NGHIÊN CỨU BÀO CHÉ VIÊN METFORMIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI THEO CO CHÉ BƠM THẨM THẤU Trần Thi Vân Anh' HDKH: PGS.TS Phạm Thị Minh Huệ^ ‘Trường Cao đẳng Dược Phủ Thọ ^Bộ môn Bào chế - Trường Đại học Dược Hà Nội Từ khóa: Bơm thẩm thấu, giải phóng kéo dài, metformin hydrochlorid Tóm tẳt Metformin thuốc điều trị đái tháo đường dùng theo đường uống thuộc nhóm Biguanid Tuy nhiên sinh khả dụng thuốc thấp khoảng 50-60% với thời gian bán thải ngắn khoảng 0,9-2,6 nên đòi hỏi phải sử dụng nhiều lần ngày với liều cao, làm giảm khả tuân thủ người bệnh tăng tác dụng phụ thuốc Mục đích nghiên cứu bào chế dạng thuổc giải phóng kẻo dài chứa 500 mg metformin hydrochlorid theo chế bơm thẩm thấu Viên nhãn bào chế phương pháp tạo hạt ướt, sau bao màng hao bán thấm bề mặt màng có khoan lô giải phóng tia laser Nghiên cứu ảnh hưởng tỷ lệ natri laurylsulfat, bề dày màng bao kích thước lỗ khoan đến khả giải phóng ỉn vitro Kết nghiên cửu cho thấy, việc sử dụng 2% natrỉ laurylsulfat viên nhân, khối lượng màng bao 6,0% (khối ỉượng/khối lượng) kích thước lỗ khoan 0,8 mm cho trình giải phóng dược chất kéo dài 12 D ữ liệu hòa tan cho thấy phù hợp với mô hình động học bậc không với hệ sổ AIC = 27,893 Đặt vấn đề Dạng thuốc giải phóng kéo dài bào chế theo chế bơm thẩm thấu dùng theo đường uống có nhiều ưu điểm làm giảm tác dụng không mong muốn, cải thiện khả tuân thủ người bệnh, cho trình giải phóng dược chất tuân theo động học bậc không, dự đoán tốc độ giải phóng thuốc in vivo dựa liệu giải phóng thuốc in vitro, [S'], Trong hệ bơm thẩm thấu, dạng bơm thẩm thấu quy ước (elementary osmotic pump-EOP) nhiều nhà nghiên cứu quan tâm Hệ EOP có chứa dược chất bào chế thành viên sau bao màng bán thấm (semi permeable membrane-SPM) có miệng giải phóng dược chất [1] Quá trình giải phóng dược chất mô tả hình Ô ^ © > ỉiệ u s g iã i p h ó u g MÔÌ trirõM.g h ò a ta n P hân tử d ợ c c h ấ t 3rlãỉig b a th ấ m N h â u tạ o A S T T Hình Mô hình bơm thẩm thấu quy ước Metformin đưa vào sử dụng từ năm 1957, thuốc thuộc nhóm biguanid sử dụng lâm sàng [2] Metformin khuyến cáo điều trị bước bệnh nhân đái tháo đưÒTig typ theo đồng thuận Tổ chức đái tháo đường Hoa Kì, Tổ chức nghiên cứu bệnh đái tháo đưòfng Châu Âu Tổ chức nghiên cứu bệnh nội tiết lâm sàng Hoa Kì/Đại học nội tiết Hoa Kì [7] Metfonnin hấp thu chậm không hoàn toàn đưÒTig tiêu hóa, vị trí hấp thu ruột non Sinh khả dụng theo đường uống dạng thuốc quy ước chứa 500 mg metformin vào khoảng 50-60%, thời gian bán thải ứiuốc 2-6 nồng độ tối đa đạt ừong máu sau 2,5 [8] Theo bảng phân loại đặc tính sinh dược học (BCS), metformin thuộc phân nhóm thứ III, thuốc có khả tan tốt nước, phần metformin hòa tan tìrong hai phần nước [6] tính thấm qua màng thấp với hệ số log p -1,43 [3] Việc sử dụng thuốc với liều 2,5 g/ngày chia làm lần/ngày uống bữa ăn hạn chế tối đa tác dụng thuốc đường tiêu hóa buồn nôn, khó chịu tiêu chảy [4] Việc sử dụng thuốc nhiều lần ngày tác dụng không mong muốn thuốc làm giảm tuân thủ hiệu điều trị thuốc [6] Dựa vào đặc tính sinh dược học thuộc tính metformin việc bào chế dạng thuốc thẩm thấu giải phóng kéo dài metformin thực cần thiết Vì vậy, mục đích nghiên cứu bào chế viên metformin giải phóng kéo dài theo chế thẩm thấu đánh giá ảnh hưỏfng chất diện hoạt, độ dày màng bao, kích thước lỗ giải phóng đến khả giải phóng dược chất từ viên Nguyên liệu, thiết bị phương pháp nghiên cứu Nguyên liệu thiết bị Nguyên vật liệu Metformin hydrochlorid (Ẩn Độ, đạt tiêu chuẩn BP2011), PVP K90 (Trung Quốc, đạt tiêu chuẩn USP26), Avicel pH 101 (Đài Loan, đạt tiêu chuẩn BP2000), sở), natri laurylsulfat (Indonesia, đạt tiêu chuẩn BP2000) hoá chất khác đạt tiêu chuẩn Dược điển Việt Nam IV (TT) Thiết bị nghiên cứu Máy dập viên Krosch (Đức), máy thử độ hoà tan Logan UDT-804 (Đức), máy đo quang phổ specord 200 (Đức), máy siêu âm Elmasonic S I00, máy khoan laser Epilog Helix (Mỹ), nồi bao truyền thống, máy li tâm 80-2 Centrifuge Phương pháp nghiên cứu Phương pháp bào chế + Bào chế viên nhân: Sử dụng phương pháp tạo hạt ướt Bảng Thành phần viên nhân Kí hiệu công thức viên Thành phần F1 F2 F3 Metfonnin HCl 500 mg 500 mg 500 mg PVP K90 30 mg 30 mg 30 mg Natri lauryl Sulfat 0% 2% 4% AvicelpH 101 50 mg 50 mg 50 mg Magnesi stearat mg mg Ethanol 96% Vừa đủ mg Vừa đủ Vừa đủ Metformin, Avicel pH 101 nghiên rây qua rây 180, trộn đông nhât Sau đem trộn bột kép, nhào tạo khối ẩm với dụng dịch PVP K90 Ethanol 96% Xát hạt qua lưới rây 1.000, sấy hạt 50-55°C tới độ ẩm hạt khoảng 23% Sửa hạt khô qua rây 1.000, trộn hạt khô với magnesi stearate (natri laurylsulfat rây qua rây 125), dập viên với chày lõm đưòmg kính 12 mm + Bao màng bán thấm; Sử dụng phương pháp bao film nồi bao truyền thống Bảng Thành phần màng bán thấm stt Nguyên liệu Opadry Sô lượng 14,0 g Nước 6,7 g 300 ml Aceton Ghi Polyme tạo màng bán thâm Dung dịch tạo màng Dung dịch tạo màng Chuân bị dịch bao: Opadry hòa tan dung dịch nước aceton Thiết bị: Sử dụng nồi bao truyền thống, cố định tốc độ quay nồi bao vòng/phút, tốc độ phun dịch ml/phút Sau bao đạt bề dày yêu cầu, viên thu đem sấy nhiệt độ 40°c 24 sau để ổn định 48 điều kiện phòng trước khoan laser + Khoan miệng giải phóng: Miệng giải phóng khoan máy khoan laser Epilog Helix Đường kính khay 12,4 mm Kiểm soát tốc độ chiếu tia lượng chùm tia Nghiên cứu ảnh hưỏrng bề dày màng bao đường kính lỗ khoan đến giải phóng dược chất, thí nghiệm bố trí sau: Bảng Kí hiệu mẫu viên có bề dày màng bao kích thước lỗ khoan khác Độ dày màng (%) 4,0 6,0 10,0 12,0 Đường kính lô khoan (mm) 0,6±0,05 B4L0.6 B6L0.6 B10L0.6 B12L0.6 0,8±0,05 B4L0.8 B6L0.8 B10L0.8 B12L0.8 1,0±0,05 B4L1.0 B6L1.0 BlOLl.O B12L1.0 1,2±0,05 B4L1.2 B6L1.2 B10L1.2 B12L1.2 Phương pháp đảnh giá viên thâm thâu + Độ cứng viên nhân Độ cứng viên thường đánh giá cách xác định lực gây vỡ viên Làm 10 viên lấy kết trung bình Yêu cầu: độ cứng viên > 50 N/cm + Định lượng hàm lượng dược chất viên Cân khoảng 10 đến 20 viên, tính khối lượng trung bình nghiền thành bột mịn Cân xác lượng bột viên tương ứng với khoảng 0,1 g metformin, lắc với 70 ml nước 15 phút, thêm nước vừa đủ 100 ml trộn Lọc, bỏ 20 ml dịch lọc đầu Pha loãng dung dịch đến nồng độ thích hợp đo quang bước sóng 233 nm với mẫu trắng nước cất Hàm lượng dược chất viên nằm khoảng 95-105% đạt yêu cầu + Đánh giá khả giải phóng dược chất từ viên Tiến hành thử nghiệm hòa tan dựa Dược điển Mỹ USP35 [9] với thể tích môi trường 1.000 ml đệm phosphat pH 6,8; thiết bị cánh khuấy; tốc độ khuấy 100 vòng/phút; nhiệt độ 37±0,5°c Lấy mẫu sau 12 Ly tâm dịch hút với tốc độ 2500 vòng/phút 10 phút sau pha loãng tới nồng độ thích hợp Đo quang bước sóng 233 nm Mầu trắng: Dung dịch đệm phosphat pH 6,8 Mầu chuẩn: Pha dung dịch metformin ng/ml môi trường đệm phosphat pH 6,8 + Đánh giá động học giải phóng dược chất từ viên quang bước sóng 233 nm Mầu trắng: Dung dịch đệm phosphat pH 6,8 Mầu chuẩn; Pha dung dịch metformin Ịag/ml môi trưòng đệm phosphat pH 6,8 + Đánh giá động học giải phóng dược chất từ viên Sử dụng phần mềm Mathcad 14, phân tích liệu hòa tan công thức theo mô hình động học Wagner, bậc 0, Weibull, Higuchi, Hixson - Crowell, Korsmeyer-Peppas, Hopfengerg Căn vào giá trị AIC xác định mô hình giải phóng phù hợp với dạng bào chế Công thức tính giá trị AIC: AỈC = n X ln(ổ^ ) + X p Trong đó; n - cỡ mẫu; ô - phương sai; p - số tham số mô hình So sánh giá trị AIC khóp vào mô hình động học, giá trị AIC nhỏ tương ứng với mô hình phù hợp Kết Ảnh hưởng độ dày màng bao đến tốc độ giải phóng dược chất Bào chế viên nhân theo công thức F1 (bảng 1) theo phương pháp bào chế đề cập mục 2.1 Kiểm soát hàm lượng dược chất nằm khoảng 95105%, độ cứng viên khoảng 70 N/cm^ Viên nhân bao với độ dày màng bao khác (bảng 3) để đánh giá ảnh hưởng độ dày màng bao đến khả giải phóng dược chất từ viên Ket thử hòa tan thể hình / Thời gian (giờ) H ình % metformin giải phóng theo thời gian với công thức viên có bề dày màng bao khác kích thước lỗ khoan 0,6 mm 1,0 mm Thời gian (giờ) H ình % metformin giải phóng theo thời gian với công thức viên có bề dày màng bao khác kích thước lỗ khoan 0,8 mm 1,2 mm Ảnh hưởng kích thước lỗ khoan đến tốc độ giải dược chất Kết thử hòa tan với công thức viên có độ dày màng bao kích thước lỗ khoan khác thể hình Thời gian (giờ) Thòi gian (giò) Hình Đồ thị % metformin giải phóng Hình Đồ thị % metformin giải phóng theo thời gian với công thức viên có theo thời gian với công thức viên có đường kính lỗ khoan khác với đường kính lỗ khoan khác với bề dày màng bao 10% bề dày màng bao 5% Ảnh hưởng tỷ lệ natri laurylsuựat đến tốc độ giải phóng dược chất Bào chế viên thẩm thấu có công thức viên nhân (bảng 1) theo phương pháp bào chế đề cập mục 2.1, sau bao màng bao bán thấm với bề dày 6,0% khoan lỗ giải phóng với kích thước lỗ 0,8 mm Kết thử hòa tan trình bày bảng Bảng % metformin giải phóng theo thời gian từ công thức viên chứa tỷ lệ natri laurylsulfat khác Thòi gian Metformin giải phóng (%) F1 F2 F3 6,01 6,60 7,27 10,55 13,99 18,71 19,76 22,81 25,98 23,45 37,43 30,56 29,83 38,68 46,09 44,24 50,66 59,07 52,78 58,60 70,01 59,22 66,23 76,26 63,82 75,67 85,38 10 65,82 83,68 87,75 11 72,48 88,65 90,81 12 79,93 95,27 96,15 33,880 27,893 30,951 (giờ) AIC Bàn luận Độ dày màng bao ảnh hưởng nhiều đến việc giải phóng metformin từ viên thẩm thấu Tốc độ giải phóng metformin từ hệ thẩm thấu tỷ lệ nghịch với bề dày màng bao Màng bao dày thời gian tiềm tàng dài Điều giải thích, cấu trúc màng bán thấm gồm nhiều lớp cấu trúc lưới xếp đan xen nhau, tạo thành khe nhỏ cho phân tử nước nhỏ qua, không cho phân tử dược chất phân tử lớn qua Khi độ dày màng bao tăng lên lưới xếp dày đặc, khe nhỏ khả bán thấm tốt tốc độ dòng môi trường vào viên chậm nên làm giảm giải phóng metformin từ viên Với miệng giải phóng có đưÒTig kính khác tốc độ giải phóng metfoiTnin từ viên thẩm thấu khác Đường kính miệng giải phóng tăng từ 0,6 mm đến 1,2 mm tốc độ giải phóng tăng Dữ liệu giải phóng metformin từ mẫu viên cho thấy phù họp với mô hình động học bậc không Các công thức viên B10L0.6, B10L0.8, BlOLl.O, B10L1.2, B12L0.6, B12L0.8, B12L1.0 B12L1.2 cho % giải phóng metformin sau 12 nhỏ 65% Các công thức B4L0.8, B4L1.0, B4L1.2, B6L1.0 B6L1.2 cho % giải phóng metformin sau lớn 83% Các công thức viên B4L0.6 (AIC= 37,46), B6L0.6 (A IC - 47,18) B6L0.8 (AIC= 33,88) cho % metformin giải phóng sau 12 vào khoảng từ 80 đến 100% Căn vào giá trị AIC lựa chọn công thức B6L0.8 (bề dày màng 6,0% kích thước lỗ khoan 0,8 mm) cho nghiên cứu Tuy nhiên, thời điểm 12 viên lựa chọn giải phóng khoảng 80% dược chất Vì vậy, tiếp tục tiến hành khảo sát ảnh hưởng chất diện hoạt natri laurylsulfat đến khả giải phóng dược chất để cải thiện lượng dược chất giải phóng sau 12 Việc thêm vào natri laurylsulfat với tỷ lệ khác giúp tăng cường khả kéo nước vào viên nhân làm tăng hòa tan dược chất nên tăng tốc độ giải phóng dược chất từ viên Với công thức cho trình giải phóng dược chất phù hợp với động học bậc không kéo dài đến 12 Tốc độ giải phóng dược chất tăng tăng lượng natri laurylsulfat từ đến 4% Trong đó, trình giải phóng dược chất từ viên nhân F2 phù hợp với mô hình động học bậc không (AIC = 27,893) Kết luận Qua việc khảo sát số yếu tố cho thấy: Tốc độ giải phóng metformin từ viên thẩm thấu tỷ lệ thuận với lượng natri laurylsulfat viên nhân đường kính lỗ giải phóng; tỷ lệ nghịch với bề dày màng bao Công thức viên chửa 500 mg metformin HCl lựa chọn có chứa 2% natri laurylsulfat, bề dày màng bao 6,0% kích thước lỗ giải phóng 0,8 mm cho trình giải phóng dược chất kéo dài 12 phù họp với mô hình động học bậc không (AIC=27,893) Tài liệu tham khảo Bộ môn Bào chế, Trường Đại học Dược Hà Nội, Một sổ chuyên đề bào chế đại, Hà Nội; 2005 tr 85-113, 132-158 Anderson P.O., Knoben J.E., Troutman W.G Handbook o f Clinical Drug Data McGraw-Hill Companies, 2002 pp 650-651, 656-657 Chou CH Uptake and dispersion o f metformin in the isolated perfused rat liver J Pharm Pharmacol, 2000 52(8), pp 1011-1016 Gouldson, M.P; Deasy, P.B Use o f cellulose ether containing expcipeints with microcrystalline cellulose fo r the production o f pellets containing metformin HCl in the process o f extrusion-spheronization, J.Microencapsul,1997 vo l.14, pp 137-153 Lu et al Preparation o f controlled release coated tablets o f naproxen sodium J Chin Pharm, 2002 vol.37, pp 841-844 Mandal U; Gowda, V; Ghosh, A; Selvan, s.; Salomon s.; Pal T.k Formulation and optimization o f sustained release matrix tablet o f metformin HCl using response surface methodology Yakugaky Zasshi, 2007 vol.127, pp 1281-1290 Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al; American Diabetes Association; European Association forstudy of Diabetes, Medical management o f hyperglycermia in type diabetes: a consensus algorithm fo r the initiation and adjustment o f therapy: a consensus statement o f the American Diabetes Diabetes Care, 2009 32(1), pp 193-203 Sweetman sc Martindale: the complete drug reference 34‘'\ed London: Pharmaceutical Press, 2005 pp 2756 USP 35 online, 2012  ... tính metformin việc bào chế dạng thuốc thẩm thấu giải phóng kéo dài metformin thực cần thiết Vì vậy, mục đích nghiên cứu bào chế viên metformin giải phóng kéo dài theo chế thẩm thấu đánh giá ảnh... đến tốc độ giải phóng dược chất Bào chế viên thẩm thấu có công thức viên nhân (bảng 1) theo phương pháp bào chế đề cập mục 2.1, sau bao màng bao bán thấm với bề dày 6,0% khoan lỗ giải phóng với... môi trường vào viên chậm nên làm giảm giải phóng metformin từ viên Với miệng giải phóng có đưÒTig kính khác tốc độ giải phóng metfoiTnin từ viên thẩm thấu khác Đường kính miệng giải phóng tăng từ