BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP HỒ CHÍ MINH KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP CỬ NHÂN HÓA HỌC Chuyên ngành: HÓA HỮU CƠ  TỔNG HỢP DẪN XUẤT 4H-PIRAN DÙNG XÚC TÁC K2CO3 TẨM TRÊN CHẤT MANG RẮN MONTMORILLONITE K-10 GVHD: ThS Phạm Đức Dũng SVTH: Nguyễn Thị Bích Ngọc Lớp: Hóa 4C Tp Hồ Chí Minh, tháng 05 năm 2013 MỤC LỤC MỤC LỤC LỜI MỞ ĐẦU Chương 1: TỔNG QUAN 1.1 Giới thiệu 4H-piran[4] 1.2 Hoạt tính ứng dụng dẫn xuất 4H-piran 1.3 Phương pháp tổng hợp dẫn xuất 4H-piran 1.4 Khoáng sét[8] 12 1.5 Montmorillonite 14 Chương 2: THỰC NGHIỆM 18 2.1 Hóa chất thiết bị 18 2.2 Điều chế xúc tác tẩm K2CO3 chất mang rắn Montmorillonite K10 18 2.3 Tổng hợp dẫn xuất 4H-piran (4a-f) 19 2.4 Định danh sản phẩm 19 Chương 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 20 3.1 Quy trình tổng hợp dẫn xuất 4H-piran 20 Chương 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 56 4.1 Kết luận 56 4.2 Đề xuất 57 TÀI LIỆU THAM KHẢO 58 LỜI MỞ ĐẦU Lí chọn đề tài Cùng với phát triển khoa học kĩ thuật nói chung Hóa học nói riêng, Hóa học tổng hợp hợp chất hữu ngày phát triển nhằm tạo hợp chất phục vụ đời sống người Trong lĩnh vực y học, hợp chất dị vòng ngày tổng hợp nhiều có hoạt tính sinh học, khả ứng dụng cao Vì vậy, chất góp phần vào việc chữa trị bệnh hiểm nghèo Trong phản ứng đa thành phần (MCRs) có nhiều đóng góp cho tổng hợp phân tử hữu phức tạp cấu trúc thú vị từ vật liệu đơn giản sẵn có thị trường công cụ mạnh mẽ cho phát minh thuốc phát triển ngành dược tương lai[1-2] Phản ứng tổng hợp đa thành phần điều kiện không dung môi hay dung môi không độc hại sử dụng xúc tác rắn quy trình tổng hợp hữu quan tâm nhiều thỏa mãn yêu cầu mô hình tổng hợp đại nêu Sự thay xúc tác thông thường xúc tác rắn góp phần làm giảm ô nhiễm môi trường chi phí phản ứng giá thành rẻ, dễ sử dụng thu hồi, tái sử dụng nhiều lần, sản phẩm có hiệu suất độ chọn lọc cao Nhiều nghiên cứu cho thấy dẫn xuất 4H-piran hợp chất có nhiều ứng dụng có hoạt tính sinh học dược lý quan trọng Trong đó, dị vòng 4H-piran cho thấy hoạt động dược lý mạnh đóng vai trò quan trọng trình sinh hóa Những hợp chất sử dụng thuốc chống đông, chống ung thư đặc biệt sử dụng để điều trị bệnh thoái hóa thần kinh (bệnh Alzheimer, bệnh tâm thần phân liệt)…[3] Với ý nghĩa trên, nghiên cứu thực đề tài: “Tổng hợp dẫn xuất 4Hpiran dùng xúc tác K CO tẩm chất mang rắn montmorillonite K-10” Đề tài nghiên cứu dùng xúc tác K CO tẩm chất mang rắn montmorillonite K-10 để tổng hợp số dẫn xuất 4H-piran có hoạt tính sinh học ứng dụng thực tế  Mục đích nghiên cứu đề tài: • Nghiên cứu phương pháp tổng hợp dẫn xuất 4H-piran phản ứng đa thành phần với xúc tác K CO /MMT K−10 • Dựa phương thức tốt để tiến hành tối ưu hóa phản ứng cách khảo sát yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất, bao gồm: nhiệt độ phản ứng, thời gian phản ứng, tỉ lệ tác chất khối lượng xúc tác • Tổng hợp số dẫn xuất 4H–piran cách thay trực tiếp vòng thơm nhóm clo, brom, metyl, nitro…dựa điều kiện tối ưu • Dựa đặc tính ưu việt MMT K-10 giá thành rẻ, dễ sử dụng, dễ xử lý thu hồi, nghiên cứu khả tái sử dụng xúc tác để xanh hóa phản ứng cách kinh tế • Khảo sát tính chất vật lí (nhiệt độ, nhiệt độ nóng chảy, màu sắc…) hợp chất điều chế • Khảo sát cấu trúc hợp chất điều chế phổ cộng hưởng từ hạt nhân  Phương pháp nghiên cứu • Tham khảo tài liệu khoa học liên quan • Thực tổng hợp phòng thí nghiệm Hóa hữu Khoa Hóa học, trường Đại học khoa học tự nhiên TP.HCM • Phương pháp kết tinh dung môi thích hợp sấy khô thu sản phẩm tinh khiết dùng để xác định hiệu suất phản ứng Khảo sát cấu trúc hợp chất thu thông qua phổ cộng hưởng từ hạt nhân Chương 1: TỔNG QUAN 1.1 Giới thiệu 4H-piran[4] 1.1.1 Khái niệm Piran eter vòng sáu cạnh không no Piran hợp chất thơm nên không quan trọng mà dẫn xuất piron quan trọng có thành phần nhiều hợp chất thiên nhiên Piron xem dẫn xuất cacbonyl piran (α γ-piran) 1.1.2 Phân loại 1.1.2.1 α-piran, 2H-piran hay 1,2-oxin • α-piran có hệ thống liên hợp, không tồn dạng tự mà khung α-piran có hợp chất muối pirilium, thường gặp hợp chất α-piran dạng α-piron αcromon O O O α –piron( 2H-piron -2) α-cromon(2H-cromon) O O Coumarin (2H-Benzopiramon-2) Hình 1.1: Hợp chất α-piron α-cromon • Muối pirilium thường gặp dạng benzopirilium, có thành phần cấu tạo hợp chất màu thực vật cyanin Cyanin tồn dạng cấu tạo khác có giá trị pH thay đổi O - glucose O O HO O - OH + Cl OOH HO - O OH O OOOH O- O Hình 1.2: Cyanin (cân acid–base cyanin) O • α-piron có khung coumarin Coumarin tổng hợp cách cho aldehid salicylic tác dụng với anhidrid acetic có xúc tác natri acetat CHO (CH3CO)2O OH + CH3COONa O CH3COOH O Sơ đồ 1.1: Tổng hợp coumarin Khung coumarin có công thức cấu tạo hợp chất varfarin có tác dụng chống đông máu OH C6H5 O O COCH3 Hình 1.3: Varfarin 1.1.2.2 γ-pian, 4H-piran hay 1,4-dioxin • Thường gặp dạng γ-piron γ-cromon.Trong hợp chất flavonoid có chứa khung γ-cromon O O O O γ-piron γ-cromon O O OH O O Flavon Flavonol Hình 1.4: Hợp chất chứa khung γ-cromon • Các chất màu thực vật thương chứa khung Flavon Một số chất hữu chứa khung γ-cromon dùng dược phẩm nedocromilnatri OH O O O N O Et CH(CH3)2 R OH HO O NaOOC OH ( R = H, OH hay O – gốc đường ) Các flavon màu vàng Nedocromilnatri Hình 1.5: Hợp chất chứa khung Flavon COONa 1.2 Hoạt tính ứng dụng dẫn xuất 4H-piran 4H-piran khung quan trọng dị vòng đoạn cốt lõi cấu thành loạt sản phẩm tự nhiên hợp chất khác có giá trị Hiện nay, dẫn xuất 4H-piran quan tâm đáng kể hoạt tính sinh học dược lý nó, thí dụ chống co thắt, lợi tiểu, thuốc chống đông máu, chống ung thư, điều trị bệnh thoái hóa thần kinh, bao gồm bệnh Alzheimer, để điều trị tâm thần phân liệt rung giật Đặc biệt, chúng sử dụng chất tăng cường nhận thức cho việc điều trị bệnh thoái hóa thần kinh[3] Ngoài ra, đóng vai trò quan trọng trình sinh hóa , bao gồm chất ức chế chọn lọc kích thích subtype vận chuyển amino axit 1, IKCa thuốc chẹn kênh, A3 thuốc đối kháng thụ adenosine tiềm chống viêm đại lý, proapoptotic hoạt động chống lại tế bào ung thư Dẫn xuất 4H-piran có tiềm đối kháng kênh canxi có cấu trúc tương tự hoạt tính sinh học 1,4-dihidropiridin[2,5] Hơn nữa, dẫn xuất 4H-piran đại diện cho khối xây dựng khung loạt sản phẩm tự nhiên Một số dẫn xuất 2-amino-4H-piran sử dụng làm vật liệu quang hoạt, bột màu khả phân hủy sinh học hóa chất nông nghiệp[3,5-7] Như vậy, tổng hợp dẫn xuất 4H-piran có tầm quan trọng thu hút nhiều ý tổng hợp hữu thông qua số phương pháp báo cáo tổng hợp dẫn xuất 4H-piran nhiều phương pháp đa dạng phương pháp phản ứng ngưng tụ ba thành phần hợp chất β-dicarbonyl với andehit malononitrile đạt thành công đưa đến ứng dụng thực tiễn tốt 1.3 Phương pháp tổng hợp dẫn xuất 4H-piran 1.3.1 Phản ứng đa thành phần[1] Phản ứng đa thành phần (multi–component reaction, MCR) phân loại đơn giản phản ứng, ba nhiều thành phần kết hợp với bình phản ứng trình (one–pot operation) gồm nhiều giai đoạn để tạo thành sản phẩm cuối chứa đựng hầu hết nguyên tử nguyên liệu ban đầu Người báo cáo MCR Strecker tổng hợp axit amin năm 1850 Strecker tổng hợp axit amin kết hợp aldehyde, hydrogen cyanide amoniac theo phương pháp đơn giản dẫn đến loạt axit amin Với 150 năm lịch sử phát triển, MCRs gần thấy nghiên cứu phát triển sâu hơn, phần dễ dàng phản ứng tạo loạt hợp chất đa dạng nhóm chức hữu ích, đặc biệt nhiều dị vòng nhỏ thuốc hóa học quan trọng tổng hợp Phản ứng đa thành phần có khả tạo thành phân tử phức tạp với đơn giản ngắn gọn Một lợi ích điển hình phản ứng dễ dàng thu sản phẩm tinh khiết, hầu hết tác chất ban đầu kết hợp tạo thành sản phẩm cuối 1.3.2 Các phương pháp tổng hợp dẫn xuất 4H-piran  Theo tài liệu tham khảo [2], tác giả Arturo Sasnchez, Fernando Hernadez Joaquin Tamariz tổng hợp thành công dẫn xuất 4H-piran thúc đẩy xạ hồng ngoại điều kiện không dung môi, sử dụng tỉ lệ benzaldehid:malononitril:acetoacetate etil = 3:3:3 (mmol), xúc tác amoni hydroxid (3 mmol) thời gian phản ứng 10 phút Sản phẩm cuối kết tinh dung môi etanol/H O Kết số dẫn xuất trình bày Bảng 1.1 • Phương trình tổng hợp EtO O H R NH4OH CN + R O O + CN EtO O + IR CN CH3 H3C Sơ đồ 1.2: Tổng hợp dẫn xuất 4H-piran [2] O NH2 H2O Bảng 1.1: Kết tổng hợp dẫn xuất 4H-piran[2]  STT R Hiệu suất (%) C6H5 98 4-NO C H 98 4-FC H 80 3-CHOC H 40 Theo tài liệu tham khảo [3], tác giả Majid M Heravi Mina Adibi tổng hợp dẫn xuất 4H-piran phương pháp đun hoàn lưu 1h điều kiện tỉ lệ tác chất benzaldehid:malononitril:acetoacetate etil = 10:12:10 (mmol), sử dụng 10 ml dung môi CH CN xúc tác Cu(II) oxymetasilicate (0,3 mmol) Sản phẩm cuối kết tinh etanol Kết trình bày Bảng 1.2 • Phương trình phản ứng R CHO EtO O O Catalyst CN + + O CN Reflux R H3C CH3 Sơ đồ 1.3: Bảng 1.2:  CN EtO + O H2O NH2 Tổng hợp dẫn xuất 4H-piran [3] Kết tổng hợp dẫn xuất 4H-piran sử dụng Cu (II) oxymetasilicate STT R Hiệu suất (%) H 88 4-NO 92 3-NO 91 4-Cl 92 4-OMe 85 4-Me 83 4-OH 84 Theo tài liệu tham khảo [5], tác giả A Moshtaghi zonouz, I.Eskandari D Moghani phương pháp khuấy trộn hỗn hợp benzaldeid:malononitril:acet Một phần phổ 1H-NMR dãn rộng hợp chất (4c) Một phần phổ 1H-NMR dãn rộng hợp chất (4c) PHỤ LỤC Phổ 1H-NMR hợp chất (4d) Một phần phổ 1H-NMR dãn rộng hợp chất (4d) Một phần phổ 1H-NMR dãn rộng hợp chất (4d) Một phần phổ 1H-NMR dãn rộng hợp chất (4d) PHỤ LỤC Phổ 1H-NMR hợp chất (4e) Một phần phổ 1H-NMR dãn rộng hợp chất (4e) Một phần phổ 1H-NMR dãn rộng hợp chất (4e) Một phần phổ 1H-NMR dãn rộng hợp chất (4e) PHỤ LỤC Phổ 1H-NMR hợp chất (4f) Một phần phổ 1H-NMR dãn rộng hợp chất (4f) Một phần phổ 1H-NMR dãn rộng hợp chất (4f) Một phần phổ 1H-NMR dãn rộng hợp chất (4f) [...]... độ: 55 (oC) • Thời gian: 20 (phút) • Khối lượng xúc tác K 2 CO 3 /MMT K- 10: 0,1 (g) 3.1.3 So sánh khi sử dụng các xúc tác khác Sau khi tối ưu hóa phản ứng tổng hợp dẫn xuất 4H- piran, chúng tôi so sánh khi tiến hành phản ứng bằng xúc tác K 2 CO 3 , montmorillonite K- 10 và các xúc tác khác K t quả được trình bày trong bảng 3.8 Bảng 3.8: So sánh khi sử dụng các xúc tác khác Etanol/H 2 O (1:1) Thời gian (phút)... và xúc tác K 2 CO 3 /MMT K- 10 bởi vì phản ứng cần có xúc tác mang tính base tương đối phù hợp để phản ứng được thuận lợi diễn ra mang lại hiệu suất cao Nhưng khi sử dụng xúc tác base K 2 CO 3 cho k t quả thấp hơn nhiều khi được tẩm trên chất mang rắn là montmorillonte K- 10 do montmorillonite K- 10 có diện tích bề mặt riêng lớn nên khi tẩm K 2 CO 3 lên bề mặt làm tăng diện tích tiếp xúc với các tác chất. .. xúc tác baz dị thể khác như MgO, KF/Al 2 O 3 và hidrotalcite thì hiệu quả xúc tác của K 2 CO 3 tẩm trên montmorillonite K- 10 tốt hơn và thời gian phản ứng cũng được rút ngắn hơn 3.1.4 Tổng hợp dẫn xuất 4H- piran  Phương trình tổng hợp EtO O H + CN EtO O Khuấy từ điều nhiệt CN CH3 (1a-f) (2) R K2 CO3/ MMT K- 10 CN + R O O + H3C (3) O (4a-f) Sơ đồ 3.2: Phương trình tổng hợp dẫn xuất 4H- piran Bảng 3.9: K t... nước bằng cách đem dung dịch cô quay ở nhiệt độ 70oC cho đến khi dung dịch khô cạn tạo thành chất rắn Sấy chất rắn lại trong 2h tại nhiệt độ 110oC và nghiền mịn thì thu được xúc tác K 2 CO 3 /MMT K- 10 theo tỉ lệ khối lượng là 1:3 (g) 2.3 Tổng hợp dẫn xuất 4H- piran (4a-f)  Phương trình phản ứng: EtO O H K2 CO3/ MMT K- 10 CN + R + CN EtO O Khuấy từ điều nhiệt CN CH3 (1a-f) R O O (2) + H3C (3) H2O NH2... OEt 94 3 Br 10 OEt 84 4 CH 3 15 OEt 83 Ngoài ra, còn một số bài báo nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất 4H- piran như: phương pháp sử dụng xúc tác dị thể MgO khuấy trộn trên bếp hoàn lưu 5h trong dung môi methanol[6], phương pháp dùng xúc tác Mg-La đun hoàn lưu trong 1h với dung môi methanol[7]  Những phương pháp trên tổng hợp thành công dẫn xuất 4H- piran nhưng chưa đáp ứng được xu hướng tổng hợp “Hóa học... (1a-f) tạo thành hợp chất benzylidenemalononitril không no NC K2 CO3/ K1 0 H NC CH (CN)2 + + H H (2) Đa số cacbanion ổn định được tạo ra bởi sự dị li các liên k t Thông thường các liên k t C-H khá bền vững, khó có thể tự phân li như trên Vì vậy, để tăng tốc độ sự dị li người ta thường phải sử dụng xúc tác base Ở bài này có sự k t hợp mới mẻ giữa K- 10 tẩm muối kalicacbonat tạo thành một xúc tác mang tính bazơ... tục thay đổi lượng xúc tác sử dụng để tìm lượng xúc tác sử dụng tối ưu Bảng 3.7: K t quả tối ưu khối lượng xúc tác Khối lượng Khối lượng Hiệu suất xúc tác (g) sản phẩm (g) (%) 1 Không xúc tác 0 0 2 0,05 0,1 18 3 0 ,10 0,527 93 4 0,15 0,490 86 5 0,20 0,435 77 6 0,25 0,385 68 Hiệu suất thực tế (%) STT Khối lượng xúc tác (g) Đồ thị 3.3: Đồ thị biểu diễn k t quả tối ưu khối lượng xúc tác Từ bảng 3.7 và... lại bằng EtOH:H 2 O=1:1 Chất rắn trên được hòa tan bởi 30 ml ethanol nóng, lọc lấy dung dịch và thu hồi xúc tác nằm trên phễu Sản phẩm cuối cùng được cho vào cốc 50 ml rồi k t tinh lại bằng ethanol Từ điều kiện thực hiện phản ứng ban đầu tiếp tục quá trình tối ưu hóa các điều kiện phản ứng tổng hợp dẫn xuất 4H- piran Sau đó áp dụng các điều kiện tối ưu để tổng hợp dẫn xuất 4H- piran 2.4 Định danh sản... bị • Cân điện tử Sartotius • Tủ sấy • Máy khuấy từ điều nhiệt IKARET • Bếp điện • Máy cô quay Heidolph • Máy đo nhiệt độ nóng chảy Buchi 2.2 Điều chế xúc tác tẩm K2 CO3 trên chất mang rắn Montmorillonite K- 10 Hòa tan hoàn toàn 3,0 g kali cacbonat bởi 15 ml H 2 O trong cốc dung tích 50 ml Sau đó thêm 9,0 g montmorillonite K- 10 từ từ vào dung dịch, khuấy trên máy khuấy từ trong 15 phút ở nhiệt độ thường... (%) 0 K 2 CO 3 Etanol/H 2 O (1:1) 20 55 77 K 2 CO 3 /K1 0 Etanol/H 2 O (1:1) 20 55 93 MgO [6] Metanol 300 Hoàn lưu 67 Metanol 300 Hoàn lưu 74 Mg-Al (hidrotalcite) [7] Metanol 180 Hoàn lưu 82 Hỗn hợp oxid Mg/La [7] Metanol 60 Hoàn lưu 92 Xúc tác Dung môi Montmorillonite K1 0 KF/Al 2 O 3 [7] K t quả từ bảng 3.8 cho thấy khi có xúc tác MMT K- 10 thì không xảy ra phản ứng so với phản ứng có xúc tác K 2 CO ... Tổng hợp dẫn xuất 4Hpiran dùng xúc tác K CO tẩm chất mang rắn montmorillonite K-10 Đề tài nghiên cứu dùng xúc tác K CO tẩm chất mang rắn montmorillonite K-10 để tổng hợp số dẫn xuất 4H-piran. .. lượng xúc tác K CO /MMT K-10: 0,1 (g) 3.1.3 So sánh sử dụng xúc tác khác Sau tối ưu hóa phản ứng tổng hợp dẫn xuất 4H-piran, so sánh tiến hành phản ứng xúc tác K CO , montmorillonite K-10 xúc tác. .. dẫn xuất trình bày Bảng 1.1 • Phương trình tổng hợp EtO O H R NH4OH CN + R O O + CN EtO O + IR CN CH3 H3C Sơ đồ 1.2: Tổng hợp dẫn xuất 4H-piran [2] O NH2 H2O Bảng 1.1: Kết tổng hợp dẫn xuất 4H-piran[ 2]