ĐÁNH g ia Tư n g tAc t h u ố c b â t lợ i b ệ n h n đ iể u TRỊ• NỘI BỆNH VIỆN • TRÚ TẠI • KHOA NỘI • TIM MẠCH • • • ĐA KHOA TÌNH BẮC GIANG Nguyễn Hoàng Anh*, Nguyễn Thé Huy**, Nguyễn Duy Hưng*, Nguyễn Mai Hoa*, Đào Minh Son** 'Trung tám DI&ADR Quổc gia, Trường ĐH Dược Há Nội "Bệnh viển Đa khoa tình Bác Giang SUMMARY This study assessed drug interactions in prescriiJtions o f 165 inpatients at Cardiology wards (Bacgiang Provincial Hospital) using MIcromedexdrug interaction checking software The results showed a relative high prevalence o f prescriptions with drug interac­ tions and potential interactions (70.3 % and 58.8%, respectively) Erderly patients, patients with heart failure and the higher number o f drugs/prescription were the risk factor for drug interactions Interactions resulting hyperkalemia and digoxin toxicity were the two most common potential interactions Most o f patients (76.2% to 88.6%) treated with Intracting drugs involed to hyperkallemla has been screened for potassium level and renal function at baseline Maintenance o f these evaluation however was lim ited (31,8% to 42,9%) dur­ ing follow-up phase Efforts are needed to minimize harm associated with drug Interactions occurred to cardiac inpatients Đ ố i tư ợ n g n g h iê n cứu Đ ặ t vấn đề Tương tác thuốc m ột vấn đé phổ biến thực hành lâm sàng Theo m ột tổng quan y văn công bổ năm 2007, ước tính khoảng 0,6% số bệnh nhân nhập viện khoảng 0, % số bệnh nhân tái nhập viện với lý gặp tác dụng không mong muốn liên quan đến tương tác thuốc [1], Bệnh nhân tim mạch nhóm bệnh nhân có khả gặp tương tác thuốc cao nhạy cảm với hậu tương tác thuốc đa số bệnh nhân có tuổi cao, điều trị nhiều loại thuốc ảnh hưởng bệnh lý tim mạch đến dược động học thuốc thể [2], Kết nghiên cứu công bổ ỵ văn cho thấy tỷ lệ bệnh án tim mạch có tương tác thuốc cao, đặc biệt hay gập với nhóm thuốc tim mạch [3], [4], [5], [6], [7], Nghiên cứu thực nhằm xác định tán suất xuất tương tác thuốc bất lợi bệnh án điểu trị nội trú Khoa Nội tim mạch, Bệnh viện Đa khoa tỉnh Bắc Giang, m ột bệnh viện Đa khoa tuyến tỉnh hạng II, th ời phân tích yếu tố ảnh hưởng đến xuất tương tác đánh giá việc kiểm soát tương tác thực hành thòng qua xét nghiệm thường qui Tất bệnh án điều trị nội trú Khoa Nội tim mạch, Bệnh viện Đa khoa tỉnh Bắc Giang tháng 3/2011 P h n g p h p n g h iê n c ứ u Nghiên cứu quan sát mô tả cắt ngang thông qua thu thập dử liệu từ bệnh án Phát tương tác bệnh án phẩn mềm DRUGREAX Micromedex 2.0 (Thomson Reuters), phần mềm sử dụng rộng rãi coi chuẩn mực tra cứu tương tác thuốc Phân loại độ nghiêm trọng tương tác theo mức: chống định, nặng, trung bình, nhẹ chưa rõ đó, tương tác chống định nặng xếp loại tương tác có ý nghĩa lâm sàng (YNLS) -Tiêu chí đánh giá: + Đánh giá tương tác xuất bệnh án: Tỷ lệ số bệnh án có tương tác, số tương tác trung bình/bệnh án, tỷ lệ bệnh án có tương tác, tương tác, > tương tác; cặp tương tác thường gặp; số bệnh án có tương tác có YNLS; số tương tác có YNLS/bệnh án; cặp tương tác CÓYNLS + Phân tích yếu tổ liên quan đến việc xuất tương tác thuốc: th u ố c hay kê đơn; nhóm thuốc hay gặp tương tác, thuốc hay gặp tư n g tác; m ối liên quan sổ th u ố c Đ ối tư ợ n g p hư ơn g p h p n g h iê n cứu kê đơn, tuổi, loại hình bệnh tậ t đến khả gặp tương tác bệnh án + ĐỐI VỚI bệnh án có tương tác thuốc liên quan đến thay đổl nồng độ kalì máu: tỷ lệ bệnh án làm xét nghiệm kali máu chức thận (creatinin máu) trước cho thuốc, tỷ lệ bệnh án có theo dõi xét nghiệm kali máu chế men chuyển, thuốc giản mạch nitrat hữu nhóm thuốc kê đơn nhiều Bâng Mười nhóm tlĩiiíc M đữit nhifu trìn h điểu trị th u ố c liên quan đến tương tác Xử lý số liệu: Số liệu lưu trữ phân tích phần mềm SPSS 15.0 Sử dụng hổi qui tuyến tính đơn giản để phân tích mối liên hệ số thuốc số tương tác bệnh án, kiểm định với tỷ suất chênh (odd ratio, OR) để phân tích mối liên quan tuổi, bệnh với sổ tương tác bệnh án Kết Đ ặ c đ iể m b ệ n h n h â n tro n g m ấ u n g h iê n cứu STT Nhóm th u ố c (thuốc) Số lư ợ t aược kê đơn (%) Thuõc an thân gãy ngú (diaz­ epam) 139(11,3) Kali chlorld 136(11,1) Các chất hướng mỡ, hỗ trợ chức gan (arginin / L-ornithin L-aspartat) 136(11,1) Thuốc ức chế men chuyển (perindopril) 109(8,9) Thuốc giãn mạch nhóm nitrat hữu (nitroglycerin) 92 (7,5) Thuốc giãn mạch ngoại vi (buflomedil) 81 (6,6) Thuốc lợi tiểu thải kail (furosemid) 72 (5,9) Trimetazidin 46 (3,7) Bảng l Đặc ổỉểm mâu nghiên cứu Thong so Tuổi (X ± S D ;thấpnhẩt-cao nhát) 53,9 ±13,7 (19-94 tuổi) Giới: nam; nữ n {%) 94 (57%); 71 (43%) bệnh thường gặp Tăng huyết áp Bệnh mạch vành Tai biến mạch não Suy tlm Các bệnh tim mạch khác 39 (23,6%) 41 (24,8%) 32(19,4%) 46 (27,9%) (4,2%) 10 Tổng >2 Số ngày nảm viện (X ± SD; thâp nhất-cao nhất) 39 (3,2) 32 (2,6) 1227(100) Tỷ lệ b ệ n h n có tư n g tá c th u ố c v có tư n g sõ lượng bệnh mác kèm Kháng sinh cephalosporin Thuốc cường phó giao cảm (cholin alfoscerat) tá cc ó Ỹ N L S 101 (61,2%) 58 (35,2%) (3,5%) Bângỉ Tỷlệbệnh áncốtươngĩácvàĩươngtáccó YỈ^LStrong màu nghiên cún 9,8 ±4,7 (1-26 ngày) Tổng cộng 165 bệnh án bệnh nhân điểu trị Khoa Nội tim mạch đâ thu thập vào nghiên cứu Độ tuổi trung bình mẫu nghiên cứu 63,9 tu ổi với khoảng biến thiên rộng, bệnh nhân cao tuổi chiếm đa số Bệnh lý chẩn đoán đa dạng bệnh thường gặp tăng huyết áp, bệnh mạch vành, tai biến mạch nâo suy tim 61,2% sổ bệnh nhân mẫu nghiên cứu bệnh mắc kèm 38,8% lại sổ bệnh nhân có từ bệnh mắc kèm trở lên chủ yếu bệnh nội tiế t chuyển hóa Đ ặ c đ iể m v ề th u ố c đ ợ c k ê đ n tro n g m â u n g h iê n cứu Trong 165 bệnh án đâ có tổng cộng 1227 lượt thuốc kê đơn sỗ thuốc trung bình đơn 7,6 ± 2,1 (thấp thuốc, cao 14 thuốc) Trong sổ đó, thuốc an thẩn gây ngủ, kali Chlorid, thuốc hỗ trợ chức gan, thuốc ức Sỗ lượng % (n = Sỗ lượng bệnh án có tương tác 116 70,3 Số lượng bệnh án có tương tác CÓYNLS 97 58,8 Trong 165 bệnh án có 116 bệnh án có tương tác (70,3%) liên quan đễn 45 cập tương tác thuốcthuốc khác nhau, số tương tác trung bình/bệnh án 1,79 ± 1,80 (thấp 0, cao 7) sỗ lượng tương tác có YNLS chiếm 58,8% tổng sổ bệnh án, liên quan đến 13 cặp tương tác thuốc-thuổc khác Sổ tương tác có YNLS trung bình/bệnh án 0,66 ± 0,67 (thấp 0, cao 5) số bệnh án tương tác chiếm tỷ lệ thấp (29,7%) Sổ bệnh án có tương tác, tương tác, tương tác trở lên chiếm tỷ lệ tương ứng 26,1%, 15,2% 29% Nếu tính đến tương tác có YNLS: có 53,3% bệnh án có tương táccóYNLS, số bệnh án có từ tương tác có YNLS trở lên chiếm 4,8% C c tư n g tá c tư n g tá c có YN LS th n g gập Các cặp tương tác tương tác có YNLS thường gặp phát duyệt đơn trình bày bảng Số 3/2012 Nghién CỨU duọc Thòng tlnthuổc 91 Bâĩỉg Các tương tác ttìuốc thường gập mâu nghiền cứu Số tương tác (%, n = 165) STT Cặp tương tác Hậu xảy tương tác Mức độ tương tác Perindopril - kali Chlorid Tăng kali máu Nặng 88 (53,33) Perindopril - furosemid Nguy hạ huyễt áp đứng (ở liễu đáu tiên) Trung binh 49 (29,70) Furosemid - digoxin Ngộ độc digoxin (nôn, buổn nôn, loạn nhịp tim) Trung bình 26(15,75) Digoxin - diazepam Ngộ độc digoxin (nôn, buổn nôn, loạn nhịp tim ) Trung bình 22(13,33) Aspirin - nitroglycerin Tăng nóng độ nitroglycerin tăng tác dụng ức ché kết tập tiểu câu Trung binh 19(11,51) Aspirin - perindopril Giảm hiệu perindopril Trung bình 14 (8,48) Aspirin - nhôm hydroxyd/ magnesi carbonat/attapulgit Giảm hiệu aspirin Trung bình 10(6,06) Bảng Các tương tác có YNLS gặp mẫu nghiên cứu STT Atropin - kali Chlorid Nguy loét đường tiêu hóa Tăng kali máu CCĐ Nặng Dược động học Dược lực học ( 1,2 ) Perindopril - kali Chlorid Fenofibrat - atorvastatin Tăng nguy bệnh tiêu vân Nặng Dược lực học ( 1,2 ) Clopidogrel - enoxaparin Tăng nguy chảy máu Nặng Dược lực học ( ,2 ) Amiodaron - bisoprolol Nặng Dược động học (0,61) Nặng Dược lực học (0,61) Spironolacton - perindopril Spironolacton - digoxin Nguy hạ huyẽt áp, chậm nhịp tim ngừng tim _ Tăng nguy độc tính tim (kéo dài khoảng QT, xoắn đinh, ngừrig tim) Tăng kali máu Ngộ độc digoxin (nôn, buón nôn, loạn nhịp tim) Nặng Nặng Dươc lưc học Dược lực học (0,51) (0,61) Spironolacton - kali Chlorid Tảng kali máu Nặng Dược lực học (0,61) Aspirin - ginkgo biloba Tăng nguy chảy máu Nặng Dược lực học Amiodaron - clarithromycin Tăng nguy độc tính tim (kéo dài khoảng QT, xoắn đinh, ngừng tim) Năng 12 Diazepam - codein Hiệp đóng ức chế hô hấp 13 Perindopril - losarían Tăng nguy co hạ huyết áp, ngất, tăng kali máu, thay đổi chức thận, suy thận cấp Các tương tác thường gặp mẫu nghiên cứu bao gốm; tương tác thuốc ức chế men chuyển kali (53,33% số bệnh án có tương tác), tương tác thuốc ức chế men chuyển - thuốc lợi tiểu quai (29,7%), tương tác làm tăng độc tính digoxin Các tương tác có YNLS chủ yếu tập trung vào tương tác thuốc ức chê' men chuyển với kali/thuốc lợi tiểu giữ kali, tương tác làm tăng nguy xuất huyết (enoxaparin - clopidogrel, aspirin - gingko biloba), tương tác làm tăng độc tính digoxin, tương tác làm tảng nguy bệnh cơ/tiêu vân cấp (fenofibrat - atorvastatin) Tương tác mức độ chống định atropin kali chlorid xuất bệnh án ( ,2 %) Cơ chế Số lượng (%,n = 165) Hậu xảy tương tác Amiodaron - digoxin 10 Mức độ tương tác Cặp tương tác 88 (53,3) (0,61) Dược lực học (0,61) Nặng Dươc lưc hoc (0,61) Nặng Dược lực học (0,61) Ảnh hưởng số thuốc bệnh án: Phân tích hổi qui tuyến tính đơn giản cho thấy có mối liên hệ số thuốc số tương tác bệnh án (F, 76,2; p 65 tuổi có nguy gặp tương tác cao gấp 2,27 lẩn so với bệnh nhân < 65 tu ổi (khoảng tin cậy 95%: 1,14 - 4,52) (p=0,028) Ảnh hưởng bệnh lý chính: Bệnh nhân suỵ tim có khả gặp tương tác cao nhóm bệnh khác (p = 0,044) với 87% số bệnh án suy tim có tương tác M Theo d õ i x é t n g h iệ m v i c c b ệ n h n có tư n g tá c liê n q u a n đến s ự th a y đ ổ i n n g đ ộ k a li m u Trong 165 bệnh án có 88 bệnh án có cặp tương tác perindopril - kali Chlorid, 26 bệnh án có cặp tương tác furosemid - digoxin, 21 bệnh án liên quan đến tương tác digoxin - furosemid - spironolacton/kali ch lo rid /th uố c ức chê' men chuyển Hậu cặp tương tác xảy bệnh nhản liên quan chặt chẽ đến thay đổi nóng độ kali máu chức thận bệnh nhân nên cần th iế t phải làm xét nghiệm trước trình điều trị Tỷ lệ bệnh án có làm xét nghiệm kali máu hay đánh giá chức th ậ n (th ô n g qua n n g độ Creatinin h u yế t thanh) đạt cao (trên 76%) Tuy nhiên, số bệnh án làm lại xét nghiệm kali máu k tuổi, bệnh nhân suy tim đối tượng có nhiều bệnh lý mắc kèm kê nhiẽu thuốc đơn yếu tố nguy làm tăng khả xuất tương tác thuốc đơn mô tả nghiên cứu [7] Các tương tác thường gặp nghiên cứu bao gồm tương tác làm làm tăng kali máu phối hợp thuốc ức chế men chuyển với muối kali th u ố c lợi tiể u tiế t kiệm kali (S pironolacton), tương tác làm tăng độc tính digoxin thay đổi nống độ K+trong máu (furosemid - digoxin, Spironolacton -d ig o xin ) hay phức tạp trường hợp xuất tương tác thuốc làm giảm kali máu (furosemid), thuốc làm tăng kali máu (ức chế men chuyển/spironolacton/kali Chlorid) digoxin Theo dõi nồng độ kali máu chức thận trước điều trị đống th i theo Báng ĩheo dõi xã nghiệm bệĩih án cớ tương tác thuõí liêri quan Sén íựthay âốì nóng âộ kali máu Số bệnh án làm xét nghiệm (%) Cặp tương tác (sõ bệnh án có tương tác) Kali máu ban đáu Kali máu điéu tri Perindopril - kali Chlorid (88) 78 (88,6) 28 (31,8) Furosemid - digoxin (25) 20 (76,9) (34,6) Digoxin - furosemid - spironolacton/kali C hlorid/ thuốc ức chễ men chuyển (21) 16(76,2) (42,9) trình điều trị thuốc liên quan đến tương tác thấp (31,8% đến 42,9%) Bàn luận Kết nghiên cứu cho thấy tỷ lệ tương tác thuốc gặp bệnh án tim mạch điều trị nội trú Bệnh viện Đa khoa tỉnh Bắc Giang tương đổi cao (70,3% bệnh án có tương tác, trung bình 1,79 tương tác/bệnh án), số bệnh án có tương tác có YNLS (mức độ nặng chổng định) chiếm tỷ lệ 58,8%, tương ứng với 0,66 tương tác có YNLS/đơn Kết m ột lần khẳng định tẩm quan trọng tương tác thuốc lên m ột vấn đề cộm điều trị nội trú bệnh tim mạch với tỷ lệ đơn có tương tác dao động khoảng 60%-90% số tương tác có YNLS dao động khoảng từ 10-50% [3, 4, , 6, 7, 8], cao gấp gẩn lán so với khoa lâm sàng khác [91 Công bổ y văn cho thấy tỷ lệ tương tác gặp cao bệnh án nhóm bệnh nhân suy tim , bệnh nhân tăng huyết áp, bệnh nhân sử dụng thuốc điều trị rối loạn lipid máu hay thuốc chống đông đông [4], [5], [6], [7], Bệnh nhân cao Chức thận ban đáu 18(85,7) dõi nồng độ kali máu trình điéu trị biện pháp khuyến cáo để kiểm soát tương tác thuốc này, giảm thiểu tối đa khả xuất tương tác hậu tương tác bệnh nhân [2], Kết mẫu nghiên cứu cho thấy tỷ lệ bệnh nhân làm xét nghiệm xác định nổng độ kali máu đánh giá chức thận trước cho thuốc liên quan đến tương tác cao (> 76%), nhiên khoảng 1/3 số bệnh nhân theo dõi tiếp tục nồng độ kali máu trình điều trị Nguy tăng kali máu trình điếu trị bệnh nhân tim mạch xác định cao bệnh nhân cao tuổi, bệnh nhân có chức thận suy giảm, bệnh nhân sử dụng nhiều thuốc [ 10 ], việc giám sát nóng độ kali máu phải trì liên tục suốt thời gian điểu trị có phối hợp thuốc gây tương tác dừng thuốc cặp tương tác [11] Với tương tác có YNLS (mức độ nặng chổng định) thường gặp mẫu nghiên cứu, tương tác làm tăng nống độ kali máu, tương tác làm tă n g đ ộ c tín h d ig o x in x u ấ t tư n g tác dược lực học hiệp đóng tác dụng phụ thuốc (fenofibrat - artovastatin, amiodaron digoxin, C lopidogrel - enoxaparin, aspirin - g in g o biloba) tương tác dược động học làm chậm hấp th u kali Chlorid có th ể dẫn đến lo é t tiê u hóa atropin Đây tương tác có YNLS quan trọng mô tả tron g nghiên cứu bệnh nhân tim mạch [3], [4] Kết luận Tỷ lệ xuất tương tác thuốc bệnh án nôi trú tai Khoa Nôi Tim mach Bênh viện Đa khoa tỉnh Bắc Giana cao, tron g bao gổm tương tác có YNLS Tuổi cao, bệnh nhân suy tim , số thuốc trona bệnh án nhiều yếu tố nguy làm tăng khả xuất tương tác thuốc Đa số bệnh án có xét nghiệm đánh giá nống độ kali máu chức thận trước kê đơn thuốc có tương tác liên quan đến thay đổi nồng độ kali máu tu y nhiên bệnh án trì việc thực xét nghiệm trình điều trị Kết phản ánh tầm quan trọng phối hợp bác sĩ dược sĩ lâm sàng phát hiện, quản lý tương tác thuốc để giảm thiểu tác dụng bất lợi tương tác thuốc gây TÀ I LIẸU T H A M K H A O Becker ML, Kallewaard M, Caspers PW el al (2007), “Hospitalisations and emergency department visils due to drug-drug interac­ tions: A literature review", Pharmacoepidemlol Drug Saf, 16, pp 641-651 Opie LH (2000), "Adverse cardiovascular drug interactions”, CurrProb Cardiol, 25, pp 622-676 Mateli uv, Rajakannnan T, Nekkanti H et al (2011), “Drug-drug interactions in hospitalized cardiac patients", J Young Pharm, 3, pp 329-333 Eager ss, Bravo AE, Hess L el al (2007) "Age-related differences in the prevalence of potential drug-drug interactions in ambulatory dyslipaemic patients treated with statins", Drug Saf, 24, pp 429-440 Kotirum s, Chaiyakunapruk N, Jampachaisri K et al (2008), “Utilization review of concomitant use of potentially interacting drugs in Thai patient using warfarin therapy Pharmacoepidemiol Drug Saf, 16, pp 216-222 Basic-Vrca V, Marusic s, Erdeljic V (2010), “The incidence of potential drug-drug interactions in elderly patients with arterial hyper­ tension”, Pharm World Sci, 32, pp 815-821, straubhaar B, Krahenbuhl s , Schlienger RG (2006), “The prevalence of potential drug-drug interactions in pateints with heart failure at hospital discharge", Drug Saf, 29, pp 79-90 Trần Nhân Thắng, cấn Tuyết Nga (2012), "Bước đầu ứng dụng phần mềm duyệt tương lác thuốc số bệnh án Viện Tìm mạch - Bệnh viện Bạch mai", Tạp chl Duợc học số 3, tr 22-26 Cruciol-Souza J, Thomson JC (2006) “Prevalence of potential drug-drug interactions and its associated factors in a Brazilian teach­ ing hospital", J Pharm Pharmaceut Sci, 9, pp 427-433 10 Amir o , Hassan Y, Sarriff A et al (2009), “Incidence of risk factors for developing hyperkalemia when using ACE inhibitors in cardio­ vascular diseases", Pharm Worid Sci, 31, pp 387-393 11 Uijtendall EV, Zwart-Van Rijkom JEF, Van Solinge w w et al (2012), “Serum potassium influencing interacting drugs: risk modifying strategies also needed at discontinuation", Ann Pharmacother, 46, pp 176-182  ... gặp bệnh án tim mạch điều trị nội trú Bệnh viện Đa khoa tỉnh Bắc Giang tương đổi cao (70,3% bệnh án có tương tác, trung bình 1,79 tương tác/ bệnh án) , số bệnh án có tương tác có YNLS (mức độ nặng... atropin Đây tương tác có YNLS quan trọng mô tả tron g nghiên cứu bệnh nhân tim mạch [3], [4] Kết luận Tỷ lệ xuất tương tác thuốc bệnh án nôi trú tai Khoa Nôi Tim mach Bênh viện Đa khoa tỉnh Bắc Giana... bệnh án có tương tác, tương tác, tương tác trở lên chiếm tỷ lệ tương ứng 26,1%, 15,2% 29% Nếu tính đến tương tác có YNLS: có 53,3% bệnh án có tương táccóYNLS, số bệnh án có từ tương tác có YNLS trở