Về bệnh di truyền Về bệnh di truyền Bởi: PGS TS Phạm Thành Hổ Các dạng bệnh di truyền Có nhóm đa dạng bệnh lý rối loạn gây đột biến gen thay đổi bất thường nhiễm sắc thể Các rối loạn có chất di truyền chia làm nhóm chính: Các sai hỏng đơn gen Các sai hỏng đơn gen gọi rối loạn di truyền Mendel (Mendelian disorders), rối loạn đơn gen (monogenic disorders), hay rối loạn đơn locut (single locus disorders) Đây nhóm dạng bệnh lý gây có mặt gen đột biến thể bị bệnh Đột biến gen làm thay đổi thông tin mã hóa gen và, dẫn đến việc tạo phân tử protein bị sai hỏng chức năng, trí ức chế hoàn toàn tổng hợp protein mà gen mã hóa Sự thiếu hụt protein đột biến gen gây nên biểu trạng thái bệnh lý Đột biến gen di truyền hệ (từ bố, mẹ sang con, cháu) xuất cách tự phát (de novo) tế bào sinh dục (tinh trùng trứng) thể bố mẹ, sau thụ tinh, đứa trẻ hình thành mang đột biến tế bào Các rối loạn nhiễm sắc thể Có dạng bệnh lý gây thêm vào nhiễm sắc thể, hay thay đổi cấu trúc nhiễm sắc thể Phần lớn rối loạn bất thường nhiễm sắc thể xuất tế bào sinh dục thể bố mẹ, có trường hợp gây di truyền từ hệ trước Các dạng bất thường số lượng nhiễm sắc thể (biến dị số lượng nhiễm sắc thể) biểu tăng lên số lượng nhiễm sắc thể đơn bội (hiện tượng đa bội thể), thêm nhiễm sắc thể riêng lẻ (hiện tượng lệch bội) Các dạng bất thường cấu trúc nhiễm sắc thể gây đứt gẫy nhiễm sắc thể liên quan đến tượng đoạn, lặp đoạn đảo đoạn nhiễm sắc thể 1/13 Về bệnh di truyền Các rối loạn đa nhân tố Đây nhóm gồm nhiều bệnh phổ biến, ví dụ đái tháo đường, bệnh mạch vành phần lớn dị tất bẩm sinh Các bệnh gây ảnh hưởng nhiều gen theo chế bệnh lý phức tạp chưa hiểu biết đầy đủ, biết có liên quan đến tương tác nhiều gen với nhau, gen với yếu tố môi trường Trong khoảng 20 năm qua, nhờ phát triển công nghệ ADN tái tổ hợp, có nhiều phát mang tính bước ngoặt liên quan đến bệnh lý rối loạn đơn gen gây Thông tin nêu phần liên quan đến số rối loạn bệnh lý Hình thức di truyền Các rối loạn di truyền đơn gen truyền từ hệ bố, mẹ sang hệ con, cháu Có ba hình thức di truyền phổ biến: di truyền trội nhiễm sắc thể thường, di truyền lặn nhiễm sắc thể thường di truyền liên kết nhiễm sắc thể X (Bảng 1) Trong trường hợp bệnh di truyền alen trội nằm nhiễm sắc thể thường quy định, việc truyền alen gây bệnh từ bố mẹ sang đủ để cá thể biểu bệnh Các cá thể bị bệnh có alen bình thường alen đột biến gây bệnh gọi thể dị hợp tử Các cá thể có nguy truyền cho 50 % số alen đột biến biểu bệnh (hình 7a) Trong trường hợp bệnh di truyền alen lặn nằm nhiễm sắc thể thường quy định, cá thể biểu bệnh phải mang đủ cặp alen đột biến gây bệnh, bắt nguồn từ bố, từ mẹ Cá thể biểu bệnh trường hợp gọi cá thể đồng hợp từ alen đột biến Các cá thể dị hợp tử với alen gây bệnh không biểu bệnh có khả truyền alen gây bệnh sang 50% số cá thể Đối bố mẹ cá thể dị hợp tử mang alen lặn gây bệnh nhiễm sắc thể thường, phần tư số biểu bệnh, phần tư bình thường nửa số cá thể thể mang alen gây bệnh không biểu bệnh (hình 7b) Trong trường hợp bệnh di truyền liên kết với nhiễm sắc thể X, gen đột biến gây bệnh xuất nhiễm sắc thể X Do đực có nhiễm sắc thể X nhất, việc truyền alen đột biến sang cá thể giới đực đủ để cá thể biểu bệnh Các cá thể đực biểu bệnh gọi cá thể dị giao tử Các có hai nhiễm sắc thể X thường không biểu bệnh phần lớn gen đột biến gây bệnh nằm nhiễm sắc thể X alen lặn Đối với cá thể mang gen gây bệnh không biểu bệnh, 50% đực hệ có nguy bị bệnh 50% thể mang gen gây bệnh không biểu bệnh (hình 7c) 2/13 Về bệnh di truyền (a) Alen trội NST thường Sự di truyền alen đột biến (a) dẫn đến biểu bệnh (b) Alen lặn NST thường Các cá thể bị bệnh phải mang hai alen đột biến (aa) Các cá thể dị hợp tử (Aa) thể mang (c) Alen liên kết NST X, thể mang cái, 50% số cá thể giới đực bị bệnh, 50% số cá thể giới thể mang Một số bệnh lý di truyền đơn gen Một số bệnh lý di truyền đơn gen Bệnh lý Tần số 1000 trẻ Hình thức di truyền Gen đột biến Đặc điểm Máu khó đông dạng A 0,1 Liên kết NST X Nhân tố VIII Chảy máu bất thường Máu khó đông dạng B 0,03 Liên kết NST X Nhân tố IX Chảy máu bất thường Loạn dưỡng Duchene 0,3 Liên kết NST X Dystrophin Hao mòn Loạn dưỡng Becker 0,05 Liên kết NST X Dystrophin Hao mòn Hội chứng NST 0,5 X yếu Liên kết NST X FMR1 Chậm phát triển trí tuệ Bệnh múa giật Huntington Trội, NST thường Hungtingtin Chứng tâm thần phân liệt 0,5 3/13 Về bệnh di truyền 0,4 Trội, NST thường NF-1,2 Ung thư Hội chứng thalassemi 0,05 Lặn, NST thường Các gen globin Thiếu máu Thiếu máu hồng cầu hình liềm 0,1 Lặn, NST thường β - globin Thiếu máu; Thiếu máu cục Phenylketo niệu 0,1 Lặn, NST thường Phenylalanine- Không có khả hydroxylase chuyển hóa phenylalanin Hóa xơ nang Lặn, NST thường CFTR U sơ thần kinh 0,4 Bệnh hỏng phổi tích lũy triệu chứng khác Để có cân đực lượng sản phẩm gen nằm nhiễm sắc thể X mã hóa, tự nhiên có tượng hai nhiễm sắc thể X tế bào bị bất hoạt Quá trình gọi tượng Lyon hóa (giả thiết Lyon) thường diễn trình phát triển phôi Trong tế bào, nhiễm sắc thể X bị bất hoạt “chọn” cách ngẫu nhiên Tuy vậy, số thể mang gen gây bệnh nằm nhiễm sắc thể X biểu bệnh mức độ nhẹ bất hoạt nhiễm sắc thể X bình thường Sai hỏng đơn gen Có nhiều bệnh di truyền gen đơn quy định xuất người (Bảng 7) Các bệnh có đặc điểm biểu đa dạng khác hậu cá thể bị bệnh khác tùy thuộc vào mức độ quan trọng gen bị đột biến chất loại đột biến xuất Một số bệnh, bệnh máu khó đông, gây nên triệu chứng bệnh điều trị được, bệnh khác chẳng hạn hội chứng múa giật Huntington, đến chưa có biện pháp điều trị triệt để người bệnh thường chết trẻ Các bệnh di truyền đơn gen quy định thường xuất với tần số tương đối thấp nằm khoảng 0,01 đến 5,0 trường hợp 1000 em bé sơ sinh Tần số rối loạn di truyền thường khác chủng tộc người khác Chẳng hạn, tần số bệnh nhân bị xơ nang cao nước Bắc Âu, bệnh thiếu máu hồng cầu hình liềm xảy với tần số cao Châu Phi bệnh β-thalassemia phổ biến quần thể Châu Đối với bệnh di truyền đơn gen phổ biến người 4/13 Về bệnh di truyền đến xác định tách dòng gen gây bệnh đồng thời xác định đột biến gây bệnh Các đột biến sai hỏng đơn gen Có thể chia loại đột biến tạo alen gây bệnh thành hai loại chính: đột biến điểm liên quan đến thay đổi bazơ nitơ đột biến lớn liên quan đến thay đổi trình tự ADN với kích thước lớn Đối với loại bệnh, có vài dạng đột biến khác Ngoài ra, cá thể bị bệnh lúc mang gen đột biến khác Ví dụ, có khoảng 20% trường hợp bị bệnh máu khó động dạng A kết đột biến lớn gây Các trường hợp lại dạng đột biến điểm mà đến nhà nghiên cứu tìm mô tả 250 kiểu đột biến khác Các đột biến điểm Các đột biến điểm gây nên bệnh di truyền chia thành số kiểu sau: Các đột biến sai nghĩa (misense mutations) Đây thay đổi nucleotit phân tử ADN gây nên thay đổi ba mã hóa cho axit amin dẫn đến thay loại axit amin khác phân tử protein Các đột biến sai nghĩa gây nên hậu khác phân tử protein mã hóa Do tượng thoái hóa mã di truyền, thay đổi liên quan đến vị trí bazơ thứ ba ba mã hóa thường ảnh hưởng đến phân tử protein Ngoài ra, nhiều thay đổi thành phần bazơ nitơ dẫn đến thay axit amin có đặc tính tương tự không làm thay đổi chức hoạt tính phân tử protein Chẳng hạn đột biến ba mã hóa CTT thành ATT làm thay axit amin kị nước leucin isoleucin axit amin kị nước khác Tuy vậy, có nhiều ví dụ cho thấy đột biến sai nghĩa làm thay đổi rõ rệt chức phân tử protein mã hóa gây nên bệnh di truyền Trong số kể đến đột biến thay A T gen mã hóa β-globin, chuỗi polypeptit hình thành nên phân tử hemoglobin Đột biến làm thay đổi ba số sáu gen thay đổi từ GAG mã hóa cho axit glutamic thành GTG mã hóa cho valin Đột biến gây nên bệnh thiếu máu hồng cầu hình liềm tế bào hồng cầu bị biến dạng thành hình liềm thay đổi kết dính phân tử hemoglobin Các tế bào hồng cầu hình liềm có tuổi thọ ngắn gây nên tượng thiếu máu nằm mao mạch làm giảm khả cung cấp máu tới quan (chứng thiếu máu cục bộ) Các đột biến vô nghĩa Đây thay đổi nucleotit phân tử ADN làm chuyển mã ba mã hóa axit amin thành mã ba kết thúc trình phiên mã kết thúc 5/13 Về bệnh di truyền sớm bình thường dẫn đến hình thành phân tử protein có kích thước ngắn Các đột biến vô nghĩa thường gây hậu nghiêm trọng phân tử protein mã hóa, đặc biệt xuất gần đầu 5’ gen Nhiều bệnh di truyền khác xác định có liên quan đến đột biến vô nghĩa Ví dụ đột biến C thành T ba số 39 gen mã hóa β-globin làm thay đổi mã ba bình thường CAG quy định glutamin thành TAG ba mã kết thúc Đột biến gây nên kết thúc phiên mã sớm phân tử mARN mã hóa cho β-globin dẫn đến thiếu hụt chuỗi polypeptit β gây nên dạng bệnh lý gọi β-thalassemia với triệu chứng bệnh thiếu máu phân tử hemoglobin bình thường không tạo thành Các đột biến dịch khung Những đột biến xảy thêm vào hay hay số bazơ nitơ làm thay đổi khung đọc tập hợp ba mã hóa hình thành kể từ điểm đột biến xảy Đột biến dịch khung thường gây nên hậu nghiêm trọng phân tử protein mã hóa, đặc biệt đột biến xuất gần đầu 5’ gen Nhiều bệnh lý mô tả liên quan đến đột biến dịch khung Chẳng hạn đột biến dịch khung tìm thấy nguyên nhân gây nên bệnh máu khó đông nhiều bệnh nhân mắc bệnh Trong bao gồm trường hợp bazơ nitơ gây nên thay đổi khung đọc từ ba mã hóa thứ 50 đột biến thêm 10 bazơ làm thay đổi khung đọc từ ba mã hóa thứ 38 Cả hai kiểu đột biến gây triệu chứng bệnh nghiêm trọng Đột biến vị trí cắt intron Đây đột biến làm thay đổi trình tự tín hiệu gần đầu 3’ 5’ đoạn intron dẫn đến việc cắt intron sai trình hoàn thiện phân tử mARN sinh vật nhân chuẩn Các đột biến kiểu xảy bên intron tạo nên điểm cắt intron dẫn đến cắt sai trình tự intron Một loạt đột biến vị trí cắt intron tìm thấy liên quan đến đột biến gen β-globin làm thiếu hoàn toàn chuỗi β-globin thể đồng hợp tử gây bệnh β-thalassemia Đột biến trình tự gen điều hòa Các đột biến xảy tương đối ảnh hưởng đến việc điều hòa hoạt động gen, thường làm giảm làm tăng mức độ biểu gen Một đột biến xác định trình tự huy gen mã hóa protein đông máu (là protein yếu tố IX) nguyên nhân gây nên bệnh máu khó đông Các cá thể mang đột biến không tạo protein yếu tố IX bị chảy máu cách bất thường Thông thường, triệu chứng bệnh thường sau tuổi dậy nhờ hócmôn steroid kích thích biểu gen 6/13 Về bệnh di truyền Các đột biến lớn Có nhiều bệnh lý gây đột biến liên quan đến trình tự dài nucleotit phân tử ADN Phần lớn đột biến có ảnh hưởng nghiêm trọng đến chức gen gây bệnh nặng Các đột biến đoạn Sự gen biểu hiển với mức độ kích thước khác nhau, từ vài bazơ nitơ đến toàn gen, trí nhiều gen lúc Sự hoàn toàn gen mã hóa β-globin gây nên bệnh β-thalassemia (bệnh khả sản xuất hemoglobin bình thường) Ví dụ như, phần gen mã hóa dystrophin gây nên bệnh mòn cơ, bệnh loạn dưỡng cơ; hay ba mã hóa gen tổng hợp protein điều hòa độ dẫn xuyên màng bệnh xơ nang CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) nguyên nhân gây bệnh gặp phải 70% số bệnh nhân bị bệnh xơ nang Các đột biến thêm đoạn Nhiều đột biến thêm đoạn ghi nhận Ví dụ trường hợp bệnh nhân bị máu khó đông dạng A gặp có nguyên nhân gây bệnh thêm vào gen mã hóa yếu tố VIII trình tự lặp lại gọi yếu tố LINE Các đột biến thay đoạn gen Cũng có nhiều đột biến thay đoạn gen gây nên bệnh di truyền ghi nhận Ví dụ đột biến gây bệnh máu khó đông dạng A xảy tái tổ hợp trình tự nằm vùng intron thứ 22 gen mã hóa yếu tố VIII trình tự lặp lại kép dọc theo nhiễm sắc thể X Do lỗi xảy trình tái tổ hợp, gen mã hóa yếu tố VIII bị cắt thành mảnh tách biệt hàng triệu cặp bazơ nitơ, làm hoàn toàn chức gen Các đột biến lặp lại ba nucleotit Một dạng đột biến gen gặp liên quan đến trình tự lặp lại ba nucleotit bền vững Trong trình giảm phân xảy tượng số lượng trình tự lặp lại ba nucleotit tăng lên tế bào sinh dục dẫn đến biểu bệnh hệ sau Cơ chế dẫn đến tượng lặp lại nhiều lần trình tự nucleotit nguyên lý gây bệnh chưa biệt rõ Sự tăng lên số lượng trình tự lặp lại tìm thấy liên quan đến số bệnh di truyền bao gồm bệnh múa giật Hungtington 7/13 Về bệnh di truyền Về số bệnh di truyền Trao đổi chéo nguyên phân tạo thể khảm di truyền số bệnh ung thư người Trao đổi chéo đặc tính quan trọng trình giảm phân Phức hệ trao đổi chéo “xác định” vị trí tái tổ hợp đồng thời giữ cho NST tương đồng gắn kết với nhau, cho phép chúng thành cặp tiến mặt phẳng xích đạo kỳ giảm phân I, sau phân ly hai cực đối diện tế bào Ngoài ra, TĐC giảm phân chế góp phần làm tăng tính đa dạng dạng loại giao tử Vì vậy, ngạc nhiên thể sinh vật nhân chuẩn biểu đa dạng lớn loại enzym tham gia khởi đầu đặc hiệu TĐC giảm phân TĐC xuất nguyên phân Tuy vậy, không giống kiện diễn giảm phân, TĐC nguyên phân thường xảy lỗi xuất trình tái NST bị chiếu xạ dẫn đến đứt gãy phân tử ADN, chương trình điều hòa bình thường tế bào giảm phân Vì vậy, TĐC nguyên phân kiện xảy ra, xuất với tần số thấp 10-6 lần phân bào nguyên nhiễm Tuy vậy, việc nuôi cấy tế bào nấm men trình phát triển thể đa bào phức tạp có số lần phân chia tế bào đủ lớn để nhà di truyền học hàng ngày phát theo dõi tượng TĐC nguyên phân vốn xảy với tần số thấp Khác với giảm phân, TĐC xảy nguyên phân xảy ngẫu nhiên số tế bào soma, tạo nên tế bào soma mang “hệ gen” khác Do vậy, cá thể mang tế bào soma chứa NST bị TĐC gọi thể khảm người, số TĐC xảy nguyên phân gây nên hình thành khối u (ví dụ: số bệnh u mắt) số quần thể người, số trẻ sơ sinh có bẩm chất di truyền có nguy bị ung thư có tần số vào khoảng 1/20.000 trẻ sơ sinh Gen gây khối u võng mạc (RB) nằm NST số 13, alen kiểu dại bình thường (RB+) mã hóa cho loại protein điều hòa phát triển biệt hóa võng mạc Các tế bào mắt cần alen kiểu dại để trì điều hòa hoạt động phân chia tế bào Một đột biến alen RB+ dẫn đến làm hỏng chức alen kiểu dại ký hiệu RB- Nừu tế bào hai RB+, khả điều hòa hoạt động phân chia tế bào bình thường gây nên hình thành khối u Ví lý này, alen kiểu dại RB+ có xem gen ức chế hình thành khối u Những cá thể có bẩm chất di truyền có nguy ung thư võng mạc sinh mang alen RB+ NST số 13 thứ hai họ mang alen RB- hoàn toàn gen RB Nếu tác nhân đột biến (ví dụ: chiếu xạ) hay lỗi xảy trình nguyên phân làm alen RB+ lại tế bào hai mắt khối u võng mạc bắt đầu phát triển từ vị trí tế bào sai hỏng Một nghiên cứu bệnh nhân bị bệnh u võng mạc cho thấy xuất tế bào 8/13 Về bệnh di truyền mắt với kiểu gen đồng hợp tử RB-/RB-, tế bào bạch cầu người bệnh dạng dị hợp tử RB+/RB- Như minh họa hình A, TĐC nguyên phân gen RB tâm động nhiễm sắc thể mang gen chế gây nên hình thành tế bào mang kiểu gen RB-/RB- Khi tế bào hình thành, phân chia cách không kiểm soát dẫn đến hình thành khối u Chỉ có 40% trường hợp bị bệnh ung thư võng mạc có chế gây bệnh trên, 60% lại sinh có kiểu gen bình thường RB+/RB+ người này, hai đột biến phải xảy hai gen RB gây nên ung thư Đột biến đầu tiến dẫn đến alen RB+ bị chuyển thành RB-, sau tế bào xảy TĐC trình nguyên phân dẫn đến phát triển ung thư alen đột biến bị “đồng hợp tử” hóa Đáng ý TĐC nguyên phân gây nên hình thành số bệnh ung thư võng mạc giúp giải thích biểu mức độ bệnh lý khác Những trẻ sơ sinh có kiểu gen RB+/RB- không bị bệnh Hoặc mắc bệnh, phát triển khối u xảy hai mắt, xảy mắt Tất tượng phụ thuộc vào việc tế bào thể xảy tượng TĐC nguyên phân Đột biến gen mã hóa protein cảm thụ ánh sáng thị lực Những nghiên cứu mô tả bất thường khả cảm thụ ánh sáng người khoảng 200 năm trước Thời đó, người ta phát nhiều đột biến gây ảnh hưởng đến thị lực người Bằng việc phân tích kiểu hình liên quan đến loại đột biến sau kiểm tra biến đổi ADN Ngày nay, có hiểu biết chi tiết chế di truyền phân tử tính trạng cảm nhận ánh sáng, màu sắc loại protein mà gen mã hóa Có số dạng bệnh rối loạn cảm nhận màu sắc khác người giúp việc phân tích làm sáng tỏ chế cảm nhận màu sắc người Đầu tiên, nhà nghiên cứu nhận biết mô tả khác biệt cách người có rối loạn cảm nhận màu sắc nhìn thấy vật từ khác biệt nhỏ nhìn thấy mức độ màu đỏ, tới việc không phân biệt màu đỏ màu xanh lục, đến việc không nhìn thấy màu Thứ hai, phát triển khoa học tâm- sinh lý học cung cấp phép thử để xác định so sánh xác kiểu hình Chẳng hạn, phép phân tích dựa kiện người cảm nhận màu hòa trộn ba dải bước sóng tương ứng với màu đỏ, xanh dương (xanh lam) xanh lục điều chỉnh tỉ lệ cường độ sáng ba màu để thu dải bước sóng tương ứng với màu thứ tư, chẳng hạn màu vàng Một người với thị lực bình thường, chọn tỉ lệ màu thích hợp màu đỏ màu xanh lục để tạo nên màu vàng đặc thù, người khả phân biệt màu đỏ với màu xanh lục kết hợp hai màu cho màu giống Cuối cùng, biến dị di truyền liên quan đến thị giác gây ảnh hưởng đến hoạt động sinh sản hay tuổi thọ xã hội người 9/13 Về bệnh di truyền đại, đột biến tạo nhiều alen làm thay đổi khả cảm nhận màu sắc alen đột biến trì lâu dài quần thể Cơ sở phân tử tế bào cảm nhận màu sắc mắt Các tế bào cảm nhận ánh sáng màu sắc Chúng ta cảm nhận hình ảnh qua nơron thần kinh võng mạc phần phía sau nhãn cầu (hình 8a) Những nơron có hai loại: tế bào hình nón tế bào hình que Các tế bào hình que chiếm 95% số lượng tế bào cảm nhận ánh sáng kích thích ánh sáng yếu bước sóng ánh sáng cường độ sáng lớn hơn, tế bào hình que bị bão hòa không chức gửi tín hiệu thêm đến não Lúc này, tế bào hình nón tiếp quản chức này, xử lý bước sóng ánh sáng cường độ sáng mạnh giúp phân biệt màu sắc Các tế bào hình nón có ba loại Loại thứ chuyên hóa để cảm nhận ánh sáng đỏ, loại thứ hai cảm nhận ánh sáng xanh lục loại thứ ba cảm nhận ánh sáng xanh dương Đối với tế bào thụ quan ánh sáng vậy, hoạt động cảm nhận ánh sáng bao gồm hấp thụ photon từ ảnh sáng dải bước sóng định, chuyển thông tin số lượng lượng photon thành tín hiệu điện, chuyển tín hiệu qua tế bào thần kinh thị giác tới não Bốn gen mã hóa bốn chuỗi polypeptit cảm nhận màu sắc Các protein cảm nhận photon khởi đầu trình truyền tín hiệu tế bào hình nón rhodopsin Protein chuỗi polypeptit gồm 348 axit amin xếp thành chuỗi zigzag xuyên màng tế bào (hình 8.b.1) Một axit amin lysine nằm chuỗi liên kết với phân tử carotenoid sắc tố võng mạc có khả hấp thụ photon Các axit amin gần vùng liên kết võng mạc cấu trúc nên vị trí hoạt động rhodopsin Bằng việc thay đổi vị trí võng mạc qua chế đặc biệt, rhodopsin xác định đáp ứng lại ánh sáng tế bào võng mạc Mỗi tế bào hình que thường chứa khoảng 100 triệu phân tử rhodopsin lớp màng đặc thù Gen mã hóa tổng hợp rhodopsin người nằm NST số Protein có vai trò cảm nhận khởi đầu trình truyền tín hiệu tế bào hình nón photon màu xanh dương có liên quan đến rhodopsin Protein chuỗi polypeptit gồm 348 axit amin bao quanh phân tử sắc tố võng mạc Gần 50% phân tử protein cảm nhận ánh sáng xanh dương giống hệt trình tự rhodopsin; phần lại có khác biệt hai protein phần đặc thù cho cảm nhận ánh sáng màu xanh dương (hình 8.b.2) Gen mã hóa protein cảm nhận ánh sáng xanh dương nằm NST số Cũng có quan hệ với protein rhodopsin protein cảm nhận ánh sáng màu đỏ xanh lục nằm tế bào hình nón màu đỏ xanh lục Hai protein 10/13 Về bệnh di truyền gồm chuỗi polypeptit nhất, gồm 364 axit amin, liên kết với võng mạc nằm xuyên qua màng tế bào (các hình 8.b.3 4) Cũng giống protein cảm nhận màu xanh dương, protein cảm nhận màu đỏ xanh lục có khoảng gần 50% trình tự axit amin giống với rhodopsin; protein khác biệt trung bình / 100 axit amin Mặc dù khác biệt nhỏ vậy, protein đủ để để biệt hóa hai loại tế bào hình nón mẫn cảm với photon ánh sáng thuộc bước sóng khác nhau, tế bào hình nón màu đỏ xanh lục Cả hai gen mã hóa cho protein màu đỏ xanh lục nằm NST X thành chuỗi Phần lớn NST X tế bào người mang gen mã hóa protein cảm nhận ánh sáng đỏ, có từ đến ba gen mã hóa protein cảm nhận ánh sáng xanh lục Họ gen rhodopsin hình thành tượng lặp đoạn phân ly Sự giống cấu trúc chức bốn loại protein rhodopsin cho thấy gen mã hóa chuỗi polypeptit xuất hiện tượng lặp đoạn gen thụ thể cảm nhận ánh sáng tiền thân, sau phân ly tích lũy nhiều đột biến Các đột biến thúc đẩy khả cảm nhận màu sắc ưu tiên chọn lọc qua trình tiến hóa hàng triệu năm Các protein cảm nhận ánh sáng đỏ xanh lục giống cả, khác khoảng 15 axit amin Điều cho thấy hai gen phân ly thời gian gần Sự khác biệt hai protein so với protein cảm nhận màu xanh dương rhodopsin cho thấy protein phân ly sớm trình tiến hóa từ gen mã hóa thụ thể cảm nhận ánh sáng tiền thân (hình 8.d) Các đột biến họ gen rhodopsin gây ảnh hưởng đến thị lực khả cảm nhận màu sắc Nhiều đột biến thay axit amin gen rhodopsin gây nên bệnh mù phần hay mù hoàn toàn Người ta phát 29 loại đột biến axit amin gen mã hóa rhodopsin gây nên nhóm bệnh di truyền trội nằm NST thường gọi chung bệnh loạn sắc tố võng mạc (retinitis pigmentosa) với triệu chứng chức tế bào hình que, dẫn đến thoái hóa tế bào võng mạc ngoại vi Những đột biến thường gây nên hình thành protein rhodopsin không gấp nếp theo cấu trúc không gian thông thường, trở nên bền vững Do protein rhodopsin bình thường thành phần cấu trúc quan trọng màng tế bào hình que, protein đột biến chức trì tế bào không gắn vào màng tế bào bình thường Các tế bào hình que đủ rhodopsin màng thường bị chết sau Tùy thuộc vào số tế bào hình que bị chết, mà người bệnh bị mù hoàn toàn hay mù phần Các đột biến khác gen mã hóa rhodopsin gây nên dạng bệnh lý nghiêm trọng bệnh mù ban đêm Các đột biến có mức độ đa hình cao làm thay đổi trình 11/13 Về bệnh di truyền tự axit amin phân tử protein theo hướng làm tăng ngưỡng ánh sáng kích thích cần thiết để khởi đầu chuỗi truyền tín hiệu cảm nhận ánh sáng Với thay đổi này, cường độ ánh sáng yếu, mắt không cảm nhận màu sắc Các đột biến gen mã hóa sắc tố tế bào hình nón làm thay đổi thị lực theo số cách đoán Các rối loạn thị lực gây đột biến liên quan đến gen sắc tố thuộc tế bào hình nón nghiêm trọng so với rối loạn thị lực gây đột biến tương tự xảy với gen rhodopsin tế bào hình que Nguyên nhân chủ yếu có lẽ tế bào hình que chiếm đến 95% số nơron thần kinh cảm nhận màu sắc người, tế bào hình nón chiếm 5% Một số đột biến liên quan đến gen mã hóa protein cảm nhận màu xanh dương nằm NST số gây nên hội chứng rối loạn thị lực sắc tố xanh (tritanopia) Các đột biến gen mã hóa protein cảm nhận sắc tố đỏ NST X làm chức cảm nhận màu đỏ tế bào hình nón gây bệnh mù màu đỏ Với số đột biến nhỏ khác liên quan đến gen quy định protein cảm nhận màu đỏ gây nên bệnh mù màu đỏ phần hoàn toàn tùy vào vị trị đột biến Trao đổi chéo không cân gen mã hóa protein xanh lục đỏ gây nên phần lớn biến dị tính trạng cảm nhận màu sắc Một người có thị lực bình thường thông thường có gen mã hóa protein cảm nhận màu đỏ Một số người bình thường có gen xanh lục nằm gần kề, số người khác có số gen xanh lục dao động từ hai đến năm Các gen đỏ xanh lục giống đến 96% trình tự ADN Các gen màu xanh lục khác giống đến 99,9% Do giống nằm gần gen nên tượng trao đổi chéo không tương đồng dễ xảy với gen Hàng loạt dạng TĐC khác vùng gen tạo kiểu hình đột biến thiếu vắng hoàn toàn gen màu đỏ, gen màu xanh lục, có tổ hợp khác gen màu xanh lục, mang gen lai xanh lục - đỏ Do khả cảm nhận màu đỏ xanh lục phụ thuộc vào tỉ lệ ánh sáng đỏ xanh lục phản chiếu từ hình ảnh, người thiếu gen đỏ xanh lục cảm nhận màu đỏ xanh lục màu giống Một số đột biến làm hoàn toàn khả nhìn màu đỏ xanh lục Đến nay, nhà di truyền học tìm thấy bảy loại đột biến đoạn gây bệnh mù màu đỏ xanh lục liên kết với NST giới tính X Bệnh lý gọi hội chứng tế bào hình nón đơn sắc xanh dương (blue cone monochromacy), người cảm nhận màu liên quan đến màu xanh dương Nghiên cứu phân tử cho thấy bảy đột biến đoạn liên quan đến đoạn trình tự gồm 600 bp nằm vùng mã hóa gen đỏ xanh lục Điều cho thấy khả trình tự đoạn trình tự (gen) điều hòa dài cần thiết cho biểu chuỗi gen đỏ xanh lục 12/13 Về bệnh di truyền Tóm lại, nhìn cảm nhận màu sắc đa dạng, phong phú vạn vật phần nhờ bốn gen trực tiếp tạo bốn loại phân tử protein tế bào hình que hình nón võng mạc mắt Các đột biến làm thay đổi chuỗi polypeptit số lượng chúng làm thay đổi làm hỏng thị lực khả cảm nhận màu sắc mắt 13/13 [...]... hình que bị chết, mà người bệnh có thể bị mù hoàn toàn hay mù một phần Các đột biến khác ở gen mã hóa rhodopsin gây nên một dạng bệnh lý ít nghiêm trọng hơn là bệnh mù ban đêm Các đột biến có mức độ đa hình cao này làm thay đổi trình 11/13 Về bệnh di truyền tự của các axit amin trong phân tử protein theo hướng làm tăng ngưỡng ánh sáng kích thích cần thiết để khởi đầu chuỗi truyền tín hiệu cảm nhận ánh... thị lực và khả năng cảm nhận màu sắc Nhiều đột biến thay thế axit amin ở gen rhodopsin gây nên bệnh mù một phần hay mù hoàn toàn Người ta đã phát hiện được ít nhất 29 loại đột biến axit amin duy nhất trong gen mã hóa rhodopsin gây nên một nhóm bệnh di truyền trội nằm trên NST thường được gọi chung là các bệnh loạn sắc tố võng mạc (retinitis pigmentosa) với những triệu chứng đầu tiên là sự mất chức.. .Về bệnh di truyền gồm một chuỗi polypeptit duy nhất, gồm 364 axit amin, cũng liên kết với võng mạc và nằm xuyên qua màng tế bào (các hình 8.b.3 và 4) Cũng giống như protein cảm nhận màu xanh dương, các protein... sẽ cảm nhận màu đỏ và xanh lục là một màu giống nhau Một số đột biến có thể làm mất hoàn toàn khả năng nhìn màu đỏ và xanh lục Đến nay, các nhà di truyền học đã tìm thấy bảy loại đột biến mất đoạn gây bệnh mù màu đỏ và xanh lục liên kết với NST giới tính X Bệnh lý này được gọi là hội chứng tế bào hình nón đơn sắc xanh dương (blue cone monochromacy), bởi những người này chỉ cảm nhận được màu liên quan... nằm ngoài vùng mã hóa của các gen đỏ và xanh lục Điều này cho thấy khả năng trình tự này là một đoạn trình tự (gen) điều hòa dài cần thiết cho sự biểu hiện của chuỗi các gen đỏ và xanh lục 12/13 Về bệnh di truyền Tóm lại, chúng ta nhìn được và cảm nhận được các màu sắc đa dạng, phong phú của vạn vật một phần là nhờ bốn gen trực tiếp tạo ra bốn loại phân tử protein trong các tế bào hình que và hình... làm mất chức năng cảm nhận màu đỏ của các tế bào hình nón và gây bệnh mù màu đỏ Với một số đột biến nhỏ khác liên quan đến gen quy định protein cảm nhận màu đỏ có thể gây nên bệnh mù màu đỏ một phần hoặc hoàn toàn tùy vào vị trị đột biến Trao đổi chéo không cân bằng giữa các gen mã hóa protein xanh lục và đỏ gây nên phần lớn các biến dị về tính trạng cảm nhận màu sắc Một người có thị lực bình thường... gen duy nhất mã hóa protein cảm nhận ánh sáng đỏ, còn có từ một đến ba bản sao gen mã hóa protein cảm nhận ánh sáng xanh lục Họ gen rhodopsin hình thành do hiện tượng lặp đoạn và phân ly Sự giống nhau về cấu trúc và chức năng giữa bốn loại protein rhodopsin cho thấy các gen mã hóa các chuỗi polypeptit này xuất hiện do hiện tượng lặp đoạn của một gen thụ thể cảm nhận ánh sáng tiền thân, rồi sau đó phân... nhận màu đỏ Một số trong những người bình thường này có một gen xanh lục nằm gần kề, còn một số người khác có số gen xanh lục dao động từ hai đến năm bản sao Các gen đỏ và xanh lục giống nhau đến 96% về trình tự ADN Các gen màu xanh lục khác nhau giống nhau đến 99,9% Do sự giống nhau và nằm gần nhau của những gen này nên hiện tượng trao đổi chéo không tương đồng dễ xảy ra với những gen này Hàng loạt ... không biểu bệnh, 50% đực hệ có nguy bị bệnh 50% thể mang gen gây bệnh không biểu bệnh (hình 7c) 2/13 Về bệnh di truyền (a) Alen trội NST thường Sự di truyền alen đột biến (a) dẫn đến biểu bệnh (b)... bệnh di truyền bao gồm bệnh múa giật Hungtington 7/13 Về bệnh di truyền Về số bệnh di truyền Trao đổi chéo nguyên phân tạo thể khảm di truyền số bệnh ung thư người Trao đổi chéo đặc tính quan trọng... bệnh lý rối loạn đơn gen gây Thông tin nêu phần liên quan đến số rối loạn bệnh lý Hình thức di truyền Các rối loạn di truyền đơn gen truyền từ hệ bố, mẹ sang hệ con, cháu Có ba hình thức di truyền