HỘI NGHỊ NỘI KHOA MIỀN TRUNG MỞ RỘNG 2015 CẬP NHẬT ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN B MẠN NĂM 2015 PGS.TS Trần Văn Huy ĐẶT VẤN ĐỀ tỷ người nhiễm HBV 15–25% chết xơ gan K gan 300–400 tr nhiễm HBV mạn WHO and CDC fact sheets, available at www.who.int and www.cdc.gov ĐẶT VẤN ĐỀ Not all patients have progressive disease No further progression Normal liver HCC Chronic hepatitis B Cirrhosis ESLD EASL J Hepatol 2012;57:167-185 TRONG NƯỚC  Tỷ lệ HBsAg (+) # 10-20%  Thừa Thiên-Huế (2006): 19,3% có HBsAg (+)  # 60-80% HCC có HBsAg (+)  Đòi hỏi chiến lược điều trị quản lý tốt người mang HBsAg mạn, bn viêm gan B mạn hoạt động CHIẾN LƯỢC ĐIỀU TRỊ VGB HIỆN NAY WHY ? WHO ? HOW? WHY? MỤC TIÊU ĐIỀU TRỊ Mục tiêu trước mắt:  Ức chế nhân lên virus  Làm giảm tình trạng viêm-hoại tử gan Mục tiêu lâu dài: →Làm giảm biến chứng xơ gan, UTG (+++) WHO? CHỈ ĐỊNH ĐIỀU TRỊ  Bằng chứng nhiễm mạn: HBsAg (+) > tháng  Bằng chứng viêm -hoại tử: SGPT (ALAT) tăng/ Fibroscan/sinh thiết  Bằng chứng chép HBV: HBV DNA (+) / HBeAg (+) CÓ KHI NÀO ALT BÌNH THƯỜNG NHƯNG VẪN CẦN ĐIỀU TRỊ?  Xơ gan  Bn điều trị hóa chất  Phụ nữ có thai tháng cuối có tải lượng siêu vi cao WHO GUIDELINE - 2015 Đối tượng ưu tiên: VGBM có chứng Xơ Gan lâm sàng bù bù Bất kể ALT, HBeAg HBV DNA 2.2 NGĂN NGỪA TÁI HOẠT HÓA KHI DÙNG THUỐC  Hóa chất điều trị ung thư  Corticoid  Tác nhân sinh học: Infliximab… Risk of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B: Assessment and modification with current antiviral therapy George V Papatheodoridis, Henry Lik-Yuen Chan, Bettina E Hansen, Harry L.A Janssen, Pietro Lampertico Journal of Hepatology Volume 62, Issue 4, Pages 956-967 (April 2015) DOI: 10.1016/j.jhep.2015.01.002 Copyright © 2015 European Association for the Study of the Liver Terms and Conditions Fig Journal of Hepatology 2015 62, 956-967DOI: (10.1016/j.jhep.2015.01.002) Copyright © 2015 European Association for the Study of the Liver Terms and Conditions TRIỂN VỌNG ĐIỀU TRỊ VGB 4.1 ĐIỀU TRỊ LÝ TƯỞNG – trước mắt lành “chức năng”: - Ức chế HBV kéo dài ngưng điều trị – Mất /CĐHT HBsAg – Tiệt trừ cccDNA – Ngăn ngừa tiến triển đến HCC Grimm D, et al Hepatol Int 2011;5:644–53 cccDNA: covalently closed circular DNA 4.2 TRIỂN VỌNG ĐIỀU TRỊ VGB TÌM MỘT HƯỚNG TIẾP CẬN MỚI? • The virus replication cycle offers many targets Immunomodulators Inhibition of HBsAg secretion Entry inhibitor inhibitor Polymerase inhibitor cccDNA NTCP: MỘT THỤ THỂ CỦA HBV Adapted from Watashi K, et al Int J Mol Sci 2014;15:2892–5 NTCP: sodium taurocholate cotransporting polypeptide ỨC CHẾ TẠO CCCDNA Conversion of relaxed circular HBV DNA into cccDNA can be inhibited Decay rate (%) 150 Kinetics of cccDNA decay 100 tet+/3TC/CCC-0346 50 • 12 16 18 20 22 24 26 Duration (day) tet+/3TC tet+/3TC/CCC-0975 Small molecule library screening (n=85,000) revealed disubstituted sulfonamides (CCC-0975 and CCC-0346) block production of cccDNA in cell culture and duck hepatocytes Cai D, et al Antimicrob Agents Chemother 2012;56:4277–88 ỨC CHẾ LÕI HBV: NVR 3-778: PHASE 1a Tạo đáp ứng bền vững thông qua chế : - Ức chế HBV DNA - Ngăn cản lắp ghép virus - Ức chế tái tạo ccc DNA - Ngăn cản tái xâm nhập gan PatientPopulation PartI: Healthyvolunteers PartII: ChronicHBV Treatment-naïve HBeAgpositive N=112 TreatmentArms PartI: 28daysofNVR3-778(50-200 mgQDoral)vs.placebo PartII: 28daysofNVR3-778(QD oral)+Pegasys(subQ)vs Pegasys Endpoints PartI: SafetyandPK PartII: Safety,PK,andantiviralactivity CÁC CHẤT ĐIỀU HÒA MIỄN DỊCH • ĐIỀU HÒA MIỄN DỊCH – Potential for therapeutic immune modulation in CHB shown by durable responses in a low proportion of patients treated with a finite course of PEG-IFN Toll-like receptors (TLRs) – Recognise a variety of broadly conserved pathogen-associated molecular patterns – TLR agonists trigger innate and adaptive immune responses – Currently in Phase ½ VACCIN TRỊ LIỆU • Marcellin P, et al Gastroenterology 2009;136:2169–79; Moucari R, et al J Hepatol 2009;50:1084–92; Lanford RE, et al Gastroenterology 2013;144:1508–17 HIỆN TƯỢNG BIRINAPANT ! Dr Marc Pellegrini, Dr Greg Ebert and colleagues have developed a new treatment for chronic hepatitis B infections that was 100 per cent successful in preclinical trials !!! Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), USA, 2015 BIRINAPANT !  Birinapant: phá hủy tế bào chứa HBV, không ảnh hưởng lên tế bào lành  virus : ảnh hưởng tín hiệu nội bào, làm cho tế bào thể làm ngơ trước tb nhiễm HBV  Birinapant : tác động lên chế virus, buộc tế bào nhiễm HBV phải chết theo chương trình !  Birinapant + entecavir: tăng tỷ lệ lọc virus lên gấp đôi CẦN MỘT TIẾP CẬN TOÀN DIỆN ĐỂ CHỮA LÀNH HBV TRONG TƯƠNG LAI ! Potential benefit Entry/release inhibitor Prevent entry/spread cccDNA inhibitor Deplete cccDNA reservoir KẾT LUẬN  Điều trị viêm gan B năm qua góp phần làm giảm tỷ lệ tiến triển đến xơ gan, ung thư gan  Hạn chế lớn điều trị VGB nay: không chữa lành, thời gian điều trị kéo dài  Các chiến lược điều trị gồm hướng: dựa vào thuốc sẵn có thuốc nghiên cứu  Một tiếp cận toàn diện bao gồm: kháng virus mạnh, triệt tiêu cccDNA, ức chế nhân lên, ngăn chặn xâm nhập & phóng thích virus điều hòa hệ miễn dịch kháng virus XIN CHÂN THÀNH CÁM ƠN ! [...]... siêu vi cao  Tiêm vắc xin sớm+ HBIg cần thiết nhưng ko đủ  LAMIVUDINE, TENOFOVIR, TELBIVUDINE Baby Shots Khi mẹ có HBsAg (+) 1 - 2 months old Birth Hepatitis B Vaccine 1 + Hepatitis B Vaccine 2 H-BIG 6 months old Hepatitis B Vaccine 3 KHÁNG HBV VÀ THAI KỲ: TBV B T ĐẦU TỪ TUẦN 20-32  HBeAg-positive Chinese mothers with HBV DNA > 107 copies/mL received TBV 600 mg/day beginning in Wk 20-32 of gestation...  Giảm nhanh HBV DNA  Có thể dùng được ở bn xơ gan,< /b> kể cả xơ gan < /b> mất b  Hiệu quả làm giảm tiến triển đến ung thư gan < /b>  Giá thành thấp hơn các thuốc khác NHƯNG: - Thời gian điều < /b> trị < /b> không xác định - Tái phát nhanh INTERFERON  kháng virus  điều < /b> hòa miễn dịch  chống tăng trưởng tế b o INTERFERON ƯU  Thời gian điều < /b> trị < /b> xác định  Đáp ứng điều < /b> trị < /b> khá b n vững  Có thể tác động lên HbsAg dù còn thấp... Hepatitis B e Antigen (HBeAg) Seroconversion in HBeAg-Positive Chronic Hepatitis B Patients Receiving Long-Term Entecavir Treatment  Guo-Jun Li,a Yi-Qi Yu ,b Shao-Long Chen ,b Ping Fan,c Ling-Yun Shao ,b Jia-Zhen Chen ,b Chang-Shui Li,a Bin Yi,a Wei-Cun Chen,a Shu-Yuan Xie,a Xiao-Na Mao,a He-Hui Zou,a Wen-Hong Zhangb,d,e  The combination of  baseline HBeAg of trị < /b> – Mất /CĐHT HBsAg – Tiệt trừ cccDNA – Ngăn ngừa tiến triển đến HCC Grimm D, et al Hepatol Int 2011;5:644–53 cccDNA: covalently closed circular DNA 4.2 TRIỂN VỌNG ĐIỀU TRỊ... week 12 of >0.5 log10 IU/ml  the highest rate of HBeAg seroconversion (92.31%)  HBsAg loss (83.3%) at week 48 !!! May 2015 HIỆU QUẢ CỦA ĐIỀU TRỊ VGB HIỆN NAY CẢI THIỆN MÔ HỌC SAU ĐIỀU TRỊ ENTECAVIR KÉO DÀI 96 100 88 80 Patients (%) 73 60 40 32 20 0 n= 41 55 Histologic Improvement 18 50 Fibrosis Improvement *Median duration on ETV at time of long-term biopsy: 280 wks (~ 6 yrs; range: 3-7 yrs) 26 Chang... 2010;52:886-893 Wk 48 Long-term biopsy* 96% bn điều < /b> trị < /b> Tenofovir có xơ hóa gan < /b> ổn định hoặc cải thiện sau 5 năm  Pts with Ishak score ≥ 4: 38% at baseline, 12% at Yr 5  Pts with cirrhosis (Ishak score ≥ 5): 28% at baseline, 8% at Yr 5 (n=96) P < 001 P < 001 Ishak Fibrosis Scores 100 12% 38% 80 Patients (%) 6 5 4 60 3 40 2 63% 20 1 39% 0 0 Baseline N = 348 matched biopsies 17 Marcellin P, et al Lancet... controls 100 80 TBV (n = 135) Control (n = 94) 60 40 P = 001 33 20 0 0 Proportion of Patients, % Undetectable HBV DNA (%) - Not randomized; controls chose not to receive treatment Maternal HBV DNA < 500 c/mL at Delivery 16 Han GR, et al J Hepatol 2011;55:1215-1221 100 80 60 TBV + HBIG + Vac (n = 132) HBIG + Vac (n = 88) P = 001 100 92 40 P = 001 20 0 0 8 HBsAg+ at 7 Mos Anti-HBs Detectable at Wk 28 APASL... TRỊ VGB 6 TÌM MỘT HƯỚNG TIẾP CẬN MỚI? • The virus replication cycle offers many targets Immunomodulators Inhibition of HBsAg secretion Entry inhibitor inhibitor Polymerase inhibitor cccDNA NTCP: MỘT THỤ THỂ CỦA HBV Adapted from Watashi K, et al Int J Mol Sci 2014;15:2892–5 NTCP: sodium taurocholate cotransporting polypeptide ỨC CHẾ TẠO CCCDNA Conversion of relaxed circular HBV DNA into cccDNA can be inhibited... months‡ – consider liver biopsy if: ALT persistently 1–2 x ULN, ALT 30–40 years§ or family history of HCC – treat if biopsy shows moderate/severe inflammation or significant fibrosis ALT >2 x ULN and HBV DNA >20,000 IU/mL (HBeAg+/-) AASLD, APASL, EASL  HBeAg-negative: treatment is clearly indicated  HBeAg-positive: monitor for 3–6 months and treat if no spontaneous HBeAg loss Lok AS, et al ... HBsAg mạn, bn viêm gan B mạn hoạt động CHIẾN LƯỢC ĐIỀU TRỊ VGB HIỆN NAY WHY ? WHO ? HOW? WHY? MỤC TIÊU ĐIỀU TRỊ Mục tiêu trước mắt:  Ức chế nhân lên virus  Làm giảm tình trạng viêm- hoại tử gan. .. giảm biến chứng xơ gan, UTG (+++) WHO? CHỈ ĐỊNH ĐIỀU TRỊ  B ng chứng nhiễm mạn: HBsAg (+) > tháng  B ng chứng viêm -hoại tử: SGPT (ALAT) tăng/ Fibroscan/sinh thiết  B ng chứng chép HBV: HBV... (PNAS), USA, 2015 BIRINAPANT !  Birinapant: phá hủy tế b o chứa HBV, không ảnh hưởng lên tế b o lành  virus : ảnh hưởng tín hiệu nội b o, làm cho tế b o thể làm ngơ trước tb nhiễm HBV  Birinapant