BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP HỒ CHÍ MINH KHOA HÓA HỌC  KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP CỬ NHÂN HÓA HỌC CHUYÊN NGÀNH HÓA HỮU CƠ ĐỀ TÀI TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA 3-AMINOCOUMARIN GVHD: TS NGUYỄN TIẾN CÔNG SVTH: NGUYỄN HỒ BẢO TUYÊN KHÓA: 2009-2013 Tp Hồ Chí Minh – tháng năm 2013 MỤC LỤC LỜI MỞ ĐẦU CHƯƠNG I TỔNG QUAN .7 I.1 KHÁI QUÁT VỀ COUMARIN I.3 ỨNG DỤNG CỦA COUMARIN 12 I.2 MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP COUMARIN 10 I.4 MỘT SỐ PHẢN ỨNG CHUYỂN HÓA CỦA 3-AMINOCOUMARIN 15 II.1 TỔNG HỢP 3-AMINOCOUMARIN 22 CHƯƠNG II THỰC NGHIỆM 21 II.1.1 Tổng hợp acetylglycine (1) 22 II.1.1.1 Phương trình phản ứng 22 II.1.1.2 Hóa chất 22 II.1.1.3 Cách tiến hành 23 II.1.2 Tổng hợp 3-acetylaminocoumarin (2) 23 II.1.2.1 Phương trình phản ứng 23 II.1.2.2 Hóa chất 23 II.1.2.3 Cách tiến hành 23 II.1.3 Tổng hợp 3-aminocoumarin (3) 24 II.1.3.1 Phương trình phản ứng 24 II.1.3.2 Hóa chất 24 II.2 II.1.3.3 Cách tiến hành 24 TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA 3-AMINOCOUMARIN 24 II.2.1 Tổng hợp 1-(coumarin-3-yl)-3-phenylthiourea (4) 24 II.2.1.1 Phương trình phản ứng 24 II.2.1.2 Hóa chất 24 II.2.1.3 Cách tiến hành 25 II.2.2 Tổng hợp ethyl (coumarin-3-yl)carbamate 25 II.2.2.1 Phương trình phản ứng 25 II.2.2.2 Hóa chất 25 II.2.2.3 Cách tiến hành 25 II.2.3 Tổng hợp N-(coumarin-3-yl)pivalamide 27 II.2.3.1 Phương trình phản ứng 27 II.2.3.2 Hóa chất 27 II.2.3.3 Cách tiến hành 27 II.3 KHẢO SÁT HOẠT TÍNH KHÁNG KHUẨN CỦA CÁC DẪN XUẤT CỦA 3AMINOCOUMARIN 27 II.4 NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC 28 II.4.1 Nhiệt độ nóng chảy 28 II.4.3 Phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR) 28 II.4.2 II.4.4 CHƯƠNG III III.1 Phổ hồng ngoại (IR) 28 Phổ khối lượng phân giải cao (HR-MS) 28 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 29 TỔNG HỢP 3-AMINOCOUMARIN 30 III.1.1 Tổng hợp acetylglycine (1) 30 III.1.1.1 Phương trình phản ứng 30 III.1.1.2 Cơ chế phản ứng 30 III.1.2 Tổng hợp 3-acetylaminocoumarin (2) 30 III.1.2.1 Phương trình phản ứng 30 III.1.2.2 Cơ chế phản ứng 31 III.1.2.3 Nghiên cứu cấu trúc 32 III.1.2.3.1 Phổ hồng ngoại (2) 32 III.1.2.3.2 Phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR) (2) 33 III.1.3 Tổng hợp 3-aminocoumarin (3) 34 III.1.3.1 Phương trình phản ứng 34 III.1.3.2 Cơ chế phản ứng 34 III.1.3.3 Nghiên cứu cấu trúc 36 III.1.3.3.1 Phổ hồng ngoại (3) 36 III.2 III.1.3.3.2 Phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR) hợp chất (3) 37 TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA 3-AMINOCOUMARIN 38 III.2.1 Tổng hợp 1-(coumarin-3-yl)-3-phenylthiourea (4) 38 III.2.1.1 Phương trình phản ứng 38 III.2.1.2 Cơ chế phản ứng 38 III.2.1.3 Nghiên cứu cấu trúc 39 III.2.1.3.1 Phổ hồng ngoại (4) 39 III.2.1.3.2 Phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR) hợp chất (4) 40 III.2.2 Tổng hợp hợp chất N-(coumarin-3-yl)carbonamide 41 III.2.2.1 Phương trình phản ứng 41 III.2.2.2 Cơ chế phản ứng 41 III.2.2.3 Nghiên cứu cấu trúc 42 III.2.2.3.1 Phổ hồng ngoại (IR) 42 III.2.2.3.2 Phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR) 44 III.2.2.3.3 Phổ HR-MS hợp chất (5a) 48 III.3 TÓM TẮT KẾT QUẢ PHÂN TÍCH PHỔ HỒNG NGOẠI VÀ PHỔ CỘNG HƯỞNG TỪ PROTON CỦA CÁC HỢP CHẤT 50 III.4 KHẢO SÁT HOẠT TÍNH KHÁNG KHUẨN CỦA CÁC DẪN XUẤT CỦA 3AMINOCOUMARIN 52 CHƯƠNG IV KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 54 TÀI LIỆU THAM KHẢO 56 LỜI MỞ ĐẦU Cùng với tốc độ phát triển ngày nhanh ngành khoa học kỹ thuật nói chung hóa học nói riêng, hợp chất hữu mà đặc biệt dị vòng ngày quan tâm nghiên cứu ứng dụng quan trọng mà chúng mang lại Các hợp chất dị vòng có mặt hầu hết lĩnh vực đời sống như: y học, nông nghiệp, công nghiệp,… Coumarin loại dị vòng benzopyrone - nhóm chất ưu việt tồn tự nhiên nhân tạo quan tâm nghiên cứu khả ứng dụng chúng kỹ thuật y học Các sản phẩm 3- aminocoumarin N-thế thấy có số tác dụng sinh học như: kháng khuẩn, ức chế phát triển côn trùng, chống dị ứng, tác động lên hệ thần kinh trung ương; bên cạnh đó, số hợp chất sử dụng thuốc chống ung thư [7] Novobiocin - dẫn xuất 3-benzamidocoumarin chất kháng sinh cấp phép để điều trị bệnh nhiễm trùng hiệu xác nhận thử nghiệm lâm sàng Ngoài ra, 3-aminocoumarin N-thế thể nhiều tính chất quang hóa sử dụng để đánh dấu huỳnh quang Từ ứng dụng quan trọng hợp chất 3-aminocoumarin, thực đề tài “Tổng hợp số dẫn xuất 3-aminocoumarin”  Mục đích nghiên cứu Tổng hợp 3-aminocoumarin Tổng hợp dẫn xuất 3-aminocoumarin • N-(coumarin-3-yl)pivalamide • Ethyl (coumarin-3-yl)carbamate • 1-(Coumarin-3-yl)-3-phenylthiourea Khảo sát tính chất vật lý (trạng thái, nhiệt độ nóng chảy, màu sắc, dung môi kết tinh…) hợp chất tổng hợp Nghiên cứu cấu trúc chất tổng hợp Thăm dò hoạt tính kháng khuẩn với chủng vi khuẩn Escherichia coli Bacillus subtilis  Phương pháp nghiên cứu • Nghiên cứu tài liệu • Thực nghiệm tổng hợp chất • Nghiên cứu cấu trúc hợp chất thông qua phổ hồng ngoại (IR), phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR) phổ khối lượng phân giải cao HR-MS • Thực nghiệm thăm dò hoạt tính kháng khuẩn CHƯƠNG I TỔNG QUAN I.1 KHÁI QUÁT VỀ COUMARIN Coumarin (2H-chromen-2-one) loại hợp chất benzopyrone, tồn thực vật biết từ năm 1820 hạt Dipteryx odorata Willd thuộc họ đậu Cây mọc Brazil, có trồng Venezuela có tên địa phương “coumarou”, mà có tên coumarin Hợp chất benzopyrone gồm vòng benzen kết hợp với vòng pyrone, có hai loại thường gặp benzo-α-pyrone thường gọi coumarin benzo-γ-pyrone thường gọi chromone O O O O Benzo-α-pyrone Benzo-γ-pyrone Phân tích tia X cho thấy coumarin có cấu tạo gần phẳng 136,9 139,0 143,1 117,30 136,8 134,4 120,00 121,90 139,5 134,4 121,60 139,1 138,3 137,8 117,20 121,60 O 136,7 120,4 O Độ dài liên kết tính pm (1pm = 10-12m) Ở trạng thái tự nhiên, coumarin chất kết tinh không màu, dễ thăng hoa có mùi thơm Ở dạng kết hợp glycosid tan nước, dạng aglycon dễ tan dung môi phân cực Coumarin tồn nhiều loài thực vật: Cỏ mực, Ba dót, Mần tưới, Bạch chỉ, Tiền hồ, Ammi visnaga, Sài đất, Mù u, Hoàng kỳ, Cúc La Mã, Quế… sử dụng rộng rãi loại nước hoa, ngành công nghiệp mỹ phẩm, nông nghiệp dược phẩm Một số dẫn xuất coumarin tổng hợp để phục vụ cho điều trị bệnh tim mạch, lão hóa, tính chất kháng khuẩn quang Hóa học coumarin ngày quan tâm phát triển thêm nhiều sản phẩm hữu ích I.2 MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP COUMARIN Coumarin tổng hợp phản ứng cổ điển phản ứng Perkin, Pechmann Knoevenagel Thời gian gần đây, phản ứng để tổng hợp hợp chất dị vòng thuận lợi quan tâm phản ứng Wittig, Kostanecki-Robinson Reformatsky [9, tr.38-45]  Các phản ứng Perkin, Knoevenagel, Reformatsky, Kostanecki-Robinson phản ứng Wittig có tham gia vòng benzen có hai nhóm (-COR –OH) vị trí ortho: • Phản ứng Perkin Vòng coumarin hình thành nhờ phản ứng ngưng tụ aldol ortho- hydroxybenzaldehyde với anhydride acetic có mặt xúc tác natri acetate CHO O + NaOAc O O OH O O • Phản ứng Knoevenagel Phản ứng ngưng tụ aldehyde với hợp chất methylene hoạt động có mặt ammonia amine biết phản ứng Knoevenagel Xúc tác thường sử dụng phản ứng base, hỗn hợp amine acid carboxylic, acid Lewis môi trường đồng thể Khi sử dụng xúc tác acid malonic pyridine gọi kết hợp Doebbner ROOC COOR RO CHO O base + O OH RO OH O O Phụ lục 2: Phổ 1H-NMR hợp chất 3-acetylaminocoumarin (2) Phụ lục 3: Phổ 1H-NMR (giãn rộng) hợp chất 3-acetylaminocoumarin (2) Phụ lục 4: Phổ IR hợp chất 3-aminocoumarin (3) Phụ lục 5: Phổ 1H-NMR hợp chất 3-aminocoumrin (3) Phụ lục 6: Phổ 1H-NMR (giãn rộng) hợp chất 3-aminocoumarin (3) Phụ lục 7: Phổ IR hợp chất 1-(coumarin-3-yl)-3-phenylthiourea (4) Phụ lục 8: Phổ 1H-NMR hợp chất 1-(coumarin-3-yl)-3-phenylthiourea (4) Phụ lục 9: Phổ 1H-NMR (giãn rộng) hợp chất 1-(coumarin-3-yl)-3-phenylthiourea (4) Phụ lục 10: Phổ IR hợp chất ethyl (coumarin-3-yl)carbamate (5a) Phụ lục 11: Phổ 1H-NMR hợp chất ethyl (coumarin-3-yl)carbamate (5a) Phụ lục 12: Phổ 1H-NMR (giãn rộng) hợp chất ethyl (coumarin-3-yl)carbamate (5a) Phụ lục 13: Phổ HR-MS hợp chất ethyl (coumarin-3-yl)carbamate (5a) Phụ lục 14: Phổ IR hợp chất N-(coumarin-3-yl)pivalamide (5b) Phụ lục 15: Phổ 1H-NMR hợp chất N-(coumarin-3-yl)pivalamide (5b) Phụ lục 16: Phổ 1H-NMR (giãn rộng) hợp chất N-(coumarin-3-yl)pivalamide (5b) [...]... máu, chống viêm; một số dẫn xuất được sử dụng làm phụ gia cho thực phẩm và mỹ phẩm [10] Vì những ứng dụng mà các dẫn xuất của 3- amino coumarin mang lại, chúng tôi quyết định chọn đề tài Tổng hợp một số dẫn xuất của 3- aminocoumarin CHƯƠNG II THỰC NGHIỆM Các hợp chất chứa dị vòng 3- aminocoumarin và dẫn xuất của nó được chúng tôi tổng hợp theo sơ đồ phản ứng sau: CHO NH2 H N NHCOCH3 (CH3CO) 2O COOH OH... của proton H5 Cuối cùng tín hiệu doublet – doublet - doublet với độ chuyển dịch δ = 7,50 ppm (3J 1 = 7,5 Hz, 3J 2 = 8,0 Hz, 4J = 1,0 Hz) được quy kết là của proton H7 Hình 3. 2: Phổ 1H-NMR của hợp chất (2) III.1 .3 Tổng hợp 3- aminocoumarin (3) 3- Aminocoumarin được tổng hợp theo phương pháp mà tài liệu [12] đã mô tả III.1 .3. 1 Phương trình phản ứng H N O + O O NH2 HCl CH3 H2O + O CH3COOH O (3) III.1 .3. 2... NH3 O O H O O CH3 O O H + O O CH3 III.1 .3. 3 Nghiên cứu cấu trúc III.1 .3. 3.1 Phổ hồng ngoại của (3) Trên phổ IR của hợp chất (3) xuất hiện hai pic hấp thụ ở 34 28 cm-1 và 33 29 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết N-H (đối xứng và bất đối xứng) trong nhóm NH 2 , pic hấp thụ ở 1709 cm-1 là của liên kết C=O lacton Khi so sánh phổ của (3) với (2) thấy đã có sự thay đổi (xem bảng 3. 1) Bảng 3. 1... là 127oC (phù hợp với tài liệu [12]) Hiệu suất phản ứng đạt 55% II.2 TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA 3- AMINOCOUMARIN Tổng hợp 1-(coumarin -3- yl) -3- phenylthiourea (4) II.2.1 II.2.1.1 Phương trình phản ứng H N NH2 + H N C6H5NCS S O O O (3) O (4) II.2.1.2 Hóa chất - 1,16 gam (0,01 mol) 3- aminocoumarin 1 ,35 gam (0,01 mol) phenyl isothiocyanate - Ethanol II.2.1 .3 Cách tiến hành Hoà tan 1,16 gam 3- aminocoumarin. .. O CH3 CH3 CH3 O H N O O O O (1') +H OH H N O H N -H2O CH3 O O O CH3 O O (2) III.1.2 .3 Nghiên cứu cấu trúc III.1.2 .3. 1 Phổ hồng ngoại của (2) Trên phổ IR của hợp chất (2) xuất hiện các pic hấp thụ ở 33 31 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết N-H, pic hấp thụ ở 1709 cm-1 là của liên kết C=O lacton, ở 1682 cm-1 là của liên kết C=O amide Hình 3. 1: Phổ hồng ngoại của hợp chất (2) III.1.2 .3. 2... C -3- alkoxy Ức chế sinh tổng hợp leukotriene trong 7-(Bromomethyl)-4-(furan -3- điều trị đau thắt ngực, ngăn ngừa sự yl)coumarin hình thành của dịch bệnh xơ vữa động mạch, và chống dị ứng Dẫn xuất 4-methoxycoumarin Dẫn xuất 3- acyl-7-nitro-6,8diakylcoumarin Dẫn xuất 3- benzazolyl-7aminoalkylcoumarin Dẫn xuất 7-(2-Piperizinyl)coumarin Furo [3, 2g]4-hydroxy-9alkenylcoumarin Dẫn xuất bis-4-hydroxycoumarin Dẫn. .. được biểu diễn ở bảng 1 .3 và 1.4 Bảng 1 .3 Hoạt tính kháng khuẩn của các hợp chất (2a-d) và (3a-d) Hợp chất Đường kính kháng khuẩn (mm) S aureus B subtilis B cereus P aeruginosa 2a 22 27 16 24 2b 28 22 19 18 2c 10 25 14 20 2d 26 16 22 13 3a 17 18 13 9 3b 25 20 12 6 3c 25 20 10 10 3d 20 12 23 11 Amoxicillin 29 20 12 26 Bảng 1.4 Hoạt tính kháng nấm của hợp chất (2a-d) và (3a-d) Hợp chất Đường kính kháng... liên kết C=O lacton Khi so sánh phổ của (3) với (2) thấy đã có sự thay đổi (xem bảng 3. 1) Bảng 3. 1 So sánh phổ IR của hợp chất (2) và (3) Hợp chất (2) (3) Tần số dao động (cm-1) N-H 33 31 34 28 33 29 C=O 1709 (C=O lacton) 1682 (C=O amide) 1709 (C=O lacton) Hình 3. 3: Phổ hồng ngoại của hợp chất (3) ... lưu hỗn hợp trong 30 phút Lọc lấy chất rắn tách ra, rửa bằng diethyl ether Để cho ether bay hơi hết rồi mang kết tinh trong ethanol Sản phẩm thu được là tinh thể hình kim màu cam, nhiệt độ nóng chảy là 200-203oC (phù hợp với tài liệu [12]) Hiệu suất phản ứng đạt 50,72% Tổng hợp 3- aminocoumarin (3) II.1 .3 II.1 .3. 1 Phương trình phản ứng H N O + O O NH2 HCl CH3 H2O + O O (2) CH3COOH (3) II.1 .3. 2 Hóa... 18 18 3a 15 16 22 3b 13 22 16 3c 13 17 16 3d 16 12 10 Mycostatin 12 19 25 Các tác giả M A Al-Haiza, M S Mostafa và M Y El-Kady đã tiến hành cho 3- aminocoumarin (1) phản ứng với benzoyl isothiocyanate tạo thành 3- (3 - coumarinyl)-N-benzoylthiourea (2) Từ (2) lại tiếp tục chuyển hóa thành dẫn xuất 2-thioxo-1 ,3, 5-trihydropyrimidine-4,6-dione (3) hoặc thiazolidin-4-one (4) Alkyl hóa (1) tạo thành hợp chất ... quang Từ ứng dụng quan trọng hợp chất 3-aminocoumarin, thực đề tài Tổng hợp số dẫn xuất 3-aminocoumarin  Mục đích nghiên cứu Tổng hợp 3-aminocoumarin Tổng hợp dẫn xuất 3-aminocoumarin • N-(coumarin-3-yl)pivalamide... 36 III.2 III.1.3.3.2 Phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR) hợp chất (3) 37 TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA 3-AMINOCOUMARIN 38 III.2.1 Tổng hợp 1-(coumarin-3-yl)-3-phenylthiourea (4) 38 III.2.1.1... đông máu, chống viêm; số dẫn xuất sử dụng làm phụ gia cho thực phẩm mỹ phẩm [10] Vì ứng dụng mà dẫn xuất 3-amino coumarin mang lại, định chọn đề tài Tổng hợp số dẫn xuất 3-aminocoumarin CHƯƠNG