1 Nhóm tác giả: PGS.TS Nguyễn Trọng Tài, BS Nguyễn Quốc Đạt, BS Trần Quỳnh Liên Đặt vấn đề Trên giới có khoảng tỷ ngời mắc bệnh dị ứng, tỷ lệ Mỹ: 20%, Pháp: 20 - 25%, Anh-Đức: 21-24% [58], [66], [107] Việt Nam ớc tính khoảng 12 - 20% dân số bị viêm mũi dị ứng (VMDƯ), tỷ lệ cộng đồng dân c Hà Nội khoảng 29,05%[1] Là bệnh nhiều nguyên nhân gây nên, có dị nguyên Trong bụi nhà có nhiều loại mạt khác nhau, nhng số có khả gây bệnh, là: D.pt, D.far, Pyroglyphidae maynei nớc ta hai loại D.pt D.far đợc chứng minh dị nguyên gây HPQ,VMDƯ Chiến lợc điều trị VMDƯ HPQ phụ thuộc vào nguyên lý bản: tránh tiếp xúc với dị nguyên, điều trị thuốc, điều trị MDĐH tuyên truyền giáo dục cho bệnh nhân Trong đó, điều trị MDĐH làm thay đổi phát triển tự nhiên bệnh dị ứng Có đờng đa DN vào thể điều trị MDĐH: - Đờng tiêm dới da gọi SCIT (Subcutaneous immunotherapy) - Đờng dới lỡi gọi SLIT (Sublingual immunotherapy) SCIT đợc chứng minh hiệu nhng không thuận tiện cho BN bị phản ứng phụ, sốc phản vệ , phơng pháp SLIT đáp ứng đợc hạn chế Để đánh giá bớc đầu hiệu Lâm sàng, Cận lâm sàng SLIT BN VMDƯ dị nguyên D.pt, so sánh phơng pháp, tiến hành đề tài: Nghiên cứu điều trị giảm mẫn cảm đặc hiệu đ ờng dới lỡi bệnh nhân VMDƯ dị nguyên D.pt" với mục tiêu sau: Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng bệnh nhân VMDƯ DN mạt bụi nh D.pt Nghiên cứu thay đổi LS cận LS sau điều trị MDĐH đờng dới lỡi bệnh nhân VMDƯ dị nguyên D.pt So sánh hiệu điều trị MDĐH đờng dới lỡi, đờng tiêm mức độ sử dụng thuốc Đóng góp đề tài: đề tài nghiên cứu điều trị MDĐH đờng dới lỡi (SLIT) so sánh với đờng tiêm (SCIT) bệnh nhân VMDƯ dị nguyên mạt bụi nhà D.pt, với kết quả: Trớc điều trị BN nghiên cứu có triệu chứng hắt chiếm 95,83%, chảy mũi 95,83%, ngạt mũi 92,5%, ngứa mũi 97,6% IgE toàn phần 679,96 339,65UI/ml, IgE đặc hiệu 34,33 26,11UI/ml, IgG toàn phần 1014,22 95,46mg % Sau điều trị: Triệu chứng hắt giảm 88,33%, tơng tự chảy mũi giảm 96,67%, ngạt mũi giảm 88,33% ngứa mũi giảm 90% IgE toàn phần 334,59 193,11UI/ml, IgE đặc hiệu 8,45 4,03UI/ml, IgG toàn phần đợc tăng lên có ý nghĩa: 1856,32 226,35mg% Hiệu điều trị với SLIT tốt khá: 83,33%, tơng tự điều trị với SCIT: 85% - Từ kết nghiên cứu cho phép triển khai áp dụng phơng pháp SLIT thay SCIT Việt Nam, cho hiệu tơng đơng, nhng giải đợc hạn chế tác dụng phụ SCIT gây phơng pháp SLIT tiến hành đơn giản, dễ thực hiện, đảm bảo an toàn hơn, gây phản ứng phụ, ngời bệnh điều trị ngoại trú theo hớng dẫn BS, áp dụng cho đối tợng, đặc biệt trẻ em - Đây PP điều trị đặc hiệu thay đổi đợc nguyên bệnh, SLIT chuyển hớng miễn dịch sang tế bào Treg sản xuất IL-10 TGF-beta, đáp ứng hệ miễn dịch theo đờng niêm mạc, IL-10 ức chế cách tích cực clone tế bào T đặc hiệu dị nguyên, làm tăng tổng hợp IgG4 giảm tăng sinh hoạt hóa bạch cầu toan Đồng thời, TGF-beta tăng sản xuất IgAs ức chế chất trung gian viêm dị ứng, cải thiện triệu chứng lâm sàng, giảm sử dụng thuốc kèm theo, góp phần tăng chất lợng sống BN VMDƯ MBN D.pt CHƯƠNG TổNG QUAN TàI LIệU 1.1 Mạt bụi nhà với bệnh dị ứng đờng hô hấp MBN nguồn DN phổ biến giới Mẫn cảm dị ứng với MBN chiếm 10-20% dân số Theo Dutau, MBN chiếm 60-70% nguyên nhân gây dị ứng đờng hô hấp tỉ lệ mẫn cảm tăng lên theo tuổi: 11,4% dới tuổi; 25% từ đến tuổi; 59,1% tuổi; 70% 16 tuổi Loại mạt thờng gặp D.pt D.far, chất dị nguyên chúng enzym proteaza Mức độ mẫn cảm với MBN thờng cao, dịch chiết mạt chí nồng độ thăm dò 10 -7 gây phản ứng chỗ lẫn phản ứng toàn thân Tuy nhiên, cần phải nhận thấy bụi nhà khác khác độ bão hòa mạt Khi phân tích gần 300 mẫu bụi từ hộ bệnh nhân hen phế quản, mạt đợc phát 30,6% số mẫu bụi Mạt xâm nhập thể đờng hít thở Ngời ta phát chúng da, nớc tiểu chỗ ẩm ớt Đối với bụi nhà, mạt bụi nhà chiếm 70% tính dị ứng nguyên Vì ngời ta đặt vấn đề xem xét lại thuật ngữ dị ứng với bụi nhà Theo Pepys cộng sự, tần số phát D.pt mẫu bụi nhà chiếm 80% Nhiều nhà nghiên cứu phát thành phần khu hệ mạt nhà tỉ lệ dị ứng MBN khu vực khác nhận thấy D.pt loài mạt có hoạt tính gây dị ứng cao phổ biến nhất, chiếm từ 70 98% tổng số mạt phát đợc Thành phần hệ MBN phụ thuộc nhiều yếu tố khác nhau, chẳng hạn nh mùa, vị trí địa lý, đặc điểm khí hậu, điều kiện xã hội sinh hoạt nớc khác nhau, có 14 - 100% số bệnh nhân dị ứng cho thử nghiệm da dơng tính với DN mạt Dpt nớc giới, tiến hành nghiên cứu vấn đề dị ứng với MBN Sự mẫn cảm với DN mạt xảy chủ yếu đờng mũi Khi giũ đồ trải giờng, quét dọn phòng, DN mạt lọt vào đờng hô hấp, thành phần mạt khô bị hủy hoại bay lên đợc hít vào với không khí Hoạt tính DN mạt tỉ lệ thuận với thành phần mạt Khi giảm loại trừ đợc MBN khỏi môi trờng chung quanh bệnh nhân, tính phản ứng phế quản giảm, mức KT đặc hiệu IgE giảm, IgG tăng, tình trạng bệnh nhân đợc cải thiện Phần lớn báo cáo cho thấy mức độ DNBN gây mẫn cảm àg/g bụi mịn (tơng đơng số mạt >100 con/g) mức độ gây xuất triệu chứng bệnh 10 àg/g bụi mịn (tơng đơng >500 con/g) 1.2 Cơ chế miễn dịch bệnh lý VMDƯ Các triệu chứng VMDƯ tình trạng viêm gây đáp ứng miễn dịch qua trung gian IgE DN đờng hô hấp Đáp ứng miễn dịch phức tạp bao gồm giải phóng chất trung gian gây viêm, hoạt hóa tập hợp tế bào viêm tới niêm mạc mũi Sự tiếp xúc dị nguyên dẫn tới trình diện dị nguyên tế bào trình diện kháng nguyên tới tế bào T-lymphocyte Các tế bào T này, đợc gọi tế bào Th2, giải phóng cytokine, đặc biệt interleukin IL-4 IL-13, chúng thúc đẩy trình tạo kháng thể IgE đặc hiệu cho dị nguyên Quá trình chung đợc gọi tợng mẫn cảm (sensitizing phenomenon) Khi bệnh nhân bị mẫn cảm, tiếp xúc lại với dị nguyên tạo phản ứng dị ứng với IgE bề mặt tế bào mast để khởi phát loạt trình mà kết tạo triệu chứng viêm mũi dị ứng 1.3 Cơ chế tác động SLIT Các chế tác động SLIT tơng tự nhng không giống với chế tác động SCIT Mặc dù hai cách đa dị nguyên vào thể tạo tác dụng tơng tự lên trình viêm dị ứng quan đích, nhng mô nơi mà điều trị miễn dịch tơng tác với hệ miễn dịch lại khác Ngời ta chứng tỏ cách rõ ràng niêm mạc miệng có tổ chức đặc trng tế bào trình diện kháng nguyên (APC) tế bào có tua (DC) Do biểu phân tử kết dính, nh ICAM-1, khả kích thích miễn dịch dung nạp miễn dịch khác biệt Ví dụ, tế bào DC mô lympho niêm mạc miệng bị kích thích điều kiện giống sản xuất IL-10, tế bào DC ngoại biên, lách lại sản xuất IL-12 Da, niêm mạc miệng, đờng hô hấp, ruột, máu ngoại biên có phân loại tế bào APC DC (Anjuere 1999) khác biệt phenotyp khả kích thích lympho bào T (Hasseus 2004) Ngoài ra, tế bào Langerhans (LC) lại khác biệt niêm mạc miệng so với mô dới da, niêm mạc miệng mô xung quanh hạch lymphô vi môi trờng định hớng miễn dịch Sự tiếp xúc với niêm mạc miệng bớc chế tác động SLIT Thực tế, nuốt DN lập tức, liệu pháp điều trị không tác dụng tác dụng với liều DN cao Các nghiên cứu phân bố sinh học thực với DN đánh dấu phóng xạ chứng tỏ DN không hấp thu trực tiếp qua niêm mạc dới lỡi, mà tồn hàng miệng sau sử dụng (Bagnasco 1997, Bagnasco 2005) Điều chứng tỏ cách có sở có thu giữ DN miệng tế bào có tua (dendritic cells) liên quan đến thu giữ (Manetti 1993, Macatonia 1995) 5 chơng đối tợng phơng pháp nghiên cứu 2.1 a im v thi gian nghiờn cu a im: Đại học Y Khoa Vinh Thời gian nghiờn cu l nm thỏng: từ 10/2006 - 02/2009 2.2 i tng nghiờn cu: 120 BN VMDƯ đợc chia làm nhóm: - Nhóm I: 60 bệnh nhân điều trị MDĐH SLIT - Nhóm II: 60 bệnh nhân điều trị MDĐH SCIT 2.2.1 Tiêu chuẩn lựa chn bệnh nhân Những bệnh nhân đợc xác định VMDƯ dị nguyên D.pt với triệu chứng lâm sàng kinh điển cận lâm sàng nh sau a Về mặt lâm sàng: - Triệu chứng năng: ngứa mũi, hắt hơi, chảy nớc mũi, ngạt mũi - Triệu chứng thực thể: niêm mạc mũi nhợt, dới phì đại b Về mặt cận lâm sàng: gồm xét nghiệm sau: - Test lẩy da (prick test): dơng tính với DN D.pt - Test kích thích mũi: dơng tính với DN D.pt - Phản ứng phân hủy tế bào mastocyte, Phản ứng tiêu bạch cầu đặc hiệu, Định lợng IgE đặc hiệu Định lợng IgG Trong đó: test lẩy da hàm lợng IgE đặc hiệu tiêu chuẩn định Tuổi: 16 - 55 tuổi (tính theo năm dơng lịch) Giới: bao gồm nam nữ, không phân biệt giới Thời gian mắc bệnh: từ năm trở lên 2.2.2 Tiêu chuẩn loại trừ (chống định) Những BN VMDƯ với DN D.pt, có tiêu chuẩn nhng kèm theo số bệnh dới bị loại khỏi nghiên cứu: - Viêm mũi dị ứng với loại dị nguyên khác D.pt - Đang bị bệnh lý nhiễm khuẩn cấp mũi xoang - Đang điều trị vòng tuần trớc thuốc kháng histamin, corticoid (tại chỗ, toàn thân) - Mắc bệnh toàn thân nh: bệnh lây cấp, lao phổi, bệnh gan thận, mang thai, đái tháo đờng, cao huyết áp, mắc bệnh tự miễn 2.3 Phng phỏp nghiờn cu 2.3.1 Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu DTH can thip thử nghiệm lâm sàng 2.3.2 Cỡ mẫu n1 =n2 = 60, áp dụng công thức [16]: Trong ú = 0.05 (sai lm loi 1, tớnh bng 5%) = 0,10 (sai lm loi 2, tớnh bng 10%) p1=85% (Tỷ lệ tốt + đờng tiêm dới da) p2=65% (Tỷ lệ tốt + đờng dới lỡi - dự kiến) 2.3.3 Chn mu 120 BN đủ tiêu chuẩn chọn vào nghiên cứu đợc chia thành nhóm với kỹ thuật ngẫu nhiên n, cú: - nhóm I (sử dụng đờng dới lỡi SLIT) - nhóm II (sử dụng đờng tiêm dới da SCIT) 2.3.4 Bin s, ch s nghiên cứu, phng phỏp v cụng c thu thp thụng tin: Cỏc nhúm bin s nghiờn cu l c im chung ca bnh nhõn Tin s d ng c im lõm sng c im cn lõm sng iu tr v cỏc ch s theo dừi Phng phỏp thu thp thụng tin l phng vn, khỏm, xột nghim, chn oỏn, iu tr v cụng c thu thp thụng tin l Bnh ỏn nghiờn cu 2.4 Phõn tớch s liu - Chn cỏc s liu hp l trc nhp liu - S liu c phõn tớch bng phần mềm SPSS vi cỏc test thng kờ toỏn thng dựng y t 2.5 Khớa cnh o c nghiờn cu - Cú s tham gia t nguyn ca bnh nhõn v s ng ý ca cỏc c s nghiờn cu - Sau cú kt qu nghiờn cu, s phn hi cho c s nghiờn cu v cho bnh nhõn - Gi mt cho ngi cung cp thụng tin Cỏc kt qu nghiờn cu liờn quan c tụn trng, khụng b tit l - Nghiờn cu ch nhm mc ớch bo v v nõng cao sc khe bnh nhõn, ngoi khụng cú mc ớch no khỏc CHƯƠNG KếT QUả NGHIÊN CứU 3.1 Đặc điểm lõm sng cận lõm sng BN VMDƯ D.pt (n=120) Bảng 3.3; 3.4; 3.5 Đặc điểm lâm sàng (n= 120) Đặc điểm Khai thác tiền sử dị ứng Có TSDƯ cá nhân Có TSDƯ gia đình Triệu chứng Hắt Chảy nớc mũi Ngạt mũi Ngứa mũi Giảm ngửi Thay đổi tình trạng niêm mạc mũi Tình trạng phát mũi dới Số lợng Tỷ lệ % 73 80 60,83 66,66 115 115 111 117 19 80 99 95,83 95,83 92,5 97,5 15,83 66,66 82,5 Nhận xét: Trong 120 bệnh nhân VMDƯ có 60,83% có TSDƯ cá nhân, 56,66% có TSDƯ gia đình Các triệu chứng năng: hắt hơi, chảy nớc mũi có tỉ lệ 95,83%, ngạt mũi 92,5%, ngứa mũi chiếm tỉ lệ cao với 97,5% triệu chứng thực thể có 66,66% thay đổi tình trạng niêm mạc mũi, 82,5% phát mũi dới 9 Bảng 3.6: Phân loại mức độ lâm sàng (n=120) Mức độ Nhẹ Triệu chứng Hắt Chảy nớc mũi Ngạt mũi Ngứa mũi Thay đổi tình trạng niêm mạc mũi Tình trạng phát mũi dới Trung bình Nặng SL 43 17 % 4,16 7,5 35,83 14,16 SL 48 38 58 58 % 40,0 31,66 48,33 48,33 SL 62 68 10 42 % 51,66 56,66 8,33 35,0 40 33,33 40 33,33 0 17 14,16 19 15,83 63 52,5 Nhận xét: Triệu chứng hắt hơi, chảy nớc mũi mức độ nặng chiếm tới 51,66% 56,66% triệu chứng ngạt mũi, ngứa mũi mức độ nặng có 8,33% 35% Tình trạng phát mũi dới mức độ nặng có tỉ lệ cao với 52,5% Bảng 3.7: Đặc điểm cận lâm sàng qua test chẩn đoán (n=120) Test Mức độ Âm tính + ++ +++ ++++ Test lẩy da SL 24 32 45 19 % 20,0 26,66 37,5 15,83 Kích thích mũi SL % 0 2,5 67 55,83 50 41,66 0 Phân huỷ mastocyte SL % 0 28 23,33 38 31,66 30 25,0 24 20,0 Tiêu bạch cầu đặc hiệu SL % 0 34 28,33 33 27,5 29 24,16 24 20,0 Nhận xét : Mức độ âm tính với DN D.pt xảy test chẩn đoán nghĩa 100% bệnh nhân nghiên cứu dơng tính với DN D.pt test chẩn đoán mức độ dơng tính khác nhau, ví dụ dơng tính 1+ test lẩy da 20%, phân huỷ mastocyte 23,3%, tiêu bạch cầu đặc hiệu 28,33% test kích thích mũi có 2,5% 10 Bảng 3.8: Nồng độ kháng thể dị ứng (n=120) Mức độ Thấp Cao Trung bình IgE toàn phần (UI/ml) 163,9 1426,8 679,96 339,65 IgE đặc hiệu (UI/ml) 0,48 120,8 34,33 26,11 IgG (mg%) 809 1319 1014,22 95,46 Nhận xét: Hàm lợng trung bình IgE toàn phần, IgE đặc hiệu cao hàm lợng bình thờng, hàm lợng IgG lại thấp 3.2 Sự thay đổi lõm sng v cn lõm sng sau điều trị MDĐH đờng dới lỡi bệnh nhân VMDƯ dị nguyên D.pt 3.2.1 Sự thay đổi mặt lâm sàng Bảng 3.9 Triệu chứng hắt Đờng dùng Mức độ Không bị Nhẹ Trung bình Nặng Không bị Đờng Nhẹ tiêm Trung bình (n=6) Nặng P (đờng dới lỡi, đờng tiêm) Dới lỡi (n=60) Trớc điều trị Số lTỷ lệ % ợng 3,33 3,33 22 36,66 34 56,66 5,0 5,0 26 43,33 28 46,66 Sau điều trị Số lợng Tỷ lệ % 17 31 10 15 32 13,33 28,33 51,66 6,66 16,66 25,0 53,33 5,0 P trớc sau điều trị 0,05 Nhận xét: Nhóm SLIT mức độ nặng trớc ĐT 60%, sau ĐT 16,66%, tơng tự nhóm SCIT trớc ĐT 53,33%, sau 15% So sánh KQ trớc sau ĐT nhóm có khác biệt có ý nghĩa thống kê (P0,05 Bảng 3.13 Triệu chứng ngạt mũi Đờng dùng Mức độ Không bị Dới lỡi Nhẹ (n=60) Trung bình Nặng Không bị Đờng Nhẹ tiêm Trung bình (n=60) Nặng P (đờng dới lỡi, đờng tiêm) Trớc điều trị Sau điều trị Số lTỷ lệ Số lTỷ lệ ợng % ợng % 6,66 15 25,0 22 36,66 31 51,66 28 46,66 13 21,66 10,0 1,66 8,33 16 26,66 21 35,0 32 53,33 30 50,0 12 20,0 6,66 0 > 0,05 P trớc, sau điều trị < 0,05 < 0,05 Nhận xét: Sau ĐT mức độ triệu chứng ngạt mũi cải thiện Trớc điều trị nhóm dùng đờng dới lỡi triệu chứng ngạt mũi 6,66%, sau điều trị tăng lên 25%, nặng 10%, sau 12 1,66% Tơng tự nhóm điều trị đờng tiêm tỉ lệ tơng ứng không bị 8,33%, tăng 26,66%, nặng 6,66%, sau điều trị 0% Sự khác biệt có ý nghĩa (P0,05) Bảng 3.15 Triệu chứng ngứa mũi Đờng dùng Trớc điều trị Số lTỷ lệ ợng % 1,66 13,33 28 46,66 23 38,33 3,33 15,0 30 50,0 19 31,66 Mức độ Không bị Dới lỡi Nhẹ (n=60) Trung bình Nặng Không bị Đờng Nhẹ tiêm Trung bình (n=60) Nặng P (đờng dới lỡi, đờng tiêm) Sau điều trị Số lợng Tỷ lệ % 10 23 23 12 25 20 16,66 38,33 38,33 6,66 20,0 41,66 33,33 5,0 P trớc, sau điều trị < 0,05 < 0,05 > 0,05 Nhận xét: KQ sau điều trị cho thấy mức độ triệu chứng ngứa mũi giảm có ý nghĩa thống kê (p0,05) Bảng 3.17 Triệu chứng giảm ngửi Đờng dùng Dới lỡi (n=60) Đờng tiêm (n=60) Giảm ngửi Có Không Có Trớc điều trị Số lợng Tỷ lệ % 10 16,66 50 75,75 15,0 Không 51 85,0 Sau điều trị Số lợng Tỷ lệ % 10,0 54 90,0 11,66 53 P trớc, sau điều trị > 0,05 88,33 Nhận xét: Sau ĐT số BN có triệu chứng giảm ngửi nhóm dùng SLIT SCIT, khác biệt ý nghĩa thống kê (P>0,05) Bảng 3.18 Tình trạng niêm mạc mũi Đờng dùng Tình trạng viêm Trớc điều trị Số lTỷ lệ Sau điều trị Số lợng Tỷ lệ P trớc, sau điều 13 Bình thờng Dới lỡi Nhẹ (n=60) Trung bình Nặng Bình thờng Đờng Nhẹ tiêm Trung bình (n=60) Nặng P (đờng dới lỡi, đờng tiêm) ợng 18 22 20 22 18 20 % 30 36,66 33,33 36,66 30,0 33,33 44 43 4 % 73,33 11,66 8,33 6,66 71,66 15,0 6,66 6,66 trị < 0,05 < 0,05 > 0,05 Nhận xét: Trớc điều trị tất bệnh nhân có tình trạng niêm mạc mũi phù nề, nhợt nhạt Sau điều trị đờng dới lỡi có tới 73,33% niêm mạc mũi trở lại bình thờng, tỉ lệ đờng tiêm 71,66% So sánh kết điều trị phơng pháp khác biệt (P>0,05) Bảng 3.20 Tình trạng phát mũi dới Đờng dùng Mức độ Không bị Dới lỡi Nhẹ (n=60) Trung bình Nặng Không bị Đờng Nhẹ tiêm Trung bình (n=60) Nặng P (đờng dới lỡi, đờng tiêm) Trớc điều trị Số lTỷ lệ ợng % 11 18,33 15,0 15,0 31 51,66 10 16,66 13,33 10 16,66 32 53,33 Sau điều trị Tỷ lệ Số lợng % 11 18,33 6,66 12 20,0 33 55,0 10 16,66 5,0 12 20,0 35 58,33 P trớc, sau điều trị > 0,05 > 0,05 > 0,05 Nhận xét: KQ Sau điều trị đờng cho thấy tình trạng phát mũi dới thay đổi Đờng dới lỡi số ngời không bị phát mũi dới, trớc ĐT 11 (18,33%), sau ĐT 11 (18,33%) Bị phát nặng 31 (51,56%), sau ĐT tăng lên 33 (55%) 14 Đờng tiêm vậy, không bị trớc ĐT có 10 (16,66%) không bị, sau ĐT có 10 (16,66%), nặng 32 (53,33%), sau ĐT tăng lên 35 (58,33%) Sự khác biệt ý nghĩa thống kê (P>0,05) Hiệu ĐT nhóm khác biệt (p>0,05) 3.2.2 Sự thay đổi cận lâm sàng Bảng 3.23 Kết test lẩy da Mức độ Âm tính + ++ +++ ++++ Đờng dới lỡi (n=60) Đờng tiêm (n=60) P (trớc, Trớc điều trị Sau điều trị Trớc điều trị Sau điều trị sau điều trị) SL % SL % SL % SL % 0 36 60,0 0 38 63,33 13 21,66 13 21,66 11 18,33 13,33 18 30,0 13,33 14 23,33 13,33 0,05 Nhận xét: Sau điều trị test lẩy da giảm mức độ phản ứng rõ rệt nhóm dùng đờng dới lỡi đờng tiêm Nhóm dới lỡi sau điều trị 60% âm tính, tỷ lệ nhóm dùng đờng tiêm 63,33% có khác biệt trớc, sau điều trị (P0,05) Bảng 3.24 Kết test kích thích mũi Mức độ Âm tính + ++ +++ ++++ Đờng dới lỡi (n=60) Đờng tiêm (n=60) P (trớc, Trớc điều trị Sau điều trị Trớc điều trị Sau điều trị sau điều trị) SL % SL % SL % SL % 0 35 58,33 0 39 65,0 3,33 15 25,0 1,66 13 21,66 36 60,0 10 16,66 31 51,66 13,33 0,05 Nhận xét: Sau điều trị test kích thích mũi giảm rõ rệt có ý nghĩa thống kê so với trớc điều trị (p0,05) Bảng 3.25 Kết phản ứng phân huỷ mastocyte Mức độ Âm tính + ++ +++ ++++ Đờng dới lỡi (n=60) Đờng tiêm (n=60) P (trớc, Trớc điều trị Sau điều trị Trớc điều trị Sau điều trị sau điều trị) SL % SL % SL % SL % 0 33 55,0 0 37 61,66 15 25 14 23,33 13 21,66 12 20,0 19 31,66 11 18,33 19 31,66 13,33 0,05 Nhận xét: Sau ĐT, mức độ dơng tính phản ứng mastocyte giảm có ý nghĩa thống kê nhóm (p0,05) Bảng 3.26 Kết phản ứng tiêu bạch cầu đặc hiệu Mức độ Đờng dới lỡi (n=60) Trớc điều trị Sau điều trị SL % SL % Đờng tiêm (n=60) Trớc điều trị Sau điều trị SL % SL % Âm tính 0 31 51,66 0 35 58,33 + 19 31,66 16 26,66 15 25,0 14 23,33 ++ 14 23,33 10 16,66 19 31,66 11,66 +++ 13 21,66 5,0 16 26,66 6,66 ++++ 14 23,33 0 10 16,66 0 P (trớc, sau điều trị) 0,05 Nhận xét: Trớc ĐT 100% số ngời nhóm phản ứng tiêu bạch cầu đặc hiệu dơng tính từ 1+ trở lên Sau ĐT nhóm SLIT có 51,66% âm tính, nhóm SCIT 58,33% Mức độ dơng tính 4+ trớc 16 điều trị nhóm dới lỡi 23,33%, sau điều trị 0%, tỉ lệ tơng ứng nhóm đờng tiêm 16,66% 0% Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê so sánh trớc sau điều trị (p0,05) Bảng 3.27 Kết hàm lợng IgE toàn phần trớc, sau điều trị (đơn vị UI/ml) Đờng dới lỡi Đờng tiêm P (trớc, Thời sau Thấp Cao Thấp Cao điểm X SD X SD điều trị) Trớc 163,9 1426,8 679,96 339,65 163,9 1499,7 635,6 331,73 điều trị 0,05 Nhận xét: Hàm lợng IgE toàn phần sau điều trị giảm có ý nghĩa thống kê nhóm (p0,05) Bảng 3.28 Kết hàm lợng IgE đặc hiệu (đơn vị UI/ml) Thời điểm Thấp Trớc 0,48 điều trị Sau 0,25 điều trị Đờng dới lỡi Cao X SD Thấp Đờng tiêm Cao X SD 120,8 34,33 26,11 0,55 115,7 32,05 26,91 52,1 8,45 4,03 0,26 42,7 9,84 8,44 P (trớc, sau điều trị) 0,05 Nhận xét: Sau điều trị hàm lợng IgE đặc hiệu giảm có ý nghĩa thống kê so với trớc điều trị (p0,05) Bảng 3.29 Kết hàm lợng IgG (đơn vị mg%) Đờng dới lỡi Đờng tiêm P (trớc, Thời sau Thấp Cao Thấp Cao điểm điều X SD X SD trị) Trớc điều 809 1319 1014,22 95,46 810 1257 990,93 88,12 trị 0,05 Nhận xét : Trớc điều trị hàm lợng IgG thấp so với sau điều trị nhóm dùng đờng tiêm đờng dới lỡi, khác biệt có ý nghĩa thống kê (p0,05) 18 3.3 Kết điều trị MDĐH sau 24 tháng Bảng 3.30 So sánh kết điều trị MDĐH đờng dới lỡi đờng tiêm Đờng dới lỡi (n=60) Đờng tiêm (n=60) Kết p Số lợng Tỉ lệ % Số lợng Tỉ lệ % Tốt 29 48,33 30 50,0 Khá 21 35,0 21 35,0 > 0,05 Trung bình 13,33 10,0 Kém 3,33 5,0 Kết cho thấy: Tỉ lệ tốt, khá, trung bình phơng pháp điều trị tơng đơng Sự khác biệt ý nghĩa thống kê (p>0,05) 3.4 ỏnh giỏ ci thin s dng thuc Bảng 3.31 Kết việc sử dụng thuốc kèm theo Mức độ Đờng dới lỡi (n = 60) Đờng tiêm (n = 60) sử tháng 12 tháng 24 tháng tháng 12 tháng 24 tháng dụng SL % SL % SL % SL % SL % SL % thuốc Tăng 0 0 0 0 0 0 lên Nh cũ 0 0 0 0 0 0 Giảm 21 35,0 31 57,66 43 71,66 22 36,66 35 58,33 45 75,0 Nhận xét: Sau tháng, 12 tháng, 24 tháng điều trị MDĐH đờng dới lỡi đờng tiêm, mức độ sử dụng thuốc kháng histamin, anti-leucotrien, steroid giảm đáng kể Không có trờng hợp phải dùng thuốc tăng lên phải dùng nh cũ CHƯƠNG BàN LUận 4.1 c im lõm sng v cn lõm sng VMD D.pt 4.1.1 Đặc điểm lõm sng Triệu chứng kinh điển bao gồm hắt hơi, chảy nớc mũi trong, ngứa mũi, xuất xảy ngày, bình thờng Kết nghiên cứu bảng 3.5 cho thấy 120 bệnh nhân 19 nghiên cứu đầy đủ 100% triệu chứng nêu Triệu chứng hắt hơi, chảy nớc mũi chiếm 95,83%, ngạt mũi 92,5%, ngứa mũi 97,5% Kết cao Phan Quang Đoàn với 86,9% số bệnh nhân có đủ tam chứng, nhiên thấy nghiên cứu Vũ Cao Thiện với 100% bệnh nhân có đủ triệu chứng hắt hơi, chảy mũi, ngạt mũi Kết lại phù hợp với Demoly Bouquet 4.1.2 Đặc điểm cận lâm sàng Các triệu chứng lâm sàng cận lâm sàng VMDƯ xảy trình tiếp xúc với DN bụi nhà D.pt Đây kết phản ứng dị ứng DN-KT IgE màng tế bào mast Kết test lẩy da, test kích thích mũi, phản ứng phân huỷ mastocyte, tiêu bạch cầu đặc hiệu cho thấy 100% bệnh nhân VMDƯ có mẫn cảm với DN bụi nhà D.pt Kết cao nghiên cứu Phan Quang Đoàn với 91% dơng tính, Trịnh Minh Hùng với 95% dơng tính, tác giả nớc khác nh Holt P.G., Ippolit F có kết test lẩy da, test kích thích mũi thấp so với kết Điều giải thích việc lựa chọn 387 bệnh nhân VMDƯ chọn 120 ngời có đủ tiêu chuẩn để đa vào nghiên cứu 4.2 Những thay đổi lâm sàng v cn lõm sng sau iu tr MDH bng ng di li bnh nhõn VMD DN D.pt 4.2.1 Thay i v triu chng c nng 4.2.1.1 Về triệu chứng hắt Trớc điều trị, bệnh nhân bị triệu chứng hắt mức độ nặng có tỷ lệ cao (34 bệnh nhân, chim 56,66%), đa số bệnh nhân bị triệu chứng hắt mức độ nặng trung bình (56 bệnh nhân, 93,33%), sau điều trị giảm 58,33% So sánh với đờng tiêm có kết tơng tự Nh vậy, cải thiện triệu chứng hắt đờng dới lỡi đờng tiêm khác biệt Kết phù hợp với nghiên cứu Phan Quang Đoàn, Nguyễn Nhật Linh với tỷ lệ giảm triệu chứng hắt sau MDĐH với D.pt 81 - 85%, kết tơng đơng với Marcuci F, Marogona M với triệu chứng hắt giảm khoảng 85 92% sau điều trị đờng dới lỡi 20 4.2.1.2 Về triệu chứng chảy mũi Trớc điều trị, bệnh nhân có triệu chứng chảy mũi chủ yếu mức độ trung bình nặng (có 54 bệnh nhân, 90%) Bệnh nhân có triệu chứng chảy mũi nặng chiếm tỷ lệ cao (60,0%) Sau điều trị, số bệnh nhân có triệu chứng chảy mũi trung bình 46,66% nặng 16,66% Sự khác biệt trớc sau điều trị có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) Nh sau điều trị MDĐH phơng pháp đờng dới lỡi, đờng tiêm giảm tình trạng viêm giảm tiết dịch biểu tỷ lệ giảm triệu chứng chảy nớc mũi Kết tơng tự với nghiên cứu số tác giả nớc: Imleat, Calamitaz, Marogna M 4.2.1.3 Về triệu chứng ngạt mũi Trớc điều trị, đa số bệnh nhân có triệu chứng ngạt mũi mức độ nhẹ trung bình (50 ngời, 83,33%) Số bệnh nhân có triệu chứng mức độ trung bình nhiều nhất, 28 ngời (46,66%) Sau điều trị, lợng bệnh nhân có triệu chứng mức độ trung bình nặng giảm Sự giảm có ý nghĩa thống kê so với trớc điều trị (p0,05) 4.2.1.4 Về triệu chứng ngứa mũi Trớc điều trị, đa số bệnh nhân có triệu chứng ngứa mũi mức độ trung bình nặng (51 ngời, 85,0%) Sau điều trị, bệnh nhân có triệu chứng ngứa mũi mức độ trung bình nặng giảm Chỉ 27 ngời (45%) So sánh với đờng tiêm: cho kết tơng tự Nh khác biệt hiệu điều trị đờng dới lỡi đờng tiêm 4.2.1.5 Về triệu chứng giảm ngửi - Trớc điều trị có 10 bệnh nhân có biểu giảm ngửi, chiếm tỷ lệ 16,6%, sau điều trị ngời giảm ngửi (10%) - Với đờng tiêm sau điều trị số bệnh nhân giảm ngửi giảm ít, giảm từ bệnh nhân (15%) xuống bệnh nhân (11,66%) ý nghĩa mặt thống kê (p>0,05) 21 4.2.2 Thay i triệu chứng thực thể Chúng nghiên cứu thăm khám nội soi để đánh giá triệu chứng thực thể viêm mũi dị ứng tình trạng niêm mạc mũi tình trạng mũi, đặc biệt dới 4.2.2.1 Về tình trạng niêm mạc mũi - Tất bệnh nhân trớc điều trị có tình trạng niêm mạc phù nề, nhợt màu, bệnh nhân có tình trạng niêm mạc mũi bình thờng - Sau điều trị số bệnh nhân tình trạng niêm mạc mũi trung bùnh 8,33%, nặng 6,66% - Đặc biệt có 73,3% trờng hợp tình trạng niêm mạc trở bình thờng sau điều trị So sánh với đờng tiêm: cho kết tơng đơng 4.2.2.2 Về tình trạng phát mũi dới: - Trớc điều trị, mũi dới phát trung bình, nặng 40 bệnh nhân chiếm 66,66%, sau điều trị số tăng lên 45 bệnh nhân chiếm 75% Chỉ có tình trạng phát nhẹ giảm từ 15% xuống 6,66% So sánh với đờng tiêm: - Trớc điều trị, tình trạng phát mũi dới trung bình nặng 42 chiếm 70%, sau điều trị tỷ lệ tăng lên 78,33% Nh phơng pháp điều trị đờng dới lỡi đờng tiêm tác không tác động đến tình trạng phát mũi dới 4.3.Thay đổi số cận lâm sàng 4.3.1 Test lẩy da Trớc điều trị 100% bệnh nhân nhóm có test lẩy da dơng tính với DN D.pt, sau điều trị, đờng dới lỡi 40% test dơng tính, đờng tiêm 36,66% test dơng tính Nh kết điều trị phơng pháp tơng đơng Kết phù hợp với Imlat, Wist M., Valerie J.v.v 4.3.2 Test kích thích mũi Test kích thích mũi phơng pháp nhậy cảm, có giá trị chẩn đoán dị ứng đặc hiệu Là test tạo lại bệnh cảnh lâm sàng VMDƯ cho BN tiếp xúc với DN nghi ngờ (c th dị nguyên D.pt) Test d- 22 ơng tính chắn ngời bệnh dị ứng với loại dị nguyên Trớc điều trị 100% BN có test kích thích mũi dơng tính Sau điều trị, 41,66%(25 ngời) test dơng tính đờng dới lỡi, tỉ lệ đờng tiêm 35%( 21 ngời) Sự khác biệt kết điều trị phơng pháp ý ngha thng kờ (p>0,05) So sánh với số tác giả nớc Im Leat, Nguyễn Nhật Linh, Neijens H.J, Norbert Reider có kết tơng tự 4.3.3 Phản ứng phân huỷ Mastocyte Đây phơng pháp gián tiếp xác định IgE toàn phần Phản ứng dơng tính chứng tỏ huyết ngời VMDƯ có kháng thể dị ứng IgE Kết phản ứng phân hủy mastocyte cho thấy: Trớc điều trị 100% bệnh nhân có kết dơng tính, sau điều trị tỉ lệ 45% với đờng dới lỡi 38,34% với đờng tiêm Kết cao kết nghiên cứu Nguyễn Nhật Linh, Im Lead, Đoàn Thanh Hà điều trị VMDƯ đờng tiêm đờng dới lỡi với dị nguyên bụi nhà D.pt, tỷ lệ mà tác giả đa khoảng 45 - 50% phản ứng âm tính sau điều trị 4.3.4 Biến đổi hàm lợng IgE IgG Nhóm bệnh nhân dị ứng atopy (HPQ, VMDƯ), thờng có nồng độ IgE toàn phần tăng cao, cao Cùng với tăng nồng độ IgE toàn phần có số lợng IgE đặc hiệu, kháng thể kết hợp với dị nguyên phù hợp Trong điều trị MDĐH, nồng độ IgG tăng cao sau điều trị, IgG4 Kết định lợng nồng độ kháng thể IgE, IgG trớc sau điều trị MDĐH lần chứng minh cho nhận định Kết hàm lợng IgE toàn phần huyết trớc sau điều trị nh sau: Hàm lợng IgE toàn phần, IgE đặc hiệu giảm rõ rệt, IgG tăng rõ rệt Sau điều trị đờng dới lỡi đờng tiêm Các kết nghiên cứu phù hợp nghiên cứu Đoàn Thị Thanh Hà, Im Leat, Pebugas M., Vander Stoep N v.v 4.4 Kt qu chung sau iu tr MDH vi d nguyờn D.pt Việc đánh giá kết cuối đợc tập hợp tiêu chuẩn lâm sàng cận lâm sàng thu đợc cho thấy: Điều trị đờng dới lỡi: Tỷ lệ tốt 48,3% 35,0% (tổng tốt 23 83,3%); tỷ lệ trung bình 13,3%; tỷ lệ là3,3% Đối với đờng tiêm: Tỷ lệ tốt 50,0%; 35,0% (tốt 85,0%); tỷ lệ trung bình 10,0%; tỷ lệ 5,0% Nh vậy, tỷ lệ thành công điều trị đờng dới lỡi 83,3%, đờng tiêm 85,0% Ta nhận thấy phơng pháp điều trị có có hiệu bệnh VMDƯ mạt bụi nhà D.pt Phơng pháp điều trị đờng tiêm cho kết tốt so với đờng dới lỡi, nhng khác biệt ý nghĩa thống kê (p>0,05) Và ta nói phơng pháp cho có hiệu tơng đơng Các kết sau điều trị 24 tháng đờng tiêm dới lỡi cho thấy cao so với số tác giả: Kết Trịnh Mạnh Hùng GMCĐH bệnh nhân VMDƯ bụi nhà 68%, với hen phế quản bụi nhà ngời lớn 38% Kết Im Leat, Nguyễn Nhất Linh, Đoàn Thị Thanh Hà điều trị VMDƯ với D.pt có kết 80% tốt Của Nguyễn Năng An, Vũ Minh Thục, Phan Quang Đoàn bệnh nhân hen phế quản 70% Điều giải thích thời gian điều trị kéo dài nên cho hiệu tốt 4.5 Kt qu v gim s dng thuc Các bệnh nhân đợc hỏi để đánh giá sử dụng thuốc họ nh: anti-histamine, anti-leukotrien, steroid mũi theo dạng: tăng thêm, tơng tự giảm so sánh thời gian trớc sau điều trị tháng, 12 tháng 24 tháng - 60 bệnh nhân đợc điều trị đờng dới lỡi cho thấy có giảm 35% số lợng thuốc sử dụng sau tháng, 57,66% sau 12 tháng 71,66% số thuốc sử dụng sau 24 tháng - 60 bệnh nhân đờng tiêm cho tác dụng tơng tự Tuy nhiên bệnh nhân đờng tiêm, sau tháng bệnh nhân có giảm số lợng thuốc sử dụng, sau tháng giảm sử dụng thuốc 36,66%, sau 12 tháng 58% sau 24 tháng 75% Điều cho thấy lựa chọn điều trị miễn dịch lựa chọn đắn tảng công việc nhà dị ứng học Điều trị miễn dịch kháng nguyên dị ứng đặc hiệu dới da phơng pháp làm thay đổi nguồn gốc tự nhiên bệnh Điều đợc chứng minh tài liệu thời gian dài khả phòng ngừa bệnh 24 KếT LUậN c im lõm sng v cn lõm sng VMD d nguyờn D.pt 1.1 Đặc điểm lâm sàng Bệnh nhân VMDƯ với dị nguyên mạt bụi nhà D.pt có triệu chứng lâm sàng kinh điển với tỷ lệ: hắt 95,83% - chảy nớc mũi 95,83% - ngạt mũi 92,5% - ngứa mũi 97,5% - giảm ngửi 15,83% Các triệu chứng thực thể: Thay đổi tình trạng niêm mạc mũi chiếm 66,66% - tình trạng phát mũi dới 82,5% Những bệnh nhân nhóm nghiên cứu có độ tuổi trung bình 31,15 11,86; Có tiền sử dị ứng cá nhân 60,8%; Tiền sử dị ứng gia đình 66,66% 1.2 Đặc điểm cận lâm sàng - 100% có mẫn cảm với dị nguyên mạt bụi nhà D.pt từ 1+ đến 4+ qua test lẩy da, test kích thích mũi, phản ứng phân huỷ mastocyte, phản ứng bạch cầu đặc hiệu - Nồng độ trung bình IgE toàn phần 697,96 339,65 UI/ml - IgE đặc hiệu: 34,33 26,11 UI/ml - IgG toàn phần: 1014,22 95,46 mg% S thay đổi lâm sàng v cn lõm sng sau iu tr MDH bng ng di li bnh nhõn VMD d nguyờn D.pt 2.1 Thay đổi lâm sàng Các triệu chứng lâm sàng sau điều trị điều đợc cải thiện rõ rệt Triệu chứng hắt giảm từ bậc đến bậc 88,33% tơng tự chảy nớc mũi giảm 96,67%, ngạt mũi giảm 88,33%, ngứa mũi giảm 90% 2.2 Thay đổi cận lâm sàng Sau điều trị MDĐH đờng dới lỡi, kết cho thấy: + Test lẩy da: 60% âm tính, không test dơng tính 4+ + Test kích thích mũi: 58,33% âm tính, test dơng tính 3+, 4+ + Phản ứng phân huỷ mastocyte: 55% âm tính, phản ứng dơng tính 4+ + Phản ứng tiêu bạch cầu đặc hiệu: 51,66% âm tính, phản ứng dơng tính 4+ 25 + Hàm lợng IgE toàn phần, đặc hiệu giảm có ý nghĩa thống kê (p0,05 ) [...]... triệu chứng chảy mũi chủ yếu ở mức độ trung bình và nặng (có 54 bệnh nhân, 90%) Bệnh nhân có triệu chứng chảy mũi nặng chiếm tỷ lệ cao nhất (60,0%) Sau điều trị, số bệnh nhân có triệu chứng chảy mũi trung bình 46,66% và nặng chỉ còn 16,66% Sự khác biệt trớc sau điều trị có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) Nh vậy sau điều trị MDĐH ở cả 2 phơng pháp đờng dới lỡi, đờng tiêm đều giảm tình trạng viêm bởi vậy giảm. .. tiết dịch biểu hiện bằng tỷ lệ giảm triệu chứng chảy nớc mũi Kết quả này tơng tự với nghiên cứu của một số tác giả trong và ngoài nớc: Imleat, Calamitaz, Marogna M 4.2.1.3 Về triệu chứng ngạt mũi Trớc điều trị, đa số các bệnh nhân có triệu chứng ngạt mũi ở mức độ nhẹ và trung bình (50 ngời, 83,33%) Số bệnh nhân có triệu chứng ở mức độ trung bình nhiều nhất, 28 ngời (46,66%) Sau điều trị, lợng bệnh nhân. .. đều giảm Chỉ còn 27 ngời (45%) So sánh với đờng tiêm: cũng cho kết quả tơng tự Nh vậy không có sự khác biệt về hiệu quả điều trị đờng dới lỡi và đờng tiêm 4.2.1.5 Về triệu chứng giảm ngửi - Trớc điều trị có 10 bệnh nhân có biểu hiện giảm ngửi, chiếm tỷ lệ 16,6%, sau điều trị còn 6 ngời không có giảm ngửi (10%) - Với đờng tiêm sau điều trị thì số bệnh nhân giảm ngửi giảm rất ít, sự giảm từ 9 bệnh nhân. .. triệu chứng ở mức độ trung bình và nặng đều giảm Sự giảm này có ý nghĩa thống kê so với trớc điều trị (p0,05) 4.2.1.4 Về triệu chứng ngứa mũi Trớc điều trị, đa số bệnh nhân có triệu chứng ngứa mũi ở mức độ trung bình và nặng (51 ngời, 85,0%) Sau điều trị, các bệnh nhân có triệu chứng ngứa mũi ở mức... sau điều trị < 0,05 < 0,05 Nhận xét: Sau ĐT các mức độ của triệu chứng ngạt mũi đều cải thiện Trớc điều trị ở nhóm dùng đờng dới lỡi không có triệu chứng ngạt mũi là 6,66%, sau điều trị tăng lên 25%, nặng 10%, sau chỉ còn 12 1,66% Tơng tự ở nhóm điều trị bằng đờng tiêm tỉ lệ tơng ứng không bị là 8,33%, tăng 26,66%, nặng 6,66%, sau điều trị 0% Sự khác biệt có ý nghĩa (P0,05) Bảng 3.25 Kết quả phản ứng phân huỷ mastocyte Mức độ Âm tính + ++ +++ ++++ Đờng dới lỡi (n=60) Đờng tiêm (n=60) P (trớc, Trớc điều trị Sau điều trị Trớc điều trị Sau điều trị sau điều trị) SL... từ 9 bệnh nhân (15%) xuống 7 bệnh nhân (11,66%) không có ý nghĩa về mặt thống kê (p>0,05) 21 4.2.2 Thay i triệu chứng thực thể Chúng tôi nghiên cứu trên thăm khám nội soi để đánh giá 2 triệu chứng thực thể cơ bản trong viêm mũi dị ứng là tình trạng niêm mạc mũi và tình trạng cuốn mũi, đặc biệt là cuốn dới 4.2.2.1 Về tình trạng niêm mạc mũi - Tất cả các bệnh nhân trớc điều trị đều có tình trạng niêm ... đặc hiệu cho dị nguyên Quá trình chung đợc gọi tợng mẫn cảm (sensitizing phenomenon) Khi bệnh nhân bị mẫn cảm, tiếp xúc lại với dị nguyên tạo phản ứng dị ứng với IgE bề mặt tế bào mast để khởi... Trớc điều trị, bệnh nhân có triệu chứng chảy mũi chủ yếu mức độ trung bình nặng (có 54 bệnh nhân, 90%) Bệnh nhân có triệu chứng chảy mũi nặng chiếm tỷ lệ cao (60,0%) Sau điều trị, số bệnh nhân. .. đờng tiêm sau điều trị số bệnh nhân giảm ngửi giảm ít, giảm từ bệnh nhân (15%) xuống bệnh nhân (11,66%) ý nghĩa mặt thống kê (p>0,05) 21 4.2.2 Thay i triệu chứng thực thể Chúng nghiên cứu thăm khám