B GIO DC V O TO TRNG I HC S PHM THNH PH H CH MINH KHOA HO HC KHO LUN TT NGHIP C NHN HO HC Chuyờn ngnh Hoỏ hu c TI: Ngi hng dn khoa hc: TS Nguyn Tin Cụng Ngi thc hin : Dng Minh Tỳ Niờn khoỏ : 2008 - 2012 TP H Chớ Minh thỏng nm 2012 LI CM N Hon thnh khoỏ lun tt nghip ny, tụi xin chõn thnh cm n: Thy Nguyn Tin Cụng luụn tn tỡnh ch bo, hng dn cng nh ng viờn v giỳp em rt nhiu quỏ trỡnh thc hin khoỏ lun tt nghip Thy Nguyn Thy V, thy Nguyn Trung Kiờn v thy Trng Quc Phỳ ó to mi iu kin thun li cho em hon thnh ti Quý thy cụ khoa Hoỏ hc trng i hc S phm TP.HCM ó dy d em sut thi gian hc ti trng Cm n ba m v gia ỡnh ó nuụi nng, dy d, l ch da tinh thn vng vng nht giỳp tụi vt qua mi khú khn v ó to mi iu kin tt nht tụi hon thnh ti khúa lun tt nghip ny Cm n anh Hu c, anh Lờ Thin Phc, ch Lờ Th Hng Nhung, ch Nguyn Th Chi, ch Lờ Th Thu Dung, ch Phm Trn Kim Ngõn, ch Nguyn Thy Minh Nguyờn ó nhit tỡnh giỳp , truyn th nhng kinh nghim quý bỏu cho em t nhng ngy u thc hin ti Cm n bn Phm Xuõn Phỳ, bn ng Thu Trinh, bn Trn Th Hnh, bn Nguyn Vn Lc, bn Trng Chớ Hin, bn Trn Th Dng, bn Nguyn Th Hng Thỏi nhng ngi bn thõn yờu ó giỳp , chia s nhng bun vui cựng mỡnh quỏ trỡnh thc hin ti Cm n tt c cỏc bn thc hin khoỏ lun phũng hp cht thiờn nhiờn, phũng phõn tớch hoỏ lý, phũng hoỏ lý, phũng nụng nghip ó giỳp tụi quỏ trỡnh thc hin khoỏ lun Trong quỏ trỡnh hon thnh ti cha cú kinh nghim v thi gian cú hn nờn khụng trỏnh nhng sai sút, mong thy cụ v cỏc bn thụng cm ng thi em cng mong mun nhn c s gúp ý chõn thnh t thy cụ v cỏc bn Sau cựng, em xin c gi nhng li chỳc tt p nht n tt c mi ngi Thnh ph H Chớ Minh thỏng nm 2012 Tỏc gi Dng Minh Tỳ MC LC LI CM N MC LC .3 LI M U .6 CHNG I:TNG QUAN I c im cu trỳc ca d vũng Pyrazole v dn xut II Cỏc phng phỏp tng hp 11 Phn ng ca hydrazin (hoc dn xut) vi hp cht 1,3-dicacbonyl 11 Phn ng ca hydrazin (hoc dn xut) vi hp cht cacbonyl , khụng no 18 III Phn ng ca cỏc diazo vi axetilen hoc olefin v dn xut 23 Mt s phng phỏp tng hp khỏc 25 Mt s ng dng ca d vũng Pyrazole v dn xut 28 Dc tớnh v cỏc ng dng y hc 28 Trong ngnh dt, phm nhum .32 Trong nụng nghip 33 Trong tng hp hu c 33 CHNG II: THC NGHIM 36 I S thc nghim 37 II Tng hp cỏc cht 37 Tng hp dietyl oxalat 37 Tng hp etyl 4-(4-nitrophenyl)-2,4-dioxobutanoat (1) 38 Tng hp hydrazit cha d vũng pyrazole (2) 39 Tng hp cỏc dn xut hydrazit N-th (3 a-f ) 39 Tng hp dn xut cha d vũng 1,3,4-oxadiazolin t cỏc hp cht hidrazit N-th (4 b-c ): 41 III Xỏc nh tớnh cht v mt s tớnh cht vt lý .42 Nhit núng chy 42 Ph hng ngoi (IR) 42 Ph cng hng t proton (1H-NMR) 42 CHNG III: KT QU V THO LUN .44 I II III IV V Tng hp dietyl oxalat 45 Phng trỡnh phn ng 45 C ch phn ng 45 Tng hp etyl 4-(4-nitrophenyl)-2,4-dioxobutanoat (1) 46 Phng trỡnh phn ng 46 C ch phn ng 46 Phõn tớch ph hng ngoi (IR) 47 Tng hp hydrazit cha d vũng pyrazole (2) .48 Phng trỡnh phn ng 48 C ch phn ng 48 Phng phỏp nõng cao hiu sut phn ng .51 Phõn tớch ph hng ngoi (IR) 51 Phõn tớch ph cng hng t proton (1H-NMR) 52 Tng hp cỏc dn xut hydrazit N-th (3 a-f ) 54 Phng trỡnh phn ng 54 C ch phn ng 54 Phng phỏp nõng cao hiu sut .55 Phõn tớch ph hng ngoi (IR) 55 Phõn tớch ph cng hng t proton (1H-NMR) 56 Tng hp cỏc dn xut cha d vũng 1,3,4-oxadiazolin t cỏc hp cht hidrazit N-th (4 b-c ) 60 Phng trỡnh phn ng 60 C ch phn ng 60 Phng phỏp nõng cao hiu sut .60 Phõn tớch ph hng ngoi (IR) 61 Phõn tớch ph cng hng t proton (1H-NMR) 62 CHNG IV:KT LUN V XUT 65 TI LIU THAM KHO 68 PH LC 72 LI M U Trong nhng nm gn õy, khoa hc k thut ngy cng phỏt trin khụng ngng, nhiu hng nghiờn cu mi lnh vc hoỏ hc ó c thc hin Cựng vi s phỏt trin ca húa hc hu c núi chung, cỏc hp cht d vũng ó c nghiờn cu v ng dng nhiu ngnh khoa hc, k thut, cng nh i sng Ngy nay, s cỏc hp cht d vũng c tng hp v nghiờn cu ó vt quỏ xa s cỏc hp cht khụng vũng v vũng cacbon Thc t hng nm s cụng trỡnh v cỏc hp cht d vũng ó chim hn na tng s cỏc cụng trỡnh v húa hu c núi chung c cụng b cỏc chớnh thc trờn th gii Cỏc hp cht d vũng thm nh pyrazole, oxazole, isoxazolecú rt nhiu ng dng cỏc ngnh nh: húa dc, sn xut phm nhum, húa thc vt, húa sinh v nghiờn cu cỏc hp cht cú hot tớnh sinh hc Trong s ú, d vũng pyrazole v cỏc dn xut l nhng hp cht ỏng quan tõm bi dc tớnh ca chỳng ú l nhng hp cht cú hot tớnh sinh hot cao, cú ý ngha vic iu tr hen suyn, viờm khp, tng hot tớnh ca mt s enzim Mt s dn xut khỏc cú cha d vũng pyrazole cú kh nng khỏng khun, khỏng nm, c ch hot ng ca cỏc u í ngha v tm quan trng ca vic nghiờn cu cỏc hp cht d vũng pyrazole v dn xut ó thỳc y s quan tõm ca chỳng tụi thc hin ti: TNG HP MT S HP CHT CHA D VềNG PYRAZOLE T 4-NITROAXETOPHENOL Chỳng tụi thc hin ti ny vi mc ớch: T 4-nitroaxetophenon tng hp cỏc dn xut este etyl 4-(4-nitrophenyl)2,4-dioxobutanoat v etyl 5-(4-nitrophenyl)pyrazole-3-cacboxylat Tng hp 5-(4-nitrophenyl)pyrazole-3-cacbohydrazit, cỏc dn xut hydrazit N-th v dn xut cha ng thi d vũng pyrazole v 1,3,4-oxadiazolin Nghiờn cu tớnh cht v cu trỳc cỏc cht tng hp c thụng qua nhit núng chy v cỏc ph IR, 1H-NMR CHNG I: TNG QUAN I c im cu trỳc ca d vũng Pyrazole v dn xut Hp cht d vũng cnh cha d t nit n gin nht l pyrazole n gin nht l pyrazole (1,2-diazol) Pyrazole cú cụng thc phõn t l C H N , lng phõn t M=68 vC, cú cu to nh sau [28]: H H N N N 134,9 113,1o 104,1o N 133,1 135,9 106,4o 137,3 111,9o 104,5o 141,6 di liờn kt tớnh bng pm (1=100pm) Gúc liờn kt tớnh bng Momen lng cc phõn t: 2,21 D Theo thuyt obitan phõn t (MO), pyrazole cú cu to phng, cỏc nguyờn cacbon v hai d t u trng thỏi lai húa sp2 D vũng pyrazole cha h thng electron (mi nguyờn t cacbon v d t nit v trớ s úng gúp 1electron , cũn nguyờn t nit cũn li úng gúp electron , tha quy tc Huckel (4n + 2) nờn pyrazole cú tớnh thm Nh ú, pyrazole cú nhng tớnh cht tng t cỏc hp cht thm khỏc nh isothiazole, isoxazol, oxazole, pyridin Ngoi ra, nguyờn t nit v trớ s ca vũng pyrazole cũn mt ụi electron t khụng tham gia vo s n nh hoỏ vũng thm nhng cú kh nng th hin tớnh baz v to cỏc liờn kt mi [34] Bng phng phỏp obitan phõn t (MO), ngi ta ó xỏc nh c mt electron cỏc nguyờn t trờn vũng pyrazole v thy rng nguyờn t C4 giu mt electron nht v ú, phn ng th vi cỏc tỏc nhõn electrophin luụn xy v trớ ny [28] -0,107 C C +0,051 +0,025 N -0,269 C N +0,3 H iu ny hon ton phự hp vi cu trỳc cng hng ca pyrazole: N N N N N N N N H H H H Pyrazole cú th tham gia vo liờn kt hydro Da trờn xỏc nh ch s khỳc x phõn t gam, cú th chia cỏc cu trỳc pyrazole liờn kt hidro thnh nhúm: - Trime v cateme: pyrazole cú cỏc nhúm th nh gn v trớ 3,5 - Dime v tetrame: nhng pyrazole cú nhúm th ln, gõy cn tr khụng gian ( v trớ tng ng) n thỏng 5/2005, bng nhiu phng phỏp tớnh toỏn hin i, Infantes cựng cỏc tỏc gi trờn ó phõn tớch v thng kờ cú dng liờn kt hidro cú th cú ca pyrazole c mụ t bng [32] BNG 1: CC DNG N-H PYRAZOLE LIấN KT HIDRO N N H N N H N H M onome N Dime N N H H N N N N N H H H N N N N H N N H N Tetrame Trime H N H N N H N N N N H N H H N N H N N N N N H H N N N H N H exame N C ateme Mt lnh vc cng thu hỳt c s quan tõm ca nhiu nh hoỏ hc nghiờn cu cỏc pyrazole (cng nh cỏc d vũng khỏc núi chung) l kho sỏt hin tng SVTH: DNG MINH T O2N O2N H HN N C N N C NH HN O O COCH H3 O OC CH H3 O OC CH H3 C H H N COCH H3 C H H N Ph lc 24: Ph IR ca 1-[2-(4-metoxyphenyl)-5-hetaryl-1,3,4-oxadiazol-3-yl]etanon (4b) HO LUN TT NGHIP GVHD: TS NGUYN TIN C Trang 96 SVTH: DNG MINH T O2N O2N H HN N C N N C NH HN O O COCH H3 COCH H3 O OC CH H3 C H H N O CH H3 OC C H H N Ph lc 25: Ph 1H-NMR ca 1-[2-(4-metoxyphenyl)-5-hetaryl-1,3,4-oxadiazol-3-yl]etanon (4b) HO LUN TT NGHIP GVHD: TS NGUYN TIN C Trang 97 SVTH: DNG MINH T O2N O2N H HN N C N N C NH HN O O COCH H3 COCH H3 O H3 OC CH C H H N O OC CH H3 C H H N Ph lc 26: Ph 1H-NMR dón rng ca 1-[2-(4-metoxyphenyl)-5-hetaryl-1,3,4-oxadiazol-3-yl]etanon (4b) HO LUN TT NGHIP GVHD: TS NGUYN TIN C Trang 98 SVTH: DNG MINH T O2N O2N HN N C N N C NH N O O COCH3 COCH3 N N(CH H3)22 C H N N N(CH H3)22 C H N Ph lc 27: Ph IR ca 1-[2-(4-dimetylaminophenyl)-5-hetaryl-1,3,4-oxadiazol-3-yl]etanon (4c) HO LUN TT NGHIP GVHD: TS NGUYN TIN C Trang 99 SVTH: DNG MINH T O2N O2N HN N C N N C NH N O O COCH3 COCH3 N N(CH H3)22 C H N N N(CH H3)22 C H N Ph lc 28: Ph 1H-NMR ca 1-[2-(4-dimetylaminophenyl)-5-hetaryl-1,3,4-oxadiazol-3-yl]etanon (4c) HO LUN TT NGHIP GVHD: TS NGUYN TIN C Trang 100 SVTH: DNG MINH T O2N O2N HN N C N N C NH N O O (4c) COCH3 COCH3 N N(CH H3)22 C H N N N(CH H3)22 C H N Ph lc 29: Ph 1H-NMR dón rng ca 1-[2-(4-dimetylaminophenyl)hetaryl-1,3,4-oxadiazol-3-yl]etanon HO LUN TT NGHIP GVHD: TS NGUYN TIN C Trang 101 HO LUN TT NGHIP GVHD: TS NGUYN TIN C TNG HP MT S HP CHT CHA D VềNG PYRAZOLE T 4-NITROAXETOPHENON NGUYN TIN CễNG, DNG MINH T Túm tt: Etyl 4-(4-nitrophenyl)-2,4-dioxobutanoat (1) c to thnh phn ng gia 4-nitroaxetophenon v dietyl oxalat Phn ng gia hp cht (1) vi lng d hydrazin to thnh hn hp 5-(4-nitrophenyl)pyrazole-3-cacbohydrazide v 3-(4nitrophenyl)pyrazole-5-cacbohydrazide, nhng cht ny tip tc c chuyn húa thnh cỏc hidrazide N-th (3 a-f ) Ngoi ra, hai dn xut (4 b-c ) cha ng thi hai d vũng pyrazole v 1,3,4-oxadiazoline cng ó c tng hp qua phn ng ca cỏc hidrazide N-th tng ng (3 b-c ) vi anhydrit axetic Cỏc hp cht cha d vũng pyrazole u cha c tỡm thy cỏc ti liu tham kho; cu trỳc ca chỳng ó c xỏc nhn qua ph IR v ph 1H-NMR Synthesized some derivatives containing pyrazole heterocycle from 4-nitroacetophenone Abstract: The reaction of 4-nitroacetophenone and diethyl oxalate in the presence of sodium ethylate afforded ethyl 4-(4-nitrophenyl)-2,4-dioxobutanoate (1) The reation of (1) with a exceeding hydrazine yielded mixture of 5-(4-nitrophenyl)pyrazole-3carbohydrazide and 3-(4-nitrophenyl)pyrazole-5-carbohydrazide, which can be transformed to N-substituted hydrazides (3 a-f ) Beside that, two derivatives (4 b-c ) containing two heterocycles as pyrazole and 1,3,4-oxadiazoline were synthesized from respective N-substituted hydrazides (3 b-c ) and anhydride acetic All of the derivatives containing pyrazole heterocycle havent been found in the references Their structures were determined by IR and 1H-NMR spectral data T khúa (key words): hidrazide, pyrazole, 1,3,4-oxadiazoline M U Cỏc hp cht cha d vũng pyrazole ang nhn c s quan tõm nghiờn cu ca nhiu tỏc gi bi hot tớnh sinh hc phong phỳ ca chỳng Mt s dn xut cha d vũng pyrazole cú tỏc dng iu tr hen suyn, viờm khp, tng hot tớnh ca mt s enzim[3,4] Mt s dn xut khỏc cú kh nng khỏng khun, khỏng nm, c ch hot ng ca u [1] Bờn cnh ú, cỏc hidrazide v dn xut ca chỳng nh SVTH: DNG MINH T Trang 102 HO LUN TT NGHIP GVHD: TS NGUYN TIN C hirazide N-th, d vũng oxadiazoline, cng l nhng trung tõm mang nhiu hot tớnh [2,6] Vi mong mun tỡm kim nhng hp cht mi cha d vũng pyrazole ng thi cha nhng nhúm chc cú hot tớnh cao, chỳng tụi tin hnh tng hp cỏc dn xut l este, hydrazide, hydrazide N-th v dn xut cha d vũng 1,3,4-oxadiazoline i t 4nitroaxetophenon v dietyl oxalat THC NGHIM Este 4-(4-nitrophenyl)-2,4-dioxobutanoat (1) c to thnh qua phn ng ngng t Claisen gia 4-nitroaxetophenon v dietyl oxalat cú mt natri etylat Tip tc thc hin phn ng khộp vũng pyrazol gia (1) vi hydrazin hydrat thu c 5-(4nitrophenyl)pyrazole-3-cacbohydrazide (2) Khi cho hp cht (2) tỏc dng vi cỏc andehit thm khỏc to cỏc dn xut hidrazide N-th (3 a-f ) Cui cựng, thc hin phn ng ngng t khộp vũng 1,3,4-oxadiazoline gia (3 b-c ) vi anhyrit axetic thu c cỏc dn xut cha ng thi d vũng pyrazole v 1,3,4-oxadiazoline (4 b-c ) Cỏc chuyn hoỏ c thc hin theo s hỡnh Tng hp etyl 4-(4-nitrophenyl)-2,4-dioxobutanoat (1): Cho hn hp gm 1,15g natri v 35 ml etanol khan vo bỡnh cu 100 ml Sau natri ó tan ht, cho t t 8,26g p-nitroaxetophenon vo bỡnh phn ng ri thờm tip 6,7 ml dietyl oxalat Khuy hn hp gi, sau ú hn hp yờn 24 gi Lm lnh v cho hn hp vo 100ml dung dch axit HCl 2M Lc ly cht rn mu nõu , kt tinh li bng etanol Sn phm tinh khit l cht rn mu nõu , núng chy 115-116oC Hiu sut 48,2% Tng hp 5-(4-nitrophenyl)pyrazole-3-cacbohydrazide (2): Cho 5,3g (1) (0,02 mol) vo bỡnh cu 100ml v thờm etanol ho tan ht cht rn, thờm 8,5ml hydrazin hydrat 80% un hi lu hn hp phn ng gi ri ngui, lc ly cht rn mu vng tỏch ra, kt tinh li bng dioxan : nc (1:1) Sn phm tinh khit dng tinh th mu vng, cú nhit núng chy 170-172oC Hiu sut 57% SVTH: DNG MINH T Trang 103 HO LUN TT NGHIP O O O CH3 O2N GVHD: TS NGUYN TIN C HN O + (COOC2H5)2 C2H5ONa O O2N NH - NH2 O O2N (2) (1) HN CHO + N NH - N R O2N HN CH + (CH3CO)2O O R N C2H5 + NH2-NH2 N N N COCH3 C H C O O2N (3a-f ) (4b-c) R R= 5-Br-2-OH (3 a ); 4-OCH (3 b , b ); 4-N(CH ) (3 c , c ); 4-Cl (3 d ); 4-NO (3 e ); 4-CH (3 f ) Hỡnh 1: S tng hp Tng hp cỏc N-aryliden-5-(4-nitrophenyl)pyrazole-3-carbohydrazide (3 a-f ): Cho 1,24 g (2) (0,005 mol) vo bỡnh cu 100ml, ho tan bng lng va dioxan ri thờm tip 0,005 mol andehit thm un hi lu hn hp phn ng gi, sau ú ngui, lc ly cht rn tỏch Kt tinh li cht rn thu c bng dung dch nc : DMF (1:2) Tng hp 1-(2-(4-(dimetylamino)phenyl)-5-(5-(4-nitrophenyl)pyrazole-3-yl)1,3,4-oxadiazol-3-yl)etanon v 1-(2-(4-metoxyphenyl)-5-(5-(4-nitrophenyl)pyrazole3-yl)-1,3,4-oxadiazol-3-yl)etanon (4 b-c ): Cho 0,01 mol (3 b-c )v 8ml (CH CO) O vo bỡnh cu 100ml un hi lu hn hp phn ng gi Sau ngui, hn hp phn ng vo mt cc nc lnh, lc ly cht rn tỏch ra, bng nc lnh v kt tinh li bng dioxan : etanol (1:1) KT QU V THO LUN Etyl 4-(4-nitrophenyl)-2,4-dioxobutanoat (1) c tng hp qua phn ng ngng t Claisen gia 4-nitroaxetophenon v dietyl oxalat cú mt baz mnh (natri etylat) lm xỳc tỏc Trờn ph IR ca (1) thy xut hin cỏc pic hp th tiờu biu: 3124 cm-1(C sp2 -H), ỏm pic hp th vựng 3000 2850 cm-1 c trng cho dao ng hoỏ tr ca liờn kt n (C sp3 -H), 1728cm-1(C=O), 1578 cm-1 (C=C thm ) SVTH: DNG MINH T Trang 104 HO LUN TT NGHIP GVHD: TS NGUYN TIN C Hỡnh 2: Mt phn ph 1H-NMR ca hp cht (2) Hp cht 5-(4-nitrophenyl)pyrazole-3-cacbohydrazide (2) c tng hp t (1) v hidrazin hydrat Trờn ph IR ca (2), ngoi s xut hin ca cỏc pic hp th 3192 cm-1 v 3123 cm-1 c trng cho dao ng hoỏ tr ca nhúm >NH, cũn cú cỏc pic hp th tiờu biu: 3080 cm-1(C sp2 -H), 1690 cm-1(C=O), 1645 cm-1 v 1601 cm-1(C=N v C=C thm ) Ph 1H-NMR ca (2) xut hin y cỏc tớn hiu vi cng nh d kin Tuy nhiờn, cỏc tớn hiu thng cú dng ghộp ca b tớn hiu; c bit, proton nhúm NH ca d vũng pyrazole cho tớn hiu rừ rt vi t l cng khong : (ln lt 9,87ppm v 9,49ppm - xem hỡnh 2) Chỳng tụi cho rng, phn ng ca hp cht (1) mt hp cht 1,3-dicacbonyl bt i xng vi hidrazin hydrat ó to thnh hn hp ng phõn 5-(4-nitrophenyl)pyrazole-3-cacbohidrazide v 3-(4nitrophenyl)pyrazole-5-cacbohidrazide: O O HN N COOC2H5 NH2NH2 O2N O2N NH N CONHNH2 + O2N CONHNH2 S khỏc bit v t l cng gia b tớn hiu trờn ph 1H-NMR (ng vi t l mol gia hai ng phõn to thnh) s khỏc gia cỏc nhúm th v iu kin phn SVTH: DNG MINH T Trang 105 HO LUN TT NGHIP GVHD: TS NGUYN TIN C ng so vi cỏc phn ng khộp vũng pyrazole m cỏc ti liu [7,8] ó mụ t S to thnh hn hp hai ng phõn pyrazole cng l iu thng gp tng hp d vũng ny t cỏc hp cht 1,3-dicacbonyl bt i xng nh ó mụ t cỏc ti liu [5,7,8] Cỏc tớn hiu trờn ph 1H-NMR ca hai ng phõn ny l: 14,00ppm (1H, singlet, H7), 9,87ppm v 9,49ppm (1H, broad, H5), 8,31ppm (2H, doublet, J = 8,0Hz, H1,2), 8,06ppm v 8,01ppm (2H, doublet, J = 850Hz, H3,4), 7,34ppm v 7,32ppm (1H, singlet, H6), 4,56ppm (2H, broad, H8) Bng 1: Kt qu tng hp v mt s tớn hiu trờn ph IR ca cỏc hydrazide N-th (Xem cụng thc bng 2) Hp cht Tn s (cm-1) Hiu sut t nc (OC) R (%) O-H N-H C-H no C=O C=C, C=N 3a 3b 3c 3d 5-Br-2-OH 203-205 4-OCH 184-186 4-N(CH ) 206-208 4-Cl 200-202 65,5 3489 3190 - 1692 1605 60,5 - 3169 2916 1667 1609 3119 2848 61,5 - 3160 2917 1663 1598 59,4 - 3140 - 1682 1591 - 1670 1603 - 1667 1604 3111 3e 4-NO 194-195 57,4 - 3188 3163 3f 4-CH 199-200 60,3 - 3185 Bng 2: Cỏc tớn hiu trờn ph 1H-NMR ca cỏc hydrazide N-th NH N NH - N O2N 13 R 10 12 O Tớn hiu (, ppm v J, Hz) V trớ 11 C H 3a 3b 3c 3d 3e 3f 8,35 (*) 8,34 (d) 8,33 (d) 8,34 (d) 8,34 (*) 8,34 (d) 3 J = 8,5 SVTH: DNG MINH T J = 8,5 J = 8,5 J = 8,0 Trang 106 HO LUN TT NGHIP 8,11 (*) 8,09 (d) 8,09 (d) 7,54 (d) 3 J = 8,5 11,30 (s) GVHD: TS NGUYN TIN C J = 8,5 11,75 (br) - 8,34 (*) J = 8,5 11,98 (br) J = 8,0 12,22 (br) 11,34 (s) 7,56 (s) 7,28 (d) 11,89 (s) 11,73 (s) 7,49 (s) 7,48 (s) 7,54 (s) 7,55 (s) 7,51 (s) 14,13 (br) - 14,13 (br) 14,22 (br) 14,15 (br) 8,42 (s) 8,33 (d) 8,49 (br) 8,62 (br) 8,50 (br) 7,85 (s) 7,68 (d) 7,55 (d) 7,76 (br) 8,13 (br) 8,13 (br) 7,73 (s) 3 7,40 (*) 7,03 (d) 6,76 (d) 8,13 (*) 8,01 (*) 7,64 (*) 6,91 (*) 3 12,23 (s) 3,82 (s) 2,98 (s) - - 2,50 (s) 7,49 (s) 14,29 (s) 14,19 (s) 8,70 (s) 8,62 (s) 9,10 11,12 13 J = 8,5 J = 8,5 J = 8,0 J = 8,0 Ghi chỳ: du (*): tớn hiu b chng cht, khụng phõn gii c Hai hp cht (4 b , c ) c tng hp qua phn ng gia anhydrit axetic vi cỏc hp cht (3 b , c ) tng ng Trờn ph IR ca (4 b,c ) ngoi s xut hin thờm cỏc pic ng vi dao ng húa tr ca liờn kt C=O 1720cm-1 v 1750 cm-1 cũn thy s xut hin ca pic N-H khong 3125 cm-1 chng t ch xy phn ng to vũng oxadiazoline m khụng xy phn ng axyl húa nguyờn t nit vũng pyrazole (iu ny phự hp vi vic xut hin mt tớn hiu ca nhúm CH trờn ph 1H-NMR ca cỏc cht ny) Thay i rừ nht trờn ph 1H-NMR ca (4 b,c ) so vi cỏc hidrazide N-th (3 b , c ) l s xut hin tớn hiu singlet cú cng tng i bng gn 2,50ppm ng vi cỏc proton nhúm C(O)CH Trong ú, tớn hiu ca proton nhúm imin CH=N (singlet, 1H khong 8,30ữ8,40ppm) khụng cũn na m li thy tớn hiu singlet cú cng tng i bng gn 8,00ppm c trng cho tớn hiu ca proton trờn vũng pyrazole c im ni bt v tng hp v ph ca cỏc hp cht (4 b , c ) nh sau: Hp cht (4 b ): to nc = 209-210oC; hiu sut H = 45%; IR: 3123cm-1 (N-H), 1748cm-1 v 1721cm-1 (C=O), 1693cm-1 v 1604cm-1 (C=N v C=C thm); 1H-NMR: 8,31ppm (2H, doublet, J = 8,5Hz, Ar-H), 8,23ppm (2H, doublet, J = 8,5Hz, Ar-H), SVTH: DNG MINH T Trang 107 HO LUN TT NGHIP GVHD: TS NGUYN TIN C 6,93ppm (4H, multiplet, Ar-H), 8,09ppm (1H, singlet, vũng oxadiazoline), 8,03ppm (1H, singlet, vũng pyrazole), 3,73ppm (3H, singlet, CH O), 2,50ppm (3H, singlet, C(O)CH ) Hp cht (4 c ): to nc = 212-213oC; hiu sut H = 52%; IR: 3125cm-1 (N-H), 1757cm-1 v 1720cm-1 (C=O), 1689cm-1 v 1604cm-1 (C=N v C=C thm); 1H-NMR: 8,31ppm (2H, doublet, J = 8,5Hz, Ar-H), 8,21ppm (2H, doublet, J = 8,5Hz, Ar-H), 6,79ppm (2H, multiplet, Ar-H), 6,65ppm (2H, multiplet, Ar-H), 8,06ppm (1H, singlet, vũng oxadiazoline), 7,93ppm (1H, singlet, vũng pyrazole), 2,87ppm (6H, singlet, (CH ) N), 2,50ppm (3H, singlet, C(O)CH ) Cỏc cỏc hp cht (4 b-c ) cng xy hin tng ng phõn nh cỏc hp cht (2) v (3 a-f ) trờn nờn nhiu tớn hiu mt i nột c trng ca hỡnh dng võn ph Do hỡnh thnh d vũng 1,3,4-oxadiazoline nờn tớn hiu H8 (gn vi Csp3 vũng oxadiazoline) dch chuyn v trng mnh hn so vi cũn cỏc hp cht (3 b-c ) tng ng (gn vi Csp2 nhúm imin) H5 gn vi nguyờn t nit ca d vũng pyrazole linh ng v cú kh nng trao i vi dung mụi nờn khụng cho tớn hiu trờn ph ca cỏc hp cht (4 b-c ) KT LUN Chớn hp cht cha d vũng pyrazole (bao gm 01 hirazit, 06 hirazit N-th v 02 dn xut cha d vũng 1,3,4-oxadiazoline) ó c tng hp Kt qu nghiờn cu cho thy cỏc cht ny u tn ti di hai dng ng phõn l dn xut ca 5-(4nitrophenyl)pyrazole-3-cacbohidrazide v 3-(4-nitrophenyl)pyrazole-5- cacbohirazide TI LIU THAM KHO Abdel-Rahman Farghaly (2010) Synthesis of some new indole derivatives containing pyrazoles with potential antitumor activity ARKIVOC (xi), pp 177187 Harish Rajak Murli Dhar Kharya, Pradeep Mishra (2007) Synthesis of some novel oxadiazole and oxadiazoline analogues for their antiinflammatory activity, YAKUGAKU ZASSHI, Vol 127, No 10, pp 1757-1764 SVTH: DNG MINH T Trang 108 HO LUN TT NGHIP GVHD: TS NGUYN TIN C M.M Ismail and H.M Mohamed (2005) Synthesis and cyclization reactions with quinolinyl keto esters II Synthesis of novel 3-diazolylquinolinones and their enzymic activity, Chem Pap., Vol 59, No pp 127-138 Mohamed Abdel Hamid Abd, Gawaad Awas (2008) Synthesis and Cyclization Reactions with Pyrazolopyrimidinyl Keto-esters and their Enzymaic Activity, Acta Chim Slov., Vol 55, pp 492-501 Santos Fustero, Antonio Simon-Fuentes, and Juan F Sanz-Cervera Recent Advances in the Synthesis of Pyrazoles A Review, Organic Preparations and Procedures International, Vol 41, pp 253290 (2009) Sevim Rollas and Gỹniz Kỹỗỹkgỹzel (2007) Biological Activitives of Hydrazone Derivatives, Molecules, Vol 17, pp 1910-1939 Wei Xiong, Jiu-Xi Chen, Miao-Chang Liu, Jin-Chang Ding, Hua-Yue Wu, Wei-Ke Su (2009) A General and Efficient Synthesis of Pyrazoles Catalyzed by Sc(OTf) under Solvent-Free Conditions, J Braz Chem Soc., Vol 20, No 2, pp 367-374 Zhong-Xia Wang, Hua-Li Qin (2004) Solventless syntheses of pyrazole derivatives, Green Chemistry, Vol , pp 90-92 a ch liờn h: TS Nguyn Tin Cụng, Khoa Húa Trng i hc S phm Tp H Chớ Minh Tel: 0908121866 Email: congchemist@yahoo.com SVTH: DNG MINH T Trang 109 HO LUN TT NGHIP SVTH: DNG MINH T GVHD: TS NGUYN TIN C Trang 110 [...]... dị vòng pyrazole được tổng hợp từ 1,3-dixeton (được tạo thành từ phản ứng giữa hợp chất enolat và ankyl cacbonylclorua) và hydrazin hydrat Phương pháp này cho phép tổng hợp một cách nhanh chóng và phổ biến các pyrazole dễ phân huỷ mà trước đây chưa tổng hợp được [8] III Một số ứng dụng của dị vòng Pyrazole và dẫn xuất Dị vòng pyrazole được điều chế bằng con đường tổng hợp có rất nhiều ứng dụng thực... khi oxi hoá các chất này, sản phẩm nhận được là các dị vòng pyrazole (32) với hoạt tính kháng viêm HO + CONHNH2 HO NH-CO-CH=CH-Ar HO Ar HO CO HO N N HO NH (31) Br2/H2O Ar HO CO HO N N HO NH (32) Ar = C 6 H 5 ; 4- MeOC 6 H 4 ; 2-NO 2 C 6 H 4 ; 3-NO 2 C 6 H 4 ; 2-ClC 6 H 4 ; 4- ClC 6 H 4 ; 2-OHC 6 H 4 ; 3-OHC 6 H 4 ; 4- N(CH 3 ) 2 C 6 H 4 ; 3 ,4, 6-(OCH 3 ) 3 C 6 H 2 Tác giả Katrizky đã tổng hợp dẫn xuất 1-metyl(aryl)-3-phenyl-5ankyl(aryl )pyrazole. .. Baldwin và cộng sự [4] đã tổng hợp được hợp chất 3(5)-ankyl-5(3)etoxycacbonylpyrazole (42 ) từ diaxetylenic xetoeste (41 ) Khi sử dụng phenylhydrazin thì sản phẩm của quá trình trên tạo thành hỗn hợp sản phẩm (42 ) (43 ) với tỉ lệ từ 2:1 đến 3:2 R2 O N TMS R1 OEt N R2-NHNH2 OEt H EtOH O O (41 ) (42 ) R1 N R2 N OEt O R1 (43 ) R 2 = H, R 1 = Ph 49 %; n-Pr 51%; n-Bu 52%; COOEt 35% R 2 = Ph, R 1 = Ph 48 % ; n-Pr 60%... [21] đã tổng hợp các hợp chất chứa dị vòng pyrazole theo phương pháp này: Me Me Me + O N Me R C-NHNH2 N O O R O (9) R = CH 3 , C 6 H 5 Các tác giả ở tài liệu [25], đã tổng hợp hợp chất (10) theo phương pháp tương tự: CH3 CH3 O + CH3COCH2COCH3 O O OCH2CONHNH2 O C O N N OCH2 (10) H3C Xuất phát từ các hợp chất phenol, tác giả [26] đã tổng hợp được 7 hợp chất 1-(aryloxyaxetyl)-3,5-đimetylpyrazole Kết quả thăm... ứng hoá học; đồng thời có thể coi 5-metylpyrazole và 3-metylpyrazole là một Do đó, đối với các trường hợp như vậy, người ta phải dùng cách đánh số kép trong tên gọi của chúng Vì thế hợp chất trên được gọi là 3(5)-metylpyrazole II Các phương pháp tổng hợp Có 3 phương pháp chung để tổng hợp dị vòng pyrazole như sau: 1 Phản ứng của hydrazin (hoặc dẫn xuất) với hợp chất 1,3-dicacbonyl Phương pháp được sử... hoá O O R6 R1 H2O2/OH- O 0o C R2 R2 R5 R4 R3 R5 R3 N R6 R1 OH R2 R5 R3 (36) R4 (35) NH N NH2NH2 R6 R1 R4 NH R6 R1 R2 R5 R3 (37) R4 R 1 = H, -OCH 3 ; R 2 = H, -OCH 3 ; R 3 = H, -OCH 3 R 4 = H, -OCH 3 ; R 5 = H, -OCH 3 , -F, R 6 = H, -OCH 3  Từ hợp chất cacbony 𝜶, 𝜷-axetilenic Tổng hợp pyrazole từ các hợp chất cacbonyl 𝛼, 𝛽-axetilenic kém thông dụng hơn từ hợp chất cacbonyl 𝛼, 𝛽-etilenic vì chúng ít... N ( 54) (55) 4 Một số phương pháp tổng hợp khác  Phương pháp của F Xie, G Cheng và Y Hu, 2006 Phản ứng giữa các iodochromone và phenyl boronic dưới xúc tác Pd(PPh 3 ) 4 và K 2 CO 3 , sau đó thực hiện phản ứng ngưng tụ khép vòng pyrazole với hydrazin hydrat [22] O N I R + ArB(OH)2 O 1) Pb(PPh3 )4 2% K2CO3, THF-H2O R 2) NH2-NH2 R = H: Ar = 4- MeOC 6 H 4 , 82%; 4- CF 3 C 6 H 4 , 73%; 3-MeOC 6 H 4 , 84% ;... 3-CF 3 C 6 H 4 , 80% Ar = Ph: R = 6-Me, 92%; 6-MeO, 95%; 6-Cl, 90%; 6-NO 2 , 48 % Ar (56) NH  Phương pháp của H L Liu, H F Jiang, M Zhang, 2008 Hợp chất 3,5-diaryl pyrazole (57) được tổng hợp từ các hợp chất aroyl clorua và các hợp chất ankin đầu mạch với hiệu suất khá cao Tuy nhiên, nếu sử dụng hợp chất ankin mạch dài như oct-1-in thì hiệu suất chỉ đạt 15% [13] R1 O + R1 Cl 1) Pb(PPh3 )4 2% K2CO3, THF-H2O... ngưng tụ đóng vòng với dẫn xuất của hyrazin Phản ứng giữa 4, 4-dimetoxybutan-1-on với metyl hydrazin và sau đó là giai đoạn đóng vòng có mặt HCl sẽ hình thành dẫn xuất của pyrazole chứa các nhóm thế tương ứng [28] Me OMe O OMe N-NHMe + MeNHNH2 MeO N HCl N - H2O MeO (17) (16) Phương pháp tổng hợp dẫn xuất pyrazole, đã được cải tiến trong quá trình tổng hợp từ muối natri enolat của hợp chất 1,3-dixeton... xảy ra sự đóng vòng nội phân tử để tạo ra pyrazolin hoặc hỗn hợp của nó với pyrazole Tuy nhiên, trong một số trường hợp hiếm hơn, phản ứng có thể tạo ngay ra pyrazole Khi một hợp chất cacbonyl 𝛼, 𝛽 không no có 1 nhóm xuất tốt ở vị trí 𝛼 hay 𝛽, phản ứng với một hydrazin thường tạo thành pyrazole Chẳng hạn phản ứng tạo thành 1,3-diphenyl-5-metylpyrazole (26) dưới đây đã được ghi nhận [ 24] : C2H5OOC C6H5CH ... thực đề tài: “TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG PYRAZOLE TỪ 4- NITROAXETOPHENOL Chúng thực đề tài với mục đích: Từ 4- nitroaxetophenon tổng hợp dẫn xuất este etyl 4- (4- nitrophenyl)2 ,4- dioxobutanoat... chung, hợp chất dị vòng nghiên cứu ứng dụng nhiều ngành khoa học, kĩ thuật, đời sống Ngày nay, số hợp chất dị vòng tổng hợp nghiên cứu vượt xa số hợp chất không vòng vòng cacbon Thực tế hàng năm số. .. 4- (4- nitrophenyl)-2 ,4- dioxobutanoat (1) 38 Tổng hợp hydrazit chứa dị vòng pyrazole (2) 39 Tổng hợp dẫn xuất hydrazit N-thế (3 a-f ) 39 Tổng hợp dẫn xuất chứa dị vòng 1,3 ,4- oxadiazolin từ hợp chất