TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP.HCM KHOA HÓA HỌC  PHẠM XUÂN PHÚ KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP Chuyên ngành: Hóa hữu ĐỀ TÀI: TỔNG HỢP MỘT SỐ AMIDE CHỨA DỊ VÒNG 2-MERCAPTOBENZIMIDAZOLE Tháng năm 2012 TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP.HCM KHOA HÓA HỌC  KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP Chuyên ngành: Hóa hữu ĐỀ TÀI: TỔNG HỢP MỘT SỐ AMIDE CHỨA DỊ VÒNG 2-MERCAPTOBENZIMIDAZOLE GVHD: TS NGUYỄN TIẾN CÔNG SVTH: PHẠM XUÂN PHÚ KHÓA: 34 Tháng năm 2012 LỜI CẢM ƠN Khóa luận tốt nghiệp hoàn thành, cố gắng thân, em nhận nhiều giúp đỡ, động viên từ gia đình, thầy cô, bạn bè Trước hết, em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến thầy Nguyễn Tiến Công - tận tình bảo, hướng dẫn giúp đỡ em suốt thời gian thực khóa luận Em xin chân thành cảm ơn đến ban chủ nhiệm khoa Hóa, thầy cô tổ Hóa Hữu Cơ nói riêng khoa Hóa nói chung tạo điều kiện thuận lợi cho em suốt trình thực khóa luận Và cuối cùng, em xin cám ơn nhiệt tình giúp đỡ, động viên gia đình bạn làm khóa luận Trong thời gian thực đề tài, có nhiều lần thất bại có nhiều niềm vui tổng hợp thành công chất giúp em tiếp thu nhiều kiến thức bổ ích, rèn luyện kỹ làm thí nghiệm…Tuy nhiên, khả hạn chế nên tránh khỏi sai sót mong góp ý thầy cô bạn để đề tài hoàn thiện Em xin chân thành cảm ơn Thành phố Hồ Chí Minh, tháng năm 2012 Sinh viên Phạm Xuân Phú MỤC LỤC MỤC LỤC 02 LỜI MỞ ĐẦU 05 CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 07 I.1 BENZIMIDAZOLE 08 I.1.1 Giới thiệu chung 08 I.1.2 Hiện tượng tautomer hóa vòng benzimidazole 09 I.2 TỔNG HỢP BENZIMIDAZOLE 10 I.2.1 Từ O-phenylenediamine 10 I.2.2 Từ benzimidazole khác 15 I.2.3 Từ phương pháp tổng hợp khác 16 I.2.4 Tổng hợp 2-mercaptobenzimidazole 17 I.3 TÍNH CHẤT CỦA CÁC BENZIMIDAZOLE 19 I.3.1 Tính chất vật lí 19 I.3.2 Tính chất hóa học 22 I.4 HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA BENZIMIDAZOLE 28 I.5 ỨNG DỤNG CỦA BENZIMIDAZOLE 30 CHƯƠNG II: THỰC NGHIỆM 32 II.1 SƠ ĐỒ THỰC NGHIỆM 33 II.2 QUI TRÌNH THỰC HIỆN 33 II.2.1 Tổng hợp 2-Mercaptobenzimidazole (A2) 33 II.2.2 Tổng hợp amide dị vòng 2-mercaptobenzimidazole 35 II.3 XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC VÀ MỘT SỐ TÍNH CHẤT 39 II.3.1 Xác định nhiệt độ nóng chảy 39 II.3.2 Phổ hồng ngoại (IR) 39 II.3.3 Phổ cộng hưởng từ proton ( 1H-NMR) 39 II.3.4 Thăm dò hoạt tính sinh học 39 CHƯƠNG III: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 40 III.1 Tổng hợp 2-Mercaptobenzimidazole (A2) 42 III.1.1 Cơ chế phản ứng 42 III.1.2 Phân tích phổ 44 III.2 Tổng hợp 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]-N-phenylacetamide (A3) 46 III.2.1 Cơ chế phản ứng 46 III.2.2 Phân tích phổ 47 III.3 Tổng hợp 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]-N-(4-nitrophenyl)acetamide (A4) 50 III.3.1 Cơ chế phản ứng 50 III.3.2 Phân tích phổ 50 III.4 Tổng hợp 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]-N-(p-tolyl)acetamide (A5)……… 53 III.4.1 Cơ chế phản ứng 53 III.4.2 Phân tích phổ 53 III.5 Tổng hợp 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]acetamide (A6) 55 III.5.1 Cơ chế phản ứng 55 III.5.2 Phân tích phổ 55 III.6 Hoạt tính sinh học 58 CHƯƠNG IV: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 61 TÀI LIỆU THAM KHẢO 62 PHỤ LỤC 65 LỜI MỞ ĐẦU Trong năm gần đây, hóa học dị vòng ngày phát triển mạnh mẽ Việc tổng hợp nghiên cứu hợp chất dị vòng thu hút ý nhiều nhà hóa học Người ta quan tâm đến dị vòng không tính chất lí hóa học đặc biệt mà ứng dụng quan trọng chúng thực tiễn Một số dị vòng nhận quan tâm nhiều tác giả dị vòng benzimidazole Các dẫn xuất chứa dị vòng benzimidazole trở thành đối tượng nghiên cứu hấp dẫn dược tính, hoạt tính sinh học ứng dụng chúng Theo số báo cáo, dẫn xuất có khả làm giảm đau, diệt giun sán, kháng khuẩn, chống lỡ loét viêm nhiễm vết thương, chống tăng huyết áp, kháng virus HIV… Đặc biệt, dẫn xuất 2–mercaptobenzimidazole – dẫn xuất quan trọng benzimidazole – có hàng loạt hoạt tính sinh học quý như: kháng khuẩn, kháng histamine, giảm đau Mặt khác, amide nhóm hoạt chất có nhiều dược tính kháng khuẩn, kháng nấm, chống viêm nhiễm, thành phần thuốc chống trầm cảm, rối loạn thần kinh có tác dụng hạ sốt Từ vấn đề nêu trên, chọn đề tài: “TỔNG HỢP MỘT SỐ AMIDE CỦA DỊ VÒNG 2- MERCAPTOBENZIMIDAZOLE” Mục tiêu đề tài là: Từ chất đầu o-phenylenediamine, tiến hành khép vòng benzimidazol với cacbonđisunfua kali hidroxit để thu 2–mercaptobenzimidazole Tiếp tục, cho hợp chất tác dụng với cloroacetamide khác để thu dãy amide có chứa dị vòng 2- mercaptobenzimidazole Nghiên cứu tính chất cấu trúc chất tổng hợp thông qua nhiệt độ nóng chảy phổ IR, 1H-NMR Sau đó, tiến hành thăm dò hoạt tính sinh học amide vừa tổng hợp CHƯƠNG I:TỔNG QUAN I.1 BENZIMIDAZOLE I.1.1 Giới thiệu chung Dị vòng benzimidazole có chứa vòng benzen kết hợp với vòng imidazole N N H Các nhà hóa học nghiên cứu benzimidazole khám phá 5,6 – dimetylbenzimidazole nằm thành phần cấu trúc vitamin B 12 Trong lịch sử, dị vòng benzimidazole tìm năm 1872 Hoebrecker [24] Ông thu 2,5 (hoặc 2,6)-dimethylbenzimidazole phản ứng khử 2-nitro-4metylacetanilide H3C NO2 H3C Sn NHCOCH3 NH2 -H2O NHCOCH3 HCl H N H N H3C CH3 CH3 hay N N H3C Một vài năm sau đó, Ladenburg [38] thu hợp chất phản ứng ngưng tụ 3,4 – diaminotoluen với axit acetic H3C NH2 -H2O H3C NH2 + CH3COOH NH2 NHCOCH3 -H2O II Những hợp chất loại hình thành từ nước nên gọi bazơ khan nước [26,27,28] Benzimidazole biết đến dị vòng benzimidazole benzoglyoxaline Chúng đặt tên từ dẫn xuất o-phenylenediamine Khi 2methylbenzimidazole gọi ethenyl-o-phenylenediamine Chúng đặt tên dẫn xuất nhóm chức vỏng imidazole Ví dụ: Benzimidazole gọi o-phenylformamidine Và (3H) – benzimidazolone (1) (3H)- benzimidazolethione (2) gọi o-phenyleneurea ophenylenethiourea H N H N S O N H N H (1) (2) Quy tắc đánh số vòng benzimidazole sau: H N N Đăc biệt, vị trí thứ rõ vị trí –μ I.1.2 Hiện tượng tautome hóa benzimidazole Benzimidazole chứa nguyên tử hidro liên kết với nitơ vị trí số dễ bị tautome hóa Điều miêu tả sau [18]: N H N N H N Sự tautome hóa tương tự imidazole amidine Mặc dù, có công thức viết chất Điều chứng tỏ với (hoặc 6) – methylbenzimidazole H3C N H3C N H (3) H N N (4) Vì vậy, 5-methylbenzimidazole (3) tautome 6-methylbenzimidazole (4) cấu trúc (3 4) hợp chất I.2 TỔNG HỢP BENZIMIDAZOLE I.2.1 Từ O-phenylenediamine I.2.1.1 Phản ứng với acid cacboxylic a Phản ứng với monoacid O–phenylenediamine phản ứng dễ dàng với tất axit cacboxylic tạo thành benzimidazole với nhóm vị trí số Phản ứng hiệu suất cao Phản ứng thực cách đun nóng hỗn hợp chất phản ứng bình cầu lắp sinh hàn hay ống kín Acid sử dụng không cần thiết axit khan H N NH2 + RCOOH NH2 R + H2O N Phản ứng đạt hiệu suất 83% - 85% dùng acid fomic 90% nồng độ acid fomic thấp (25%) thành công Khi dùng acid axetic hợp chất tổng hợp 2-methylbenzimidazole (H = 68%) [13] Acid acrylic không tạo –vinylbenzimidazole Thay vào hình thành hợp chất vòng cạnh Phụ lục 2: Phổ 1H-NMR 2-mercaptobenzimidazole (A2) Phụ lục 3: Phổ 1H-NMR dãn rộng 2-mercaptobenzimidazole (A2) Phụ lục 4: Phổ IR 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]-N-phenylacetamide (A3) Phụ lục 5: Phổ 1H-NMR 2-((benzimidazol-2-yl)thio)-N-phenylacetamide (A3) Phụ lục 6: Phổ 1H-NMR dãn rộng 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]-N-phenylacetamide (A3) Phụ lục 7: Phổ IR 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]-N-(4-nitrophenyl)acetamide (A4) Phụ lục 8: Phổ 1H-NMR dãn rộng 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]-N-(4-nitrophenyl)acetamide (A4) Phụ lục 9: Phổ 1H-NMR dãn rộng 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]-N-(4-nitrophenyl)acetamide (A4) Phụ lục 10: Phổ 1H-NMR dãn rộng 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]-N-(4-nitrophenyl)acetamide (A4) Phụ lục 11: Phổ IR 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]-N-(p-tolyl)acetamide (A5) Phụ lục 12: Phổ 1H-NMR dãn rộng 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]-N-(p-tolyl)acetamide (A5) Phụ lục 13: Phổ 1H-NMR dãn rộng 2-[(benziAmidazol-2-yl)thio]-N-(p-tolyl)acetamide (A5) Phụ lục 14: Phổ IR 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]acetamide (A6) Phụ lục 15: Phổ 1H-NMR dãn rộng 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]acetamide (A6) Phụ lục 16: Phổ 1H-NMR dãn rộng 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]acetamide (A6) [...]... xuất của dị vòng benzimidazole có nhiều dược tính và ứng dụng trong thực tiễn Chính vì vậy, chúng tôi chọn đề tài: “TỔNG HỢP MỘT SỐ AMIDE CỦA DỊ VÒNG 2MERCAPTOBENZIMIDAZOLE CHƯƠNG II: THỰC NGHIỆM II.1 Sơ đồ thực nghiệm Các chất được tổng hợp theo sơ đồ tổng hợp sau: NH2 + CS2 + KOH H N C2H5OH SH N NH2 (A1) (A2) O + ClH2C C NH H N O (A3) S CH2 C NH O + ClH2C C NH H N O S CH2 C NH H N SH N N NO2 + CH3COCH3... 180 -20 0°C thu được 1-benzoylbenzimidazole CHO NCH2OC6H5 180 - 20 00C N + C6H5COOH N NHCOC6H5 COC6H5 I .2. 4 Tổng hợp 2- mercaptobenzimidazole Các hợp chất 2- mercaptobenzimidazole và 2- benzimidazolthione là các tautome của nhau H N H N SH N S N H I .2. 4.1 Đi từ o-phenylenediamine và CS 2 Phương pháp này rất dễ tổng hợp nên 2- mercaptobenzimidazole với hiệu suất cao NH2 + CS2 NH2 C2H5OH KOH H N SH + H2S N I .2. 4 .2. .. chảy: 20 4 -20 50C Hiệu suất: 46,1% CTPT: C 16 H 15 N 3 OS II .2. 2.4 Tổng hợp 2- [(benzimidazol -2- yl)thio]acetamide (A6)  Phương trình phản ứng H N O SH + ClH2C C NH2 + K2CO3 aceton N H N O S CH2 N  Hóa chất - 1,5g A2 - 1,38g K 2 CO 3 - 15ml aceton - 0,94g 2- chloroacetamide - Ancol etylic C NH2 + KCl + KHCO3  Cách tiến hành Tương tự tổng hợp A3 nhưng thay 2- chloro-N-phenylacetamide bằng 2chloroacetamide... dịch thu được để yên sẽ có 2- mercaptobenzimidazole (A2) tinh khiết tách ra  Sản phẩm Tinh thề hình kim màu trắng Nhiệt độ nóng chảy: 301-3050C (Tài liệu: 303 -3040C) Hiệu suất: 53% (Tài liệu : 73%) CTPT: C 7 H 6 N 2 S II .2. 2 Tổng hợp các amide thế của dị vòng 2- mercaptobenzimidazole II .2. 2.1 Tổng hợp 2- [(benzimidazol -2- yl)thio]-N-phenylacetamide (A3)  Phương trình phản ứng H N O + K2CO3 SH + ClH2C... H N SH N N NO2 + CH3COCH3 O + ClH2C C NH N CH3 K2CO3 H N O S CH2 C NH (A2) O + ClH2C C NH2 II .2 Qui trình thực hiện II .2. 1 Tổng hợp 2- Mercaptobenzimidazole (A2) CH3 (A5) N H N N  Phương trình phản ứng NO2 (A4) O S CH2 C NH2 (A6) NH2 + CS2 + KOH C2H5OH H N SK + H2O + H2S N NH2 H N H N SK SH + CH3COOK + CH3COOH N N  Hóa chất - 10,8g o-phenylenediamine (A1) - 7.67g CS 2 - 5.65g KOH - 100ml ancol etylic... ClH2C C NH aceton N H N O NO2 + KCl + KHCO3 C NH S CH2 N  Hóa chất - 1,5g A2 - 1,38g K 2 CO 3 - 15ml aceton - 2, 15g 2- chloro-N-(4-nitrophenyl)acetamide - Ancol etylic  Cách tiến hành Tương tự tổng hợp A3 nhưng thay 2- chloro-N-phenylacetamide bằng 2- chloro-N(4-nitrophenyl)acetamide  Sản phẩm Dạng bột màu trắng Nhiệt độ nóng chảy: 20 0 -20 10C Hiệu suất: 38,1% CTPT: C 15 H 12 N 4 O 3 S II .2. 2.3 Tổng hợp. .. bằng dung dịch HCl 2% tại nhiệt độ 1500C sẽ thu được 2- hydroxybenzimidazole H N H2O SO3H H N HCl 2% OH + 1500C N SO2 N Từ acid benzimidazole -2- sulfonic và các amin bậc 1 hoặc bậc 2 sẽ tổng hợp được 2- aminobenzimidazole H N H N SO3H + NRR' + H2O + SO2 HNRR' N N I .2. 3 Từ các phương pháp tổng hợp khác I .2. 3.1 Từ các o-aminobenzophenone oxime Hợp chất 2- phenylbenzimidazole có thể tổng hợp được từ các o-... 2- mercaptobenzimidazole tác dụng với acid chloracetic trong dung dịch NaOH 2M [20 ] H N N H N SH + ClCH2COOH NaOH Phản ứng với dimethyl sunfat trong dung dịch kiềm [41] N SCH2COOH N N (CH3)2SO4 SH SCH3 NaOH N N CH3CHCH2N(C2H5 )2 CH3CHCH2N(C2H5 )2 2-chlorobenzothiazole khi đun hồi lưu trong dung dịch cồn với 2mercaptobenzimidazole tạo thành 2- (benzothiazole -2 -mercapto)benzimidazole hydrochloride (H = 86%) [46]... ophenylenediamine đun nóng với 1 mol diacid, sản phẩm trong trường hợp này là bisbenzimidazole [48] H N NH2 + (CH2)n(COOH )2 (CH2)n N NH2 Acid N β- (2- benzimidazole)propinoic được tạo N H thành bằng cách o- phenylenediaminedihydrochcloride với acid succinic và Na 2 CO 3 ở 1800C [ 42] NH2 2HCl + CH2COOH CH2COOH NH2 Na2CO3 H N CH2CH2COOH N I .2. 1 .2 Phản ứng với anhydric acid a Anhydric của monoacid Phản ứng... Weidenhagen [50] NH2 2HCl + RCHO + 2 (CH3COO)2Cu NH2 H N R + Cu2Cl2 + 4 CH3COOH + 2 H2O N I .2. 2 Từ các benzimidazole khác Chúng ta có thể tổng hợp được các benzimidazole với nhóm thế ở vị trí số 2 khác nhau từ các acid benzimidazole -2- sulfonic Trong khi đó, những acid này có thể thu được với hiệu suất cao từ phản ứng oxi hóa 2- mercaptobenzimidazole bằng kalipermanganat trong dung dịch kiềm [19] H N ... CTPT: C H N S II .2. 2 Tổng hợp amide dị vòng 2- mercaptobenzimidazole II .2. 2.1 Tổng hợp 2- [(benzimidazol -2- yl)thio]-N-phenylacetamide (A3)  Phương trình phản ứng H N O + K2CO3 SH + ClH2C C NH aceton... THỰC HIỆN 33 II .2. 1 Tổng hợp 2- Mercaptobenzimidazole (A2) 33 II .2. 2 Tổng hợp amide dị vòng 2- mercaptobenzimidazole 35 II.3 XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC VÀ MỘT SỐ TÍNH CHẤT 39 II.3.1... O (A3) S CH2 C NH O + ClH2C C NH H N O S CH2 C NH H N SH N N NO2 + CH3COCH3 O + ClH2C C NH N CH3 K2CO3 H N O S CH2 C NH (A2) O + ClH2C C NH2 II .2 Qui trình thực II .2. 1 Tổng hợp 2- Mercaptobenzimidazole