ĐẠI CƯƠNG VỀ SINH DƯỢC HỌC Trần Văn Thành 1
 Khái niệm Sinh dược học (SDH) môn khoa học nghiên cứu liên quan tác dụng sinh học thuốc tính chất lý hóa dạng bào chế Thuật ngữ “tính chất lý hóa dạng bào chế” bao gồm đặc điểm lý hóa hệ thống phức tạp gồm hoạt chất, tá dược, cấu trúc hình thành dạng thuốc tác động kỹ thuật, công nghệ, trang thiết bị => SDH bào chế Tác dụng sinh học thuốc kết tổng hợp yếu tố dược chất, dạng thuốc, đường sử dụng thuốc yếu tố sinh lý, bệnh lý…của thể người dùng thuốc => SDH lâm sàng 2
 Ý nghĩa nghiên cứu SDH SDH nghiên cứu ảnh hưởng yếu tố lý hóa, kỹ thuật bào chế, sinh lý thể đến tác dụng thuốc nhằm hướng đến việc tạo dạng thuốc tốt nhất, cách dùng thuốc có hiệu nhất, tác dụng không mong muốn SDH sở để phát triển dược phẩm với tính đặc điểm SDH giúp người thầy thuốc có sở kê đơn dùng thuốc đắn nhất, biết phối hợp thuốc cách khoa học, kể phối hợp với chế độ ăn uống, lựa chọn thuốc, cho liều phù hợp với bệnh nhân 3
 Khái niệm sinh khả dụng SINH KHẢ DỤNG SKD thuốc đặc tính tốc độ mức độ thành phần hoạt tính, gốc hoạt tính chất chuyển có hoạt tính hấp thu vào tuần hoàn chung sàng nơi tác động Phần liều thuốc hấp nguyên vẹn gọi liều khả dụng hóa sẵn thu TỐC ĐỘ - CƯỜNG ĐỘ - TRƯỜNG ĐỘ 4
 Khái niệm sinh khả dụng SINH KHẢ DỤNG TỐC ĐỘ - CƯỜNG ĐỘ - TRƯỜNG ĐỘ thông số Tmax Cmax AUC (diện tích đường cong) 5
 Khái niệm sinh khả dụng SINH KHẢ DỤNG SKD thuốc đặc tính tốc độ mức độ thành phần hoạt tính, gốc hoạt tính chất chuyển hóa có hoạt tính hấp thu vào tuần hoàn chung sẵn sàng nơi tác động Đối với chất không hấp thu vào máu, SKD đo lường tiêu chí phản ánh tốc độ mức độ mà thành phần có hoạt tính nhóm hoạt tính sẵn sàng nơi tác động Có hai loại SKD: tuyệt đối tương đối 6
 Sinh khả dụng tuyệt đối SKD tuyệt đối tỉ lệ thuốc nguyên vẹn so với liều dùng hấp thu: F: SKD tuyệt đối (%) (AUCT)abs: diện tích đường cong toàn thể dạng thử (đơn vị mcg/l.h) (AUCT)IV: diện tích đường cong toàn thể dạng tiêm tĩnh mạch Nếu dùng khác liều công thức điều chỉnh DIV, DABS: liều dạng tiêm tĩnh mạch dạng thử sử dụng từ đường hấp thu khác SKD tuyệt đối cho phép đánh giá ảnh hưởng đường sử dụng hiệu qủa 7
 sinh học Sinh khả dụng tương đối SKD tương đối : trường hợp dược chất sử dụng đường tiêm tĩnh mạch, người ta dùng SKD tương đối SKD tương đối xác định cách lập tỉ lệ dạng thử so với dạng chuẩn thường dung dịch nước biết hấp thu tốt so với chế phẩm thương mại (trường hợp SKD so sánh) có hiệu lâm sàng tốt tín nhiệm.` F’ = (AUCT) TEST x D STANDARD x 100 (AUCT) STANDARD x D TEST DSTANDARD: liều dạng chuẩn DTEST: liều dạng thử 8
 Sinh khả dụng tương đối Ý nghĩa: Những thuốc có SKD > 50% coi tốt dùng theo đường uống Những thuốc có SKD > 80% coi khả hấp thu thuốc qua đường uống tương đương với đường tiêm trường hợp tiêm trường hợp bệnh nhân uống SKD tương đối hay dùng để đánh giá chế phẩm chế phẩm xin đăng ký lưu hành với chế phẩm có uy tín thị trường Nếu tỷ lệ từ 80-120% coi chế phẩm thuốc tương đương thay điều trị 9
 Tìm SKD tuyệt đối viên nang có liều 100mg có AUC 20mg/dl.h dạng tiêm tĩnh mạch với liều 100mg có AUC 25 mg/dl.h 10
 Các yếu tố ảnh hưởng SKD thuốc – dược chất Kích thước tiểu phân chất rắn Nồng độ huyết tương Griseofulvin sau dùng liều dạng bột A Siêu mịn 500mg B Siêu mịn 250mg C Bột mịn 500mg 20
 Các yếu tố ảnh hưởng SKD thuốc – dược chất Dạng kết tinh vô định hình Dạng vô định hình có độ tan cao dạng kết tinh (Chloramphenicol, Insulin kẽm) Dạng đa hình Dược chất có nhiều dạng kết tinh khác nhau, có độ tan tốc độ tan khác Ví dụ Chloramphenicol có nồng độ dạng bêta máu cao gấp 10 lần dạng alpha Dạng hydrat hóa Thường dạng khan tan nhanh dạng ngậm nước (hydrat) Hệ số phân bố dầu – nước Dược chất tan dầu cao nước với tỉ lệ định phù hợp dễ hấp thu màng tế bào chủ yếu lipid 21
 Các yếu tố ảnh hưởng SKD thuốc – dược chất Khả ion hóa phân tử Các dạng ion hóa dễ tan nước, không tan lipid, nên hấp thu qua màng Cấu trúc muối este Cấu trúc muối dễ ion hóa làm dược chất dễ tan nước khó hấp thu Cấu trúc este dễ bị thủy phân khó hòa tan, làm ảnh hưởng đến SKD thuốc 22
 Các yếu tố ảnh hưởng SKD thuốc – kỹ thuật bào chế Mỗi dạng bào chế có đặc điểm riêng thành phần công thức, cấu trúc, kỹ thuật bào chế, khác biệt có ảnh hưởng đến SKD thuốc SKD thuốc có khuynh hướng giảm theo thứ tự sau: DUNG DỊCH NƯỚC > HỖN DỊCH NƯỚC > NANG THUỐC > VIÊN NÉN > VIÊN BAO Ngoài trang thiết bị ảnh hưởng đến cấu trúc lý hóa dạng thuốc, ảnh hưởng đến SKD 23
 Tiến kỹ thuật bào chế Hệ thống phóng thích kéo dài Các hệ thống hay dạng thuốc có khả phóng thích hoạt chất cách liên tục gián đoạn theo thời gian, để trì nồng độ hoạt chất phạm vi điều trị khoảng thời gian dài, nhằm giảm bớt số lần dùng thuốc, nâng cao hiệu điều trị, giảm bớt tác dụng không mong muốn 24
 Tiến kỹ thuật bào chế Hệ thống phóng thích có kiểm soát Khi hoạt chất phóng thích từ hệ thống có tốc độ phóng thích định, tiên đoán chậm bình thường Các dạng thuốc hay hệ thống tạo tác dụng trị liệu trì hiệu lực điều trị khoảng thời gian dài so với dạng quy ước có dược chất thường dạng dụng kéo dài bào chế cách kéo dài phóng thích hoạt chất, thuật ngữ dùng để thay 25
 Tiến kỹ thuật bào chế Hệ thống trị liệu đưa thuốc đến mục tiêu Hệ thống trị liệu đưa thuốc đến mục tiêu hệ thống kiểm soát cho phần lớn tác nhân trị liệu phân phối cách chọn lọc đến đích tác động, hạn chế đến mức tối thiểu phân phối đến quan khác gây tác dụng không mong muốn Hệ thống trị liệu đưa thuốc đến mục tiêu phóng thích dược chất tức thời phóng thích kéo dài, xem hệ thống phóng thích có kiểm soát theo vị trí tác động 26
 Tiến kỹ thuật bào chế Công nghệ nano áp dụng ngành dược Các phân tử thuốc đóng chất mang có kích thước nano Chất mang hoạt chất xuyên qua hàng rào mô xâm nhập vào tế bào mục tiêu, sau hoạt chất phóng thích thể hoạt tính 27
 Tiến kỹ thuật bào chế Công nghệ nano áp dụng ngành dược Ưu điểm: - Tăng độ hòa tan hoạt chất nên tăng tác dụng điều trị - Độc tính hoạt chất giảm liposom màng bao phủ hoạt chất - Thúc tác động tế bào mục tiêu mà không tổn hại đến tế bào lành - Giảm lượng thuốc sử dụng - Ứng dụng điều trị K hóa trị 28
 CÂU HỎI ÔN TẬP THỬ 29
 Câu 1: Cho biết nên dùng thuốc sau theo đường nào? liều (mg) AUC (mcg/ml.h) viên nén 100 80 dung dịch uống 80 100 thuốc dán 70 60 thuốc tiêm IV 40 70 Câu 2: Các thông số đánh giá sinh khả dụng thuốc a nồng độ tối đa, thời gian bán thải, số tốc độ thải trừ b thời gian bán thải, thời gian đạt nồng độ tối đa, số tốc độ hấp thu c số tốc độ hấp thu, diện tích đường cong d nồng độ tối đa, thời gian đạt nồng độ tối đa, diện tích đường cong Câu 3: Hai dược phẩm có loại hoạt chất có diện tích đường cong a cung cấp lượng dược chất cho thể nên xem tương đương sinh học b cung cấp lượng dược chất cho thể không thiết xem tương đương sinh học c bắt buộc phải xem tương đương sinh học d tương đương sinh học đáp ứng tiêu chuẩn dược điển Câu 4: Nồng độ tối đa huyết tương tương ứng với a thời điểm có tác động dược lý tối đa b thời điểm có hấp thu thải trừ tương đương c thời điểm thuốc bắt đầu bị chuyển hóa d thời điểm có nồng độ tối đa dược chất nước tiểu Câu 5: Cho biết viên nén A viên nén B có hoạt chất tương đương sinh học, cho biết khoảng AUC đạt viên A liều (mg) AUC (mcg/ml.h) viên nén A 500 ????? viên nén B 80 100 [...]... tan mà dược chất sẵn sàng để hấp thu SDH nghiên cứu các quá trình trong pha SDH và ảnh hưởng của nó đến SKD của thuốc 18
 Pha dược động học – dược lực học Pha dược động học Bao gồm các quá trình hấp thu, phân bố, chuyến hóa, thải trừ Môn dược động học nghiên cứu các quá trình của pha dược động học Pha dược lực học Bao gồm các quá trình thuốc kết hợp với thụ thể dược lý để gây tác động sinh học và thu... lượng dược chất cho cơ thể nên được xem là tương đương sinh học b cung cấp cùng lượng dược chất cho cơ thể nhưng không nhất thiết được xem là tương đương sinh học c bắt buộc phải xem là tương đương sinh học d là tương đương sinh học khi đáp ứng tiêu chuẩn dược điển Câu 4: Nồng độ tối đa trong huyết tương tương ứng với a thời điểm có tác động dược lý tối đa b thời điểm có sự hấp thu và thải trừ tương... đương sinh học Thay thế trị liệu Là các chế phẩm chứa hoạt chất khác nhau được chỉ định cho mục tiêu trị liệu lâm sàng giống nhau (ví dụ: ibuprofen và aspirin) 17
 Pha sinh dược học Bao gồm các quá trình từ khi dùng thuốc đến khi dược chất được hấp thu vào cơ thể Tùy dạng thuốc và đường sử dụng, pha SDH có thể gồm các quá trình khác nhau Ví dụ: với viên nén, pha SDH gồm: Quá trình rã (giải phóng dược. .. đương dược học (tương đương bào chế) Là các chế phẩm cùng dạng bào chế, cùng hàm lượng và loại dược chất, cùng đường sử dụng, được sản xuất tuân theo GMP và đạt các tiêu chuẩn chất lượng quy định, có thể khác nhau về tá dược, hình dạng, tuổi thọ, cơ chế phóng thích, nhãn… Các thuốc tương đương bào chế có thể có hiệu quả trị liệu giống nhau hoặc khác nhau 13
 Các khái niệm tương đương Thay thế dược học. .. sinh học Là các chế phẩm tương đương dược học hoặc thay thế dược học có SKD giống nhau, như vậy là hai chế phẩm có tmax, Cmax, AUC không khác nhau có ý nghĩa thống kê (mức khác biệt được chấp nhận không quá 20%) Chế phẩm tương đương sinh học hoặc có thể được xem là có hiệu quả trị liệu tương đương Trường hợp mức độ hấp thu (AUC, Cmax) không khác nhau, sự khác nhau về tốc độ hấp thu (tmax) do cố ý, được... Là các dược phẩm có gốc hoạt tính giống nhau như vậy có thể: Khác nhau ở dạng muối, ester, phức…Ví dụ: tetracyclin clohydrat và tetracyclin phosphat… Khác nhau về dạng thuốc Ví dụ: viên nén và viên nang Khác nhau về hàm lượng Ví dụ: viên paracetamol 325 mg và 500 mg Khác nhau về hệ thống Ví dụ: dạng phóng thích kéo dài và dạng phóng thích tức thời 14
 Các khái niệm tương đương Tương đương sinh học Là... nhận tương đương sinh học 15
 Các khái niệm tương đương Tương đương sinh học Nồng độ thuốc trong huyết tương theo thời gian sau khi dùng liều duy nhất của 320mg Valsartan 16
 Các khái niệm tương đương Tương đương trị liệu Là các chế phẩm chứa cùng loại, cùng hàm lượng hoạt chất, cho kết quả trị liệu và có phản ứng phụ tiềm ẩn như nhau, theo điều kiện được ghi trên nhãn, có thể khác nhau về màu, mùi, hình... gây tác động sinh học và thu được hiệu quả điều trị Môn dược lực học nghiên cứu các động thái này 19
 Các yếu tố ảnh hưởng SKD thuốc – dược chất Kích thước tiểu phân chất rắn Nồng độ trong huyết tương của Griseofulvin sau khi dùng liều duy nhất của dạng bột A Siêu mịn 500mg B Siêu mịn 250mg C Bột mịn 500mg 20
 Các yếu tố ảnh hưởng SKD thuốc – dược chất Dạng kết tinh và vô định hình Dạng vô định hình... giá sinh khả dụng của thuốc là a nồng độ tối đa, thời gian bán thải, hằng số tốc độ thải trừ b thời gian bán thải, thời gian đạt nồng độ tối đa, hằng số tốc độ hấp thu c hằng số tốc độ hấp thu, diện tích dưới đường cong d nồng độ tối đa, thời gian đạt nồng độ tối đa, diện tích dưới đường cong Câu 3: Hai dược phẩm có cùng loại hoạt chất có diện tích dưới đường cong bằng nhau a cung cấp cùng lượng dược. .. – dược chất Khả năng ion hóa của phân tử Các dạng ion hóa dễ tan trong nước, không tan trong lipid, nên sự hấp thu qua màng rất kém Cấu trúc muối và este Cấu trúc muối dễ ion hóa làm dược chất dễ tan trong nước nhưng khó hấp thu Cấu trúc este dễ bị thủy phân hoặc khó hòa tan, làm ảnh hưởng đến SKD của thuốc 22
 Các yếu tố ảnh hưởng SKD thuốc – kỹ thuật bào chế Mỗi dạng bào chế có đặc điểm riêng về ... 18
 Pha dược động học – dược lực học Pha dược động học Bao gồm trình hấp thu, phân bố, chuyến hóa, thải trừ Môn dược động học nghiên cứu trình pha dược động học Pha dược lực học Bao gồm trình... Hai dược phẩm có loại hoạt chất có diện tích đường cong a cung cấp lượng dược chất cho thể nên xem tương đương sinh học b cung cấp lượng dược chất cho thể không thiết xem tương đương sinh học. .. đương sinh học Thay trị liệu Là chế phẩm chứa hoạt chất khác định cho mục tiêu trị liệu lâm sàng giống (ví dụ: ibuprofen aspirin) 17
 Pha sinh dược học Bao gồm trình từ dùng thuốc đến dược chất