu chuẩn: dân số bụi soi độ giới hạn hàm lượng chất khử nước rửa lần cuối tương đương với nước tinh khiết (DD chuẩn so sánh giới hạn chất khử: 100ml nước tinh khiết + 0,1 ml KMnO4 0,02M + 2ml dd H2SO4 10%) Rửa kết thúc nước cất pha tiêm Tiệt trùng: hấp cách thủy 30 phút Xốc cho bỏ chai vào bao bì sấy Tyndall Tồn trữ: đảm bảo trạng thái – khơ – vơ trùng 3.2 Quy trình pha chế Nhóm xây dựng công thức bào chế sau: pH pH 6.8 pH 7.8 Nồng độ 0.25% 0.4% 0.5% 0.75% 0.25% 0.4% 0.5% 0.75% Chloramphenicol (g) 0,625 1,0 1,25 1,875 0,625 1,0 1,25 1,875 Natriborat.10H2O (g) 0,14 0,14 0,14 0,14 0,95 0,95 0,95 0,95 Acid boric (g) 3,01 3,01 3,01 3,01 2,48 2,48 2,48 2,48 NaCl (g) 0,60 0,58 0,55 0,48 0,53 0,50 0,47 0,41 Nipagin M 20% (ml) 1,25 1,25 1,25 1,25 1,25 1,25 1,25 1,25 Propylen glycol (ml) 25 25 25 25 25 25 25 25 Nước cất vừa đủ (ml) 250 250 250 250 250 250 250 250 Các bước tiến hành: Bước 1: Chuẩn bị dụng cụ, nguyên vật liệu Bước 2: Cân đong nguyên liệu theo công thức Bước 3: Cho khoảng 150ml nước cất pha tiêm vào becher, đun nóng Cho Natri borat, acid boric vào, khuấy cho tan hết Bước 4: Tiếp tục cho Nipagin vào, khuấy tan hoàn toàn Thêm NaCl, propylen glycol vào, khuấy tan hoàn toàn Bước 5: Để dung dịch nguội đến nhiệt độ phòng, bắt đầu cho chloramphenicol vào khuấy Bắt đầu gia nhiệt từ từ lúc chế phẩm bấp cách thủy, kiểm soát nhiệt độ nhiệt kế Tại thời điểm chloramphenicol tan hết, ghi nhận nhiệt độ thời gian Bước 6: Khi tất chế phẩm tan hết nhiệt độ 80 oC, lấy để nguội, chuyển sang ống đong, bổ sung nước cất pha tiêm vừa đủ 250ml Đóng vào chai nhựa 150ml khảo sát độ ổn định chế phẩm nhiệt độ phòng thời gian ngày Ghi nhận kết Sau chế phẩm đạt đem thử nghiệm độ già hóa nhanh sản phẩm nhiệt độ 40C Ghi nhận kết Bước 7: lựa chọn công thức tối ưu để pha chế -> lọc phểu thủy tinh xốp -> lọc tiệt trùng màng lọc Microspore 0,22µm -> đóng chai thể tích 10ml ->dán nhãn -> bảo quản NỘI DUNG KẾT QUẢ VÀ ĐỀ XUẤT Công thức số pH Nồng độ pH 6.8 0.25% 0.4% 0.5% 0.5% 0.75% pH 7.8 0.75% 0.25% 0.4% Chloramphenicol (g) 0,625 1,0 1,25 1,875 0,625 1,0 1,25 1,875 Natriborat.10H2O (g) 0,14 0,14 0,14 0,14 0,95 0,95 0,95 0,95 Acid boric (g) 3,01 3,01 3,01 3,01 2,48 2,48 2,48 2,48 NaCl (g) 0,65 0,6 0,58 0,52 0,73 0,7 0,67 0,6 Nipagin M 20% (ml) 1,25 1,25 1,25 1,25 1,25 1,25 1,25 1,25 Propylen glycol (ml) 25 25 25 25 25 25 25 25 Nước cất vừa đủ (ml) 250 250 250 250 250 250 250 250 Thời gian tan hoàn toàn (phút) 13 17 23 11 15 22 Nhiệt độ tan ( 0C) 45 60 67 75 44 57 64 74 trong Đục Đục Đục Trong Trong Trong Độ ổn định chế phẩm sau ngày nhiệt độ phịng Độ già hóa sau làm lạnh 4oC 2h Đồ thị biểu diễn hịa tan hồn toàn Chloramphenicol: Tại pH =6,8 Nhiệt độ (0C) Thời gian (phút) Đường nhiệt độ Đường thời gian Nồng độ Chloramphenicol (%) Tại pH=7,8 Nhiệt độ (0C) Thời gian (phút) Đường nhiệt độ Đường thời gian Nồng độ Chloramphenicol (%) Biện luận kết quả: - Tại pH = 6,8: công thức tan hết ( trong) nhiệt độ 80 0C ( đảm bảo chloram không bị thủy phân) Theo lý thuyết, độ tan chloramphenicol 1/400 (tức nồng độ 0,25%) nhiên với nồng độ hoạt chất cao kết hợp gia nhiệt bổ sung thêm propylen glycol ( vai trò chất diện hoạt chất làm tăng độ nhớt) nên làm tăng độ tan chloramphenicol Nồng độ hoạt chất cao nhiệt độ hịa tan thời gian hoà tan tăng - Tại pH = 7,8 : kết tương tự pH = 6.8 nhiên thời gian nhiệt độ có thấp Lý chloramphenicol tan tốt môi trường kiềm nhẹ - Sau để ổn định ngày nhiệt độ phịng thí nghiệm nhận thấy: công thức số 1,2 Công thức số 4,5 bị đục Công thức 7và Tuy nhiên công thức môi trường kiềm kèm nhiệt độ thời gian gia nhiệt lâu nên chloramphenicol bị thủy phân Nên hai công thức bị loại bỏ với cơng thức số 4,5, bị đục Nhóm định chọn công thức số nghiên cứu già hóa nhanh sản phẩm - Sau để sản phẩm nhiệt độ 40C quan sát thấy công thức không bị tủa Như công thức số đạt yêu cầu nghiên cứu tăng nồng độ hoạt chất tăng độ nhớt Tuy nhiên để đưa vào sản xuất cơng thức số cần phải khảo sát độ ổn định già hóa sản phẩm với thời gian lâu Vì thời gian khơng cho phép nên nhóm chọn cơng thức số 2(chỉ đạt yêu cầu tăng độ nhớt) để pha chế hoàn thiện thành phẩm thuốc nhỏ mắt chloramphenicol THUỐC TIÊM LIDOCAIN HYDROCLORID 1,5% Ống ml I MỤC TIÊU Thực nghiên cứu, kỹ sản xuất dạng thuốc tiêm vô trùng Thực kỹ thuật xử lý bao bì ống thuốc tiêm, kỹ thuật pha chế vô khuẩn dung dịch thuốc tiêm Pha chế dung dịch Lidocain hydroclorid 1,5% đạt yêu cầu Khảo sát ảnh hưởng pH đến chất lượng thuốc tiêm II ĐẶT VẤN ĐỀ DĐVN IV quy định hàm lượng thuốc tiêm Lidocain hydroclorid 0,5% , 1%, 2%, 4%, 10%, 20% Nhóm tiến hành thử nghiệm pha chế thuốc tiêm Lidocain hydroclorid nồng độ 1,5% Lidocain hydroclorid dễ tan nước, độ ổn định cao nên dạng bào chế cho thuốc tiêm lidocain có cấu trúc dung dịch với dung môi nước cất pha tiêm Dung dịch Lidocain dạng hoàn thiện, sẵn sàng sử dụng, vào thể nhanh chóng hấp thu để đạt sinh khả dụng hiệu điều trị Trong cơng thức hóa học Lidocain có nhóm amin bậc 3, dễ bị oxy hóa q trình pha chế, bảo quản nên thêm vào Natri metabisulfit chất chống oxy hóa Lidocain hydroclorid bền mơi trường acid , không bền môi trường kiềm PH thuốc tiêm phải phù hợp pH sinh lý = 7,35 – 7,45 tránh kích ứng tế bào, nhức buốt nơi tiếp xúc Trong điều kiện phòng thực tập mơn Bào chế nhóm tiến hành pha chế lơ thuốc tiêm Lidocain hydroclorid pH – 7,5 (là pH gần với pH sinh lý thể không bền hoạt chất) Chất chỉnh pH dung dịch natri hydroxit 10%, dung dịch acid hydroclorid 10% để đưa pH khoảng cần thiết Yêu cầu thuốc tiêm phải đẳng trương với huyết tương dịch tế bào để tế bào dễ dung nạp Natri clorid sử dụng để đẳng trương hóa dung dịch khơng tương kỵ với hoạt chất, khơng có tác dụng dược lý riêng, rẻ tiền, dễ kiếm III NỘI DUNG – PHƯƠNG PHÁP PHA CHẾ 3.1 Công thức bào chế cho lô thuốc tiêm Lidocain 1,5% Thành phần Bàn ( pha chế TT pH 77,5) Bàn (pha chế TT pH 5,56,0) Lidocain HCL H2O 7,5g 7,5g Natri metabisulfit 0,5 g 0,5g Dd HCl 10% Vđ pH 5,5 – 6,0 Dd NaOH 10% Vđ pH 7-7,5 - NaCl 2,4875g 2,4875g Nước cất pha tiêm Vừa đủ 500ml Vừa đủ 500ml 3.2 Quy trình xử lý bao bì thuốc tiêm: a Chọn ống: Hình dạng ống: đầu nhọn đầu Chọn ống phải đạt tiêu chuẩn sở : mẫu mã, kiểu,chiều cao tương đương nhau, đầu ống cắt đều, miệng ống không bị bể, ống khơng có mốc, khơng có bụi, … b Rửa ngoài: Lật ngược đáy ống, xối nước thường Nước chảy theo chiều từ đáy ống xuống đến bụi, không cho nước vào bên ống, vẩy cho nước c Rửa trong: - Rửa hộp rửa (2 khay inox sạch, có đục lỗ) Để khay nhỏ nghiêng xếp ống vào đầy khay Đậy khay nhỏ khay lớn Đặt vào bocal có chứa nước tinh khiết khoảng 2/3 bocal - Dùng ống thuốc tiêm trống chứa 2/3 V nước làm ống chuẩn (dùng bơm xylanh) đặt becher bên hộp rửa - Cho toàn phần vào máy hút chân không - Bật máy hút chân không - Tắt máy thấy nước ống chuẩn chảy hết - Lấy toàn ra, lắc hộp rửa theo chiều dọc – ngang – lên – xuống nhiều lần - Đặt bocal nhỏ vào bocal lớn sạch, không chứa nước Sao úp ngược hộp rửa đặt bocal nhỏ - Hút chân không lần Mở máy để rút phần nước ống ra.Ta nước rửa lần (L1), sau đem soi độ làm phép thử chất khử - Tiến hành rửa n lần Rửa kết thúc nước rửa đạt tiêu chuẩn: dân số bụi soi độ giới hạn hàm lượng chất khử nước rửa lần cuối tương đương với nước tinh khiết (DD chuẩn so sánh giới hạn chất khử: 100ml nước tinh khiết + 0,1 ml KMnO4 0,02M + 2ml dd H2SO4 10%) - Kết thúc rửa nước cất pha tiêm d Sấy khô – tiệt trùng e Tồn trữ: đảm bảo trạng thái – khơ – vơ trùng 3.3 Quy trình pha chế thuốc tiêm Quy trình pha chế phải liên tục, chiều a Cân đong nguyên liệu, dung môi − Đong 400ml nước cất pha tiêm cho vào becher 500ml − Cân 7,5g Lidocain, 0,5g Natri metabisulfit, 2,5g NaCl − Hòa tan Natri metabisulfit, NaCl, Lidocain − Chuyển vào ống đong 500ml Thêm nước cất vừa đủ đến 500ml Khuấy − Kiểm tra lại pH giấy quỳ − Chỉnh pH muốn khảo sát dd NaOH 10%, dd HCl 10% b Lọc trong: loại tạp học Lọc qua màng lọc 0.45 µm nhiều lần áp suất giảm Kiểm tra độ tương đương nước cất pha tiêm đạt c Đóng ống: Theo nguyên tắc chênh lệch áp suất bình chân khơng − Chuyển tồn dung dịch thuốc vào bocal lớn − Đặt khay inox chứa ống thuốc tiêm tiệt trùng theo chiều trút ngược đầu ống xuống vào bocal − Dùng xylanh đóng ống 2,2ml (ống mẫu), để hộp inox để làm chuẩn − Bật máy hút chân không đến tháo ống chuẩn d Rửa đầu ống: Nóng - lạnh - nóng − Nhúng vừa đủ ngập đầu ống vào chậu nước cất pha tiêm nóng, nóng áp suất giảm, hút nước vào đầu ống − Nhúng ống vào chậu nước nguội, áp suất tăng làm đẩy nước đầu ống ngòai, lần rửa − Nhúng lại vào bocal nóng − Làm liên tục đến đầu ống theo cảm quan e Hàn kín đầu ống: − Loại ống khơng đủ thể tích, ghi nhận số lượng − Hàn miệng ống đèn gas, vuốt khí, hàn xoay đều ống từ từ để thủy tinh chảy ra, co lại, đóng kín ống f Tiệt trùng: cách luộc 15 phút g Kiểm tra độ kín ống: Dùng phương pháp tắm xanh methylen 1/1000 Dùng khăn vải, bao ống hàn, nhúng vào thau Xanh methylen nóng, áp suất giảm làm ống chưa kín hút xanh methylen vào làm dung dịch ống bị nhuộm màu xanh h Đánh giá chất lượng thuốc cách đánh giá nhanh: Đánh giá theo tiêu chí sau: − Độ (không đục / mắt thường) − Ống hở ( điểm xanh methylene) − Ống không đạt thể tích (so với ống chuẩn) − Ống có hình thức, kiểu dáng khơng đạt (hình dạng, kích thước, hàn xấu, bị vỡ, ) − Ống có bụi (bụi lắng, bụi lơ lửng) Bảng kết đánh giá chất lượng thuốc tiêm lidocain 1,5% Bàn STT Chỉ tiêu đánh giá Số lượng Tổng số ống Tỷ lệ % Độ (không đục / mắt thường) 0 Ống hở (điểm xanh) 9 Ống không đạt thể tích 15 15 Ống có hình thức, kiểu dáng khơng đạt ( hình dạng, kích thước, hàn xấu,…) 30 30 Ống có bụi (bụi lắng, bụi lơ lửng) 40 40 Ống đạt tiêu chí đánh giá 6 Chỉ tiêu đánh giá Số lượng Độ (không đục / mắt thường) 0 Ống hở (điểm xanh) 3,9 Ống không đạt thể tích 2,9 Ống có hình thức, kiểu dáng khơng đạt ( hình dạng, kích thước, hàn xấu,…) 54 52,9 Ống có bụi (bụi lắng, bụi lơ lửng) 31 30,3 Ống đạt tiêu chí đánh giá 10 9,8 Bàn STT Tổng số ống Tỷ lệ % III KẾT QUẢ VÀ ĐỀ NGHỊ − Pha chế dung dịch thuốc tiêm lidocain 1,5% nồng độ pH 5,5 – 6,0 7,0 – 7,5 Ở giá trị pH dung dịch thuốc tiêm hịa tan tốt, đạt độ trong, khơng xuất tủa − Tuy nhiên cần phải định lượng lại thành phần cơng thức để đánh giá xác Ngoài cần ý đến độ ổn định hoạt tính thuốc tiêm cách làm đánh giá sinh học THUỐC NHỎ MẮT KẼM SULFAT I II Mục tiêu học tập Giúp sinh viên học tập nghiên cứu kỹ cần thiết để biết sản xuất thuốc vô trùng để nhỏ mắt tiêm Đặt vấn đề Hiện thị trường có nhiều chế phẩm với nồng độ giới hạn pH khác nhau, tùy thuộc vào mục đích sử dụng Trong giới hạn phịng thí nghiệm, nhóm đề xuất thực pha chế nồng độ với ba pH khác để quan sát yếu tố pH ảnh hưởng đến hoạt chất Sau lựa chọn cơng thức phù hợp để tiến hành pha chế Giới hạn pH khảo sát 7.5, 6.5 5.5 nồng độ 0.5%, sản phẩm sau pha không lọc quan sát tượng sau pha sau ngày Kết thu sau: Ngay sau pha Sau ngày Nồng độ 0.05% pH 5.5 Dung dịch Dung dịch trong, không lắng Nồng độ 0.05% pH 6.5 Dung dịch Hơi đục, không lắng Nồng độ 0.05% pH 7.5 Hơi đục Đục, có lắng Sau xem xét kết nhóm định chọn cơng thức thuốc nhỏ mắt kẽm sulfat 0.5%, pH 5.5 III Quy trình sản xuất Công thức bào chế Tên nguyên liệu 100 ml 400 ml Kẽm sulfat dược dụng 0.5 g 2g Acid boric đẳng trương 1.81 g 7.24 g Natri acetat.3H2O 0.095 g 0.38 g Nipagin M 0,1% 0.25 ml ml Nước cất Vừa đủ Vừa đủ Quy trình pha chế a) Cân nguyên liệu b) Lấy Becher 500ml (1) chứa khoảng 100 ml nước, hòa tan 7.24g acid boric, đun bếp cách thủy 60 0C cho dễ tan Dùng đũa thủy tinh khuấy kỹ cho tan hồn tồn Sau tiếp tục cho 0.38g Natri acetat.3H2O vào, khuấy kỹ cho tan c) Lấy becher 200ml (2) chứa khoảng 70ml nước, hút 1ml dung dịch Nipagin M 20 % cho vào từ từ giọt khuấy cho tan hồn tồn Sau đổ vào becher (1), để dung dịch nguội hồn tồn d) Hịa tan kẽm sulfat vào, khuấy tan đều, chuyển vào ống đong điền đầy với nước vừa đủ 400 ml e) Lọc qua phểu tinh xốp G4 có lót giấy lọc với máy hút chân không Kiểm tra pH f) Lọc qua màng Millipore 0,22 μm bơm tiêm, lọc trực tiếp vào chai g) Kiểm tra thể tích chai, thể tích đóng 10ml, dán nhãn Quy trình xử lý bao bì - chai nhựa Bước 1: Chọn lựa chai thuốc nhỏ mắt Chai thuốc nhỏ mắt gồm phận: phần thân chai, nút nhỏ giọt nắp đậy Mỗi thành viên nhóm chọn người chai, chọn chai có kích cỡ, kiểu dáng Bước Rửa ngồi Đóng kín chai lọ, rửa bên ngồi nước máy, sau rửa lại nước tinh khiết Bước Rửa Tháo nắp chai lọ, rửa với nước tinh khiết cách nhúng chìm chai, ngâm chai lọ với natri lauryl sulfat 0,5% khoảng 15-30 phút (do sản xuất chai nhựa cách đổ khuôn có tráng dầu lên khn nên phải rửa chất diện hoạt), rửa nhiều lần đến ( không bọt chất tẩy rửa) kết thúc cách tráng lần với nước cất pha tiêm Lấy nước rửa lần cuối đem soi đèn để kiểm tra độ đục nước rửa thử giới hạn chất oxy hóa Bước Tiệt trùng Cho chai vào nồi hấp cách thủy 30 phút Vớt cho vào túi nhựa đem tiệt trùng phương pháp Tyndal 600C Bước 5.Tồn trữ Cho toàn chai, nắp, nút vào bọc dán nhãn, đem tồn trữ tủ sấy nhiệt độ 60-700C Dán nhãn RX KHOA DƯỢC – ĐH Y DƯỢC TPHCM 41 – Đinh Tiên Hoàng, Phường Bến Nghé, Q1, TpHCM THUỐC BÁN THEO ĐƠN THUỐC TRA MẮT KẼM SULFAT 0,5% Lọ 10ml SĐK : Công thức: SX: Lô ZnSO4.7H2O 0.05 g NSX : 26.09.2015 Tá dược vđ 10 ml HSD : Công dụng, định, cách dùng, chống định: ĐKBQ: Nhiệt độ 30 oC ( Xem tờ hướng dẫn sử dụng ) Đọc kĩ hướng dẫn sử dụng trước dùng, để xa tầm tay trẻ em Kết Chọn dung dịch thuốc nhỏ mắt kẽm sulfat 0.5%, pH = 5.5, pha chế 400 ml Đóng 30 lọ xylanh, lọ 10 ml, dán nhãn Lấy mẫu để kiểm tra: Cảm quan: tất dung dịch lọ suốt, không màu pH: thử pH giấy quỳĐạt pH =5.5 Thể tích: từ 9.5 – 10 ml ... 0 ,14 0 ,14 0 ,14 0 ,14 0,95 0,95 0,95 0,95 Acid boric (g) 3, 01 3, 01 3, 01 3, 01 2,48 2,48 2,48 2,48 NaCl (g) 0,60 0,58 0,55 0,48 0,53 0,50 0,47 0, 41 Nipagin M 20% (ml) 1, 25 1, 25 1, 25 1, 25 1, 25 1, 25... 0.4% Chloramphenicol (g) 0,625 1, 0 1, 25 1, 875 0,625 1, 0 1, 25 1, 875 Natriborat .10 H2O (g) 0 ,14 0 ,14 0 ,14 0 ,14 0,95 0,95 0,95 0,95 Acid boric (g) 3, 01 3, 01 3, 01 3, 01 2,48 2,48 2,48 2,48 NaCl (g)... (ml) 1, 25 1, 25 1, 25 1, 25 1, 25 1, 25 1, 25 1, 25 Propylen glycol (ml) 25 25 25 25 25 25 25 25 Nước cất vừa đủ (ml) 250 250 250 250 250 250 250 250 Thời gian tan hoàn toàn (phút) 13 17 23 11 15 22