BỘ Y TÊ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI LÊ THỊ NHUNG TổlMG QUAN V Ề Đ Ộ C TÍNH C Ủ A CH Ì V À THUỐ C G IẢ I Đ Ộ C ■ KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP Dược s ĩ KHÓA 1997 - 2002 Người hướng dẫn : PGS TS Lẽ Thành Phước Nơi thực : Bộ môn Vô - Hóa lý Thời gian thực : 03 2002 -ỉ- 05 2002 A iở o^~ Ịị\ HÀ NỘI - 5/2002 • '’ữ í ú ị \ 1U.&Ớ4- ^ LỜI CẢM ƠN Để hoàn thành khóa luận này, nhận nhiều giúp đỡ nhiệt tình quý báu nhà khoa học, anh chị trường người thân Bằng lòng, muốn bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới: Các thầy giáo, cô giáo tận tình giảng dạy, diu dắt suốt trình học tập, nghiên cứu Đặc biệt vô biết ơn PGS.TS Lê Thành Phước, người thầy trực tiếp hướng dẫn trình xây dựng để cương, thực hoàn thành khóa luận Các thầy giáo, cô giáo cán môn Hóa vô - Hóa lý trường Đại Học Dược Hà nội giúp đỡ trình thực khóa luận Các cán Viện Y Học Lao Động Vệ Sinh Môi Trường, Viện Vệ Sinh * Dịch Tễ, bác sĩ bệnh viện Bạch Mai, Hai Bà Trưng, bệnh viện Bưu Điện, Viện quân y 103, cán của thư viện trường ĐH Dược, thư viện Khoa Học Kỹ Thuật Trung Ương quan tâm giúp đỡ tạo điều kiện cho hoàn thành khóa luận thời hạn Và cuối cùng, xin dâng hạnh phúc tối Cha, Mẹ người thân để đáp đền phần nhỏ công sinh thành, giáo dưỡng Hà nội ngày 20 02 Sinh viên: Lê Thị Nhung MỤC LỤC ĐẶT VẤN Đ Ể PHẦN ĐỘC TÍNH CỦA C H Ì 1.1 Đặc tính lý - hoá học c h ì 1.2 Chì đời sống kỹ thuật .3 1.3 Sự thâm nhiễm chì người 1.4 Dược động học chì thể .6 1.4.1 Hấp th u .8 1.4.2 Phân bố, tích lũy 1.4.3 Thải trừ 10 1.5 Cơ chế gây độc tác hại c h ì 11 1.5.1 Chì gây độc cho trình sinh tổng hợp Hem 11 1.5.2 Chì gia tăng gốc tự gây hại cho hệ thống chống oxyd hoá th ể 17 1.6 Bệnh nhiễm độc chì 19 1.6.1 Nhiễm độc cấp 19 1.6.2 Nhiễm độc mãn 19 1.6.3 Các xét nghệm cận lâm sàng để chẩn đoán thấm nhiễm chì, nhiễmđộc chì 21 PHẦN THUỐC TRONG ĐIỂU TRỊ NHIÊM ĐỘC CHÌ 24 2.1 Thuốc đào thải chì chống gốc tự d o 24 2.1.1 Thuốc đào thải chì theo chế tạo phức 24 2.1.2 Thuốc tác dụng theo chế chống gốc tự tạo phức 27 2.2 Điều trị nhiễm độc c h ì 30 2.2.1 Các phương pháp điều trị 30 2.2.2 Phác đồ điều t r ị 31 PHẦN KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT 36 í CÄC C H Ü V IET TAT 5ALA : Delta Amino Levulinic Acid ALAD : Aminolevulinic Acid Dehydratase DNA : Desoxy Ribonucleic Acid GAB A : Gamma Amino Butyric Acid GPx : Glutathion Peroxydase GR : Glutathion Reductase Hb : Hemoglobin KDa : Don vi Kilo Dalton NAD+ : Nicotinamid Adenin Dinucleotid NADP+ : Nicotinamid Adenin Dinucleotid Phosphat ppm : Parts Per Millium SOD : Superoxid Dismutase ĐẶT VẤN ĐỂ í Chì kim loại người biết đến sử dụng từ nhiều nghìn năm trước Ngày nay, tương lai xa nữa, chì có mặt phổ biến ngành kỹ thuật phục vụ đời sống Mặt trái lợi ích chì độc tính đối vói sức khỏe cộng đồng Chì từ nguồn ô nhiễm xâm nhập vào thể, gây nguy hại hệ tim mạch, tạo huyết, thần kinh, gan thận, ảnh hưởng đến phát triển trí tuệ hệ trẻ Người ta ngày biết rõ chế gây độc chì thể Từ đó, có định hướng thuốc điều trị phòng chống Thâm nhiễm chì, nhiễm độc chì thuốc điều trị dự phòng vấn đề thời trách nhiệm y tế quốc gia Để cập nhật thông tin phương diện y tế chì, giao thực đề tài khoá luận : "Tổng quan độc tính chì thuốc điều trị", nhằm đạt hai mục tiêu : Tổng kết dược động học chế gây độc chì thể (đến thông tin gần có t h ể ) Điểm lại thuốc sử dụng định hướng thuốc điều trị phòng chống nhiễm độc chì PHẦN - ĐỘC TÍNH CỦA CHÌ 1.1 Đặc tính lý - hoá học chì [9], [7] Ký hiệu hoá học c h ì: Pb Tên quốc tế : Plumbum Số thứ tự bảng tuần hoàn nguyên tố hoá học : 82 Nguyên tử lượng : 207,21 Công thức electron : [Xe] 4fl45d106s26p2 Mức oxy hoá : 2+, 4+ Bán kính nguyên tử (A°) : 1,54 Bán kính ion (A°) : 1,20 (2+); 0,91(4+) Thế ion hoá (eV) : 7,38 Độ âm điện : 1,87 Nhiệt độ nóng chảy : 327 °c Nhiệt độ sôi : 1751°c Phần trăm vỏ trái đ ấ t: 1.103 Các vạch phổ hấp thụ đặc trưng (n m ): 217; 283,30; 216,40; 368,40 vạch 217 nhạy Ở 550 - 600 °c chì bay Khi tiếp xúc với không khí, chì biến thành chì oxyd độc Trong không khí chì kim loại bị oxy hoá tạo lớp màng oxyd bảo vệ, nước tạo lớp hydroxyd Các muối chì dễ tan : Nitrat, Acetat Khó tan : muối Halogenid , Sulfid Không tan : Sulfat, Cromat Chì tan acid H N 03, CH3COOH Các hợp chất chì alkyl dễ tan dung môi hữu cơ, mỡ 1.2 Chì đời sống kỹ thuật Chì nguyên tố có độc tính cao, lại sử dụng nhiều đời sống sản xuất Trong kim loại màu, chì có sản lượng khai thác nhôm , đồng kẽm Hàng trăm ngành nghề khác cần dùng đến chì hợp chất Chì kim loại có ý nghĩa đặc biệt kỹ thuật quân s ự , dùng làm đầu đạn Trong kỹ thuật điện chì dùng làm vỏ bọc, que hàn, cầu bảo hiểm riêng ngành sản xuất acqui tiêu thụ 1/3 lượng chì khai thác hàng năm Chì lót mặt buồng tháp sản xuất acid sulfuric, ống bể điện phân Cùng VỚỊ antimon (Sb) thiếc (Sn) chì tham gia vào hởp kim để đúc chữ in Một đặc tính quan trọng chì "không suốt " tất dạng tia phóng xạ tia X, dùng để bảo vệ người làm việc nghành kỹ thuật phóng xạ, nguyên tử hạt nhân Chì silicat, chì Sulfid (PbS), chì II oxyd (PbO) dùng cho sản xuất thuỷ tinh, đồ gốm, nhựa mattit Các oxyd số muối chì làm loại xi, sơn thuốc màu bền đẹp: Chì plumbat ( Pb30 4) cho màu đỏ; chì II oxyd cho màu vàng hoa mơ; carbonat chì kiềm 2PbC03 , Pb(OH)2 có tính giữ màu tốt màu trắng tiếng; chì cromat Pb(Cr04), chì antimonat Pb3(Sb04)2 cho màu vàng tươi chì (IV) oxyd (Pbơ2) có tính oxy hoá mạnh để làm diêm Chì asenat Pb3(A s04)2 làm thuốc trừ sâu Trong giao thông vận tải, chì dùng dạng tetraethyl - Pb xăng để làm chất kìm nổ, tăng số octan Trong sinh hoạt ngày chì gặp đồ bao gói thiếc, đồ chơi trẻ em, ống dẫn nước làm chì nguồn gây nhiễm độc I Trong y dược có sử dụng hợp chất chì làm chất dính, thuốc giảm đau , thuốc săn khô chống viêm Một số thuốc dưỡng da, thuốc nhuộm tóc hay dùng có chứa chì, cần phải cẩn thận dùng 1.3 Sự thâm nhiễm chì người [1], [6], [11], [13], [10], [3] Có nhiều đường đưa chì từ môi trường xung quanh vào thể người Sơ đồ cho biết đường xâm nhập Sơ đồ : Các đường xâm nhập chì vào thể Chì khó bị phân huỷ, bị rửa trôi (không giống hoá chất bảo vệ thực vật khác) nên lắng đọng môi trường sống, tiềm ẩn khả trở lại tiếp xúc xâm nhập vào thể người Các hoạt động công-nghiệp, nông nghiệp, giao thông yếu tố nguy gây ô nhiễm chì sống Đời sống người luôn gắn liền với môi trường thông qua không khí, đất, nước, thực phẩm Vì môi trường bị ô nhiễm ảnh hưởng đến sức khoẻ Những người tiếp xúc với chì hợp chất có chì trình lao động sản xuất bị nhiễm chì Các ngành nghề có tiếp xúc trực tiếp với chì mức độ cao : thợ acqui, công nhân sửa chữa đồng thau, thợ đồng thiếc, thợ nấu chì, thợ mài đốt tinh chế kim loại, thợ sơn, thợ in, thợ hàn Ở Việt Nam, theo Trần Hữu Bình (1977) số công nhân điều tra có 47% nhiễm chì, gặp nhiều công nhân luyện chì, chế tạo bột chì nhà máy acqui Hải Phòng Hầu hết công nhân có nghề nghiệp lâu năm tiếp xúc với xăng dầu giảm sút sức khoẻ bị nhiễm chì Trong năm (1989 - 1993) theo thống kê viện y học lao động, có 1766 luợt người tới khám nhiễm độc chì Kết điều tra cho thấy tỉ lệ người có nghề nghiệp lâu năm tiếp xúc với xăng pha chì có nguy nhiễm chì vào khoảng 12 - 20% Trong không khí chì tồn dạng bụi Hàm lượng Pb thấy cao không khí nơi có mật độ giao thông lớn, đặc biệt thành phố cao điểm Ở Việt Nam, theo điều tra Nguyễn Quốc Anh (1999), hàm lượng Pb trung bình không khí Hà Nội 2,94 ± 2,62 |J.g/m3 , mức độ chì cao hẳn tiêu chuẩn hàm lượng tối đa không khí khu vực dân cư WHO (1978) (1 |!g/m3) cao nhiều lần tiêu chuẩn năm 1993 (0,7-1 |ig/m3) cho phép khu vực dân cư Việt Nam.Theo thống kê Thanh Xuân (6-2001) năm lượng chì thải từ xăng pha chì nước 200 tấn, riêng Hà Nội chiếm tớ i 1/4 Chì đất hậu chì không khí lắng xuống phần chất thải công nghiệp tồn lưu Hoạt động giao thông gây phần quan trọng ô nhiễm chì đất, lượng chì giảm dần theo khoảng cách so vói đường giao thông Kết xác định hàm lượng chì đất Weitzman cộng (1993) thành phố lớn Mỹ cho thấy hàm lượng chì trung bình 2075ppm • Bản thân thuốc phức phải độc tính độc tính thấp thể Ngoài góp phần phục hồi nhanh chức sinh học thể trở bình thường Thực tế khó có có thuốc đáp ứng hoàn hảo điều kiện Tuỳ theo tính chất thuốc người ta lựa chọn phương thức sử dụng để đạt hiệu cao 2.1.1.2 Một số thuốc tạo phức điển hình sử dụng giới Việt Nam [ 9], [16] • CaNa2EDTA (Calci dinatri ethylendiamintetraacetat) - Biệt dược : Edtacal, Edetamin, Prophyl Edta - Dạng bào c h ế : Ông tiêm 5ml, dung dịch tiêm tĩnh mạch 200mg/ml Viên 0,25 - 0,50g để uống - Công thức hoá học : Na+ o o c -c h Na+ OOC-CH, c h 2-c o o ■1 , n -c h 2-c h 2-n ^ '^CH,-COO - - Khối lượng phân tử (khan) : 347,27 • BAL (British Anti-Lewisit) - Biệt dược : Dimecaprol, Sulfactin, Dicaptol - Dạng bào c h ế : Dung dịch tiêm dầu 100mg/ml 25 Ca2+ - Công thức hóa học : CH2 - C H - C H r I SH SH OH - Khối lượng phân tử : 124,2 • D-Penicilỉamin (D-Ị3, |3-dimethyl cystein) - Biệt dược : Atamir, Cuprimine, Cupripen, Depen, Distamine, Kelatin, Mercaptyl, Metalcaptase, Pendramine, Trolovol, Suíbrtan - Dạng bào c h ế : Viên nang chứa 125mg 250mg D.Penicillamin - Công thức hoá học : £H3 H-ịC - c - C H -C O OH SH NH -Khối lượng phân tử : 149,21 • DMSA (Meso 2,3 dimercapto succinic aciđ) - Biệt dược : Chemet, Succimer - Dạng bào c h ế : Viên nang trắng đục chứa lOmg hoạt chất - Công thức hoá học : H O O C -C H -C H -C O O H I I SH SH - Khối lượng phân tử : 182,2 • DMPS (2,3 dimecapto-propansul fonatnatri) - Biệt dược : Unithiol, Dimaval - Dạng bào chế : ống tiêm 5ml chứa dung dịch 5% Lọ chứa 0,5g bột dùng để pha tiêm 26 - Công thức hoá học : CH2 - CH - CH2 SH SH S03- Na+ - Khối lượng phân t : 210,3 • Etham butol - Công thức hoá học QH5 H - NH - CH2 - CH2 - NH - Ểh \c h 2o h Qua tham khảo ý kiến bác sỹ điều trị bệnh nghề nghiệp bệnh viện Hai Bà Trưng, bệnh viện quân y 103 biết điều trị nhiễm độc chì Việt Nam chủ yếu vãn dùng CaNa2EDTA, Dimercaprol, Ethambutol Các loại thuốc khác Penicillamin dùng, thuốc Succimer, Unithiol chưa đưa vào áp dụng điều trị nước ta 2.1.2 Thuốc tác dụng theo chế chống gốc tự tạo phức [9] Từ phát độc tính nguy hại chì kho hem toàn thể, lại biết chắn chì gia tăng tạo gốc tự độc cho tế bào người ta định hướng cho nghiên cứu thuốc biện pháp can thiệp phòng chống gốc tự nhiễm độc chì Cùng với việc nghiên cứu phối tử hoá học tạo phức bền với chì để đào thải chì khỏi thể, ngày nhà nghiên cứu hướng vào phát Antioxydant có tác dụng chống gốc tự Có nhiêu chất hoá học có tính chất chống oxy hoá, chúng phân huỷ peroxyd, oxy đơn bội, gốc tự khác, chúng dập tắt gốc tự do, ngăn chặn trình oxy hoá sinh học chế gián tiếp Chúng có 27 sẵn thể đưa từ vào nhiều dạng khác Người ta xếp thành nhóm là: • Nhóm polyphenol gồm: VitaminA, vitaminE, vitaminC, CoenzymQ, Bioflavonoid nhóm chất có tính chất sau: - Dạng khử chúng phản ứng với gốc tự tạo dạng oxy hoá (Quinon) - Dạng oxy hoá chúng chuyển thành dạng lưỡnggốc chúng có khả phản ứng với hai gốc tự đo - Đặc biệt dạng oxy hoá dạng khử chuyểnhoá thuận nghịch tạo gốc bền tồn lâu dài Hydroquinon Quinon lưỡng gốc bền (dạng khử) (dạngoxihoá) Semiquinon Hydroquinon (dẫn chất) (dẫn chất) - Các Polyphenol (dạng ortho) có khả tạo Chelat với ion sắt (hoặc đồng) nên làm khả xúc tác ion phản ứng Fenton • Nhóm chất chứa thiol gồm: Glutathion, Mercaptopropionoylglycin, N- acetylcystein Tác dụng chúng VitaminC chuyển VitaminE từ dạng oxy hoá sang dạng khử nhằm hồi phục chức VitaminE Các hợp chất chứa thiol có khả trung hoà gốc OH* tạo gốc thiyl: RSH +OH* — > RS* +H20 28 Gốc Thiyl kết hợp với để tạo thành hợp chất Disulfur (RSSR) trung hoà gốc oxy hoá khác Tuy nhiên gốc Thiyl số hợp chất Thiol khác có tính thân oxy hoá, kết hợp với oxy để tạo gốc Sulfoxyl dạng oxy hoạt động: RS’ + 2—>RS02* • Nhóm phối tử sắt đồng : lon sắt đồng (chủ yếu sắt) xúc tác phản ứng Fenton, tạo nên hai dạng oxy hoạt động độc hại cho thể gốc hydroxyl OH* oxy đơn bội * (> 0*-2 +H20 — > '0 +OH' +OH* (lon sắt tạo phức qua đủ liên kết phối trí Hemoglobin ,Myoglobin khả xúc tác phản ứng trên) Trong thể có nhiều protein tạo phức Chelat với sắt đủ liên kết phối trí, như: Transferrin: protein vận chuyển sắt huyết tương Ở người khoẻ mạnh cần huy động 20-30% lượng Transperrin đủ làm hoạt tính xúc tác sắt Nhưng trường hợp tải sắt (uống thuốc chứa sắt nhiều, vỡ nhiều hồng cầu, tổn thương ) huyết tương không đủ Transperin phản ứng Fenton xảy mạnh Lactoferrin: Có dịch sữa, nước mắt, nước bọt Lactoferrin làm hoạt tính xúc tác sắt dịch Ceruloplasmin: protein chứa đồng có khả tạo phức với đồng làm hoạt tính xúc tác cho phản ứng Fenton đồng Đồng thời oxy hoá Fe2+ thành Fe3+, ngăn ngừa tạo thành gốc oxy hoạt động từ phản ứng Fenton Đưa Antioxydant vào điều trị nhiễm độc chì góp phần loại bỏ tác hại chì thể 29 2.2 Điều trị nhiễm độc chì 2.2.1 Các phương pháp điều trị [5], [25] Việc điều trị nhiễm độc chì nghiên cứu từ lâu (thế kỷXIX) Đầu tiên người ta thường điều trị theo triệu chứng dựa vào kinh nghiệm sữa có tác dụng chống độc, sau tác giả L.Dérobert(1972) thấy sữa hoàn toàn tác dụng Ngày người ta biết nguyên tắc việc điều trị nhiễm độc chì đề phương pháp điều tiị sau • Phương pháp cố định chi vào xương : Chì chuyển thành chì triphosphat tập trung vào xương Có thể dùng loại muối Calci dạng Clorid, Gluconat hay Lactat, với liều uống 10-30 g Calci gluconat ngày tiêm tĩnh mạch dung dịch 10% 2g/ ngày Chế độ ăn giàu calci trứng, sữa, rau, Vitamin D có tác dụng cố định chì xương Dùng Phosphat disodic để điểu trị nhiễm độc chì với liều uống 60g/ngày tiêm tĩnh mạch dung dịch 15% Cách điều trị có hiệu rõ rệt không bền yếu tố gây độc tồn thể • Phương pháp tăng thải c h ì: Có nhiều phương pháp gây tăng thải chì, chẳng hạn: Chì thể chuyển từ chì cố định thành chì hoà tan để đưa vào máu tuần hoàn thải Có thể áp dụng cách cho chế độ ăn nghèo Calci, Phosphat disodic Có thể dùng chất tăng độ acid Chlorid amoni, Phosphat aciđ chất tăng độ kiềm, tốt dùng MgS04 Chất gây tăng chì máu, nước tiểu phân Tiêm tĩnh mạch dung dịch MgS0410% với liều lg/ngày tuần Hoặc tiêm tĩnh mạch 5ml dung dịch MgS04 25% đau bụng chì Một số nội tiết tố cận giáp trạng, VitaminC có tác dụng huy động chì vào máu 30 • Phương pháp giải độc : Hợp chất chì hoà tan thể chuyển thành hợp chất hoà tan độc Có thể dùng lưu huỳnh để chuyển chì hoà tan thành chì sunfit không hoà tan (có tác dụng bù trừ thiếu Glutation), nhiễm độc chì cấp dùng Rongalit Formaldehyd, Natri sulfocylat với liều uống 1,5 g/ngày 2.2.2 Phác đồ điêu trị [11], [2], [17], [15], [21], [16], [12] • Điều trị nhiễm độc chì cấp tính : - Rửa dày với dung dịch kết tủa chì dạng sulfat không hoà tan Na2S04vàM gS04 - Tiêm EDTA Na2Ca - Chống sốc tiếp nước qua tiêm truyền • Điều trị nhiễm độc chì mãn tính : Việc điều trị dựa vào lượng ALA niệu Hằng số sinh học ô ALA niệu 2,91+l,04mg/l Giới hạn bệnh lý ALA niệu từ 10mg/l trở lên Cách xử lý nên tiến hành sau: - Delta ALA niệu từ 5-9 mg/1: Giai đoạn tiếp xúc chưa đến mức độ rối loạn sinh học, cần theo dõi - Delta ALA niệu từ 10mg/l trở lên : Có thấm nhiễm chì, giai đoạn chưa cần điều tri thải chì, cách ly với môi trường lao động tháng hết tình trạng thấm nhiễm, delta ALA niệu trở bình thường Delta ALA niệu từ 10mg/l trở lên, kết hợp với số triệu chứng thiếu máu, Hemoglobin giảm, suy nhược thể (yếu mệt, nhức đầu, ngủ ít), ăn ngon sau ngừng tiếp xúc tháng mà mức delta ALA niệu chưa trở giới hạn bệnh lý, cần dùng thuốc thải chì loại nhẹ Ethambuton uống, liều lượng hàng ngày 20 mg/kg thể, dùng viên nén 400mg 31 - Dùng thuốc thải chì nhiễm độc thật với triệu chứng lâm sàng rõ : + EDTA: thuốc thải chì có khả cố định chì, calci Cation khác hình thành phức hợp không dạng ion Để tránh làm giảm calci huyết người ta dùng EDTA dạng muối calci natri (EDTA CaNa2), chì thay calci hợp chất EDTA CaNa2 Hợp chất EDTA chì hình thành hoà tan nhanh chóng thải qua thận Tiêm tĩnh mạch, EDTA phân lán nhanh chóng khắp thể loại qua tlìận Gần nửa liều tiêm vào loại đầu sau loại hết 90% Chì bị loại theo tỉ lệ Nhiễm độc chì thường không rõ rệt lâm sàng, cho dùng EDTA trươc đinh lượng chì niệu làm cho việc chẩn đoán rõ ràng EDTA thường độc với thận nên điều trị phải ý người có tổn thương thận phải theo dõi chức thận Liều EDTA sử đụng 20mg/kg thể trọng, hoà tan 100-300ml dung dịch đẳng trương dung dịch sinh lý tiêm tĩnh mạch chậm, tiêm trực tiêp chậm vào mạch Tiêm ngày tối đa không 50mg/kg thể trọng, điều trị liên tục ngày Nếu chì niệu cao điều trị tiếp đợt sau hai ngày nghỉ EDTA dạng tiêm, ống 5-10ml cỉiứa 0,50g EDTA CaNa2 có dạng viôn 0,25-0,30g 0,50g để uống để đặt đưới lưỡi Nói chung, lác dụng thải chì EDTA CaNa2 qua đường tiêu hoá Hiện cấm sử dụng loại uống để điều trị dự phòng + Dimercaprol Người ta thường kết hợp EDTA BAL điều trị nhiễm độc chì để tránh tượng tăng chì huyết cấp EDTA gây 32 Khi tiêm nồng độ tối đa BAL huyết tương đạt sau 30 - 60 phút Khoảng 50% thuốc thải trừ nguyên dạng qua đường mật nước tiểu, phần lại nhanh chóng bị chuyển hóa Sau đưa vào thể liều đơn, thuốc bị chuyển hoá thải trừ hoàn vòng - 24h BAL phải dùng thận trọng cho bệnh nhãn cao huyết áp bị tổn thương chức thận Nếu trình điều trị, bệnh nhân bị suy giảm chức thận nghiêm trọng nên ngừng sử clụng thuốc phải có chế độ theo dõi đặc biệt Do phức BAL kim loại bị phá huỷ môi Irường acid nên phải kiềm hoá nước tiểu để bảo vệ thận khỏi bị lổn thương kim ỉoại trình điều trị Chống định cho bệnh nhân bị tổn thương chức gan (trừ nguyên nhân nhiễm độc kim lo i) BAL không dùng theo đường uống hay tiêm tĩnh mạch Dùng dung dịch 10% dầu để tiêm bắp sâu Liều dùng không nên vượt 5mg/ngày để tránh nôn mửa, động kinh hôn mê Liều lượng tính theo diện tích da : Nhiễm độc nặng : 750 mg/m2/ngày, chia Liều nhỏ cách 4h tiêm lần Nhiễm độc trung bình:500mg/m2/ngày, chia liều nhỏ cách 4h tiêm lần Nhiễm độc nhẹ : 333mg/m2/ngày, chia liều nhỏ cách ốh tiêm lần + Penicillamin Penicillamin dùng kết Thuốc có khả kết hợp với kim loại tạo phức Chelat tan nước thải thể Được sử dụng nhiễm độc Pb, Cr, Hg rối loạn chuyển hóa Cu bệnh Willson Penicillamin hấp thu tốt qua đường tiêu hoá, khoảng 40 - 70% lượng thuốc uống vào hấp thu Thức ăn thuốc Antacid, chế phẩm có chứa Fe kim loại khác làm giảm độ hấp thu thuốc Trong máu Penillamin liên kết khoảng 80% với huyết tương, nồng độ lối cta đạt sau l-3h 33 Penicillamin chuyển hoá gần hoàn toàn gan sản phẩm chuyển hoá thải trừ qua phân nước tiểu Penicillamin thuốc gây nhiều tác dụng phụ có tỉ lệ bộph nhân mắc bệnh cao Các tác dụng phụ nguy hiểm thuốc phải sử dụng thận trọng theo dõi chặt chẽ thời gian điều trị Thuốc dùng theo đường uống nên uống lúc ctói, trước bữa ăn trước ngủ Liều cuối sau bữa tối 3h Bệnh nhân phải thực chế độ ăn kiêng có đồng bổ sung Pyridoxin 25mg/ngày Liều 600mg/m2 da/ngày, uống nồng độ chì trì mức thấp 50mg/dL (thông thường đạt dược sau tuần điều trị tuỳ theo mức độ bệnh ) Tác dụng phụ thuốc giảm thiểu khởi đáu điều trị với 25% liều, sau tuần tăng lên 50% từ tuần thứ Irở dùng liều đầy đủ với chế độ theo dõi đặc biệt + Ethambutol Ethambutol có khả thải chì qua nước tiểu giảm delta ALA niệu người tiếp xúc thấm nhiễm chì EDTA CaNa2 Ethambutol không gây tai biến có khả phục hồi sức khoẻ tốt EDTA sau 10 ngày uống thuốc Liều uống 80mg/kg/ngày thời gian điều trị 10 ngày • Điều trị triệu chứng - Cơn đau bụng c h ì: dùng loại thuốc chống co thắt Clopromate có tác dụng giảm đau, an thần lốt; dùng Prednisolon uống 20-30 mg/ngày giảm đau nhanh - Tai biến não dùng thuốc Barbituric chống tăng áp lực nội sọ dung dịch ưu trương Người ta đùng phối hợp EDTA, Dimercaprol để điều trị nhiễm độc chì tai biến não trẻ em 34 - Huyết áp cao : Dùng thuốc hạ huyết áp - Liệt chì : Tiêm Strychnin liều tăng dần, kèm theo loại VitaminBị, VitaminC, VitaminBộ, châm cứu, vật lý trị liệu - Chống stress oxy lioá: Sử đụng chất chống oxy hoá VitaminC, VitaminE, Belta - caroten, Selen chế phẩm chứa nhiều Polyphenol dạng thực phẩm tự nhiên hay dạng thuốc Kĩ thuật bào chế cho phép chế tạo phối hợp chất Beltacaroten, Selen, VitaminC, VitaminE thành dạng thuốc lỏng chứa nang mềm, bảo quản vỉ bấm, công thức phối hợp tối ưu hoá là: 15mg Belta-caroten + 400mg VitaminE + 50mg Selen + 500mg VitaminC Trên thị trường viên có dạng biệt dược : Belaf, Cigelton, Pre-astig Liều uống 1viên/ngày có tác dụng tốt để bảo vệ thể chống lại gốc tự 35 PHẨN - KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT Kết luận Để thực mục tiêu đề là: Tổng kết dược động học chế gây độc chì thể Điểm lại thuốc sử dụng định hướng thuốc điều trị phòng chống nhiễm độc chì Khoá luận chúng tồi có kết sau : • Cập nhật hai chế tảng xuyên suốt độc tính chì thể Đó : - Chì ức chế công trình sinh tổng hợp Hem tế bào, làm suy giảm nghiêm trọng kho Hem thể làm hoạt tính hàng loạt enzym phân tử sinh học thiết yếu có chứa Hem (như Hemoglobin, Myoglobin, Catalase, Cytocrom P-450, Cytocrom khác ty thể )- Cơ chế giúp hiểu giải thích dễ dàng độc lính chì trcn hệ tạo huyết, hệ tim mạch, hệ thần kinh, gan, thận quan khác, tổ chức khác - Chì gia tăng gốc tự do, ức chế hệ thống bảo vệ chống oxy hóa thể Cơ chế tác động chì cho phép làm sáng tỏ thêm nhiều hậu nguy hiểm bệnh nhiễm độc chì • Tổng kết lại liên hệ với thực tế tình hình thuốc điều trị nhiễm độc chì Cụ thể: - Các chế tác dụng thuốc điều trị nhiễm độc chì - Định hướng tìm thuốc - Hệ thống lại xét nghiệm cận lam sàng - Phác đồ điều trị nhiễm độc chì 36 Đề xuất Chì sử dụng phổ biến kỹ thuật đời sống, kim loại độc hại cho sức khỏe người Chống ô nhiễm môi trường chì, nghiên cứu biện pháp can thiệp phòng chống điều trị nhiễm độc chì coi trách nhiệm y tế quốc gia nhiều nước giới Từ phần khảo sát thực tế đề tài, qua khoá luận này, đề n g h ị: Ở Việt Nam cần có chương trình nghiên cứu mức kịp thời vấn đề 37 TÀI LIỆU THAM KHẢO Nguyễn Quốc Anh Ô nhiễm chì khí thải giao thông mức độ thâm nhiễm chì trẻ em Hà Nội Luận án thạc sĩ y học Hà Nội 1999 Bộ môn Vệ sinh - Môi trường - Dịch tễ Vệ sinh - Môi trường - Dịch tễ Tập Nhà xuất y học Hà Nội 1997 339 - 347 Trần Hữu Bình Góp phần nghiên cứu nhiễm độc chì Công trình tốt nghiệp Dược sĩ đại học Hà Nội 1978 34 - 38 Nguyễn Hữu Chấn Enym xúc tác sinh học Nhà xuất bảny học 1996 250 - 320 Nguyễn Bát Can, Đặng Đức Bảo Nhiễm độc chì, vệ sinh lao động Nhà xuất y học 1962 407- 414 Hà Trung Kỳ Tình hình nhiễm chì qua năm điều tra trôn đối tượng tiếp xúc Dịch tễ học môi trường lao động Bộ y tế 1992 38 - 43 Phạm Luận Cơ sở lý Ihuyết phương pháp phân tích phổ hấp thụ nguyên tử Khoa hoá, trường đại học Tổng I Iợp Hà Nội Phan Đức Nhuận cộng Công trinh nghiên cứu khoa học viện vệ sinh dịch tễ học Số 1968 Lê Thành Phước, Nguyễn Quang Thường Chuyên đề phức chất gốc tự y - dược Trường đại học Dược Hà Nội 12 1998 10 Phạm Bình Quyền Ô nhiễm môi trường hoá chất dùng nông nghiệp Báo nhân dân chủ nhật Số 23 (278) trang 11 Lê Trung Bệnh nhiễm độc chì vô - 21 bệnh nghề nghiệp bảo hiểm Viện y học lao động vệ sinh môi trường 1997 320 - 348 12 Nguyễn Thị Xuân Thuỷ ctv Phương pháp định lượng chì máu nước tiểu máy cực phổ sóng vuông nghiên cứu khả thải chì Ethambutol thỏ Luận án phó tiến sĩ y học 1986 13 Thanh Xuân Sử dụng xăng không pha chì Một cách bảo vệ sức klioẻ ự Báo sức khoẻ đời sống số 6Ố (2/6) 14 Berg Dahl IA, Vahter M, Schütz M, Artamonova VG (1998) : Plasma and blood lead in humans : Capacity - limited blinding to delta aminolevulinic acid dehydratase and other lead blinding components Toxicol Sci Dec 46(2) 247 - 53 15 Chelating agents antidotes and antagonits: Martinclale 30th Edition 1993.674-697 16 Drug used in the Management of Poisoning Drug Evaluations Annual 1994 54 62 17 Drug information for the health care professional Vol 15th Edition 1995 18 Haeger - Arosen B Bristish Journal of industrial medicin 1971 28 (Trang 52 - 58) 19 Patra RC, Suarup D : Effect of lead on erythrocytic antioxidant defence, lipid peroxide level and thiol groups in calves Res.Vet Sci Feb 68 (1): - ^ 20 Pereira B, Curi R, Coleubun E, Bechara EJ (1992) : 5-amino levulinic acid - induced alterations of oxidative metabolism in Sodentary and exercise - trained rats J Appl - Physiol Jan 72 (1): 226 - 30 21 Physicians Ren Rx 5™ Edition 1995 22 US Department of health and human services : ATSDR - Toxi pological Profile for lead, u s Govermemt printing office 1998 23 WHO Inorganic lead Environmetal Health Criteria _ — V 24 Wirth w Toxicologic - Fibel, Georg thieme Verlag Stutt - gart.1997 Trang 140 25 Dérobert L Intoxications et maladie^professionelles - Misea Juor 1972 441 -448 [...]... thuộc vào khả năng hoà tan của các hợp chất chì Lượng chì qua đường tiêu hoá thường thấp, khoảng 10% bị hấp thu, còn 90% được thải ra ngoài Mức độ hấp thu và độc tính của chì phụ thuộc vào độ acid của dịch vị Dịch vị có khả năng hoà tan các hợp chất chứa chì và tạo thành phức clorid dễ hấp thu và làm tăng độc tính của chì Sự hấp thu chì ở đường tiêu hoá còn chịu tác dụng của dịch mật Chu kỳ gan - ruột... kết hợp với chì do cạnh tranh tạo phức Các thuốc giải độc này gọi là tác nhân tạo phức (chelating Agent) Hiệu quả tác dụng của thuốc thải chì trong điều tri nhiễm độc phụ thuộc vào nhiều yếu tố, nhưng một thuốc giải độc chì tốt cần phải có các tính chất bắt * buộc sau: • Thuốc phải liên kết phức bền vững với chì Nhờ đó có thể bắt giữ và đào thải chì đang tuần hoàn hoặc nằm trong các tổ chức của cơ thể... mô sẽ bị chì tác động dần dần và những rối loạn đầu tiên sẽ xuất hiện 10 1.5 Cơ chế gây độc và tác hại của chì Bởi vì chì gây độc tính ở hầu hết các tổ chức hoặc các hệ thống trong cơ thể, nên người ta xem chì đã tham gia vào các quá trình sinh hoá cơ bản 1.5.1 Chì gây độc cho quá trình sinh tổng hợp Hem [22], [4] Cơ chế gây độc cốt lõi nhất là chì đã tấn công làm suy giảm sinh tổng hợp Hem của cơ thể... sàng 23 PHẦN 2 - THUỐC TRONG Đ lỂ ư TRỊ NHIẺM đ ộ c c h ì 2.1 Thuốc đào thải chì và chống gốc tự do 2.1.1 Thuốc đào thải chì theo cơ chế tạo phức 2.1.1.1 Thuốc là các phối tử tạo phức Chelat với chì [ 9 ] Để đào thải chì khỏi cơ thể người ta dùng các thuốc giải độc có tính chất tạo phức bền vững với chì, ngăn không cho chì kết hợp với enzym và các phân tử sinh học trong cơ thể, đồng thời giải phóng các... ra các độc tính của chì đối với sự sống 1.6 Bệnh nhiễm độc chì [2], [11] Trong kỹ thuật và đời sống chủ yếu chỉ sử dụng các hợp chất chì vô cơ Chất chì hữu cơ được dùng rất ít, thường gặp là Tetraethyl chì pha vào xăng, nhưng nay đã bị cấm Vì vậy, sau đây chỉ đề cập đến nhiễm độc chì vô cơ 1.6.1 Nhiễm độc cấp Nhiễm độc cấp do nuốt phải các muối chì dễ tan, hoặc hít phải một lượng lớ n hơi chì trong... thải trừ của chì trong cơ thể được thể hiện khái quát qua sơ đồ 2 và sơ đồ 3 : 6 Sơ đồ 2 : Tích lũy và thải trừ của chì trong cơ thể Hấp thu Hấp thu Hấp thu Sơ đồ 3 : Tổng quát về đường xâm nhập, phân bố tích luỹ, thải trừ của chì trong cơ thể 7 1.4.1 Hấp thu Chì trong không khí ờ dạng hơi, bụi cho nên sự xâm nhập của chì qua con đường hô hấp xảy ra dễ dàng Khả năng xâm nhập của chì phụ thuộc vào sự... phức chì không bị phân ly thành dạng ion có hại cho máu và ống lọc của thận • Thuốc và phức không được tham gia vào chuyển hoá, không hoặc rất ít bị biến đổi dưới tác dụng của các enzym trong cơ thể 24 • Bản thân thuốc và phức phải không có độc tính hoặc độc tính rất thấp đối với cơ thể Ngoài ra còn góp phần phục hồi nhanh các chức năng sinh học của cơ thể trở về bình thường Thực tế khó có có thuốc. .. trị nhiễm độc chì ở Việt Nam hiện nay chủ yếu vãn dùng CaNa2EDTA, Dimercaprol, Ethambutol Các loại thuốc khác như Penicillamin rất ít dùng, và những thuốc mới như Succimer, Unithiol thì chưa được đưa vào áp dụng điều trị ở nước ta 2.1.2 Thuốc tác dụng theo cơ chế chống gốc tự do và tạo phức [9] Từ những phát hiện mới về độc tính nguy hại của chì trên kho hem của toàn cơ thể, lại biết chắc chắn chì gia... này có thể liên quan đến chức năng khử độc và bài , tiết của hai cơ quan này Chì được hấp thu, vận chuyển trong máu đến các cơ quan Khoảng 95% chì máu chứa trong hồng cầu Chì vào hồng cầu kết hợp với 4 loại protein khác nhau Khả năng chì gắn nhiều nhất là các enzym ô-aminolevulinic dehydrase (35- 85%) Người ta chứng minh rằng khả năng gắn kết tối đa của enzym này với chì ở nồng độ chì máu 850|ig/l... trong xương, trong đó khoảng 3/4 ở dạng không hoà tan, ít độc và 1/4 ở tuỷ xương 9 I gây độc Quá trình lắng đọng chì ở xương phụ thuộc vào chuyển hoá calci và Vitamin D Chì được gắn vào xương dưới dạng Triphosphat-Pb không tan Nếu nhiễm độc thường xuyên và lâu dài, chì có thể dần dần thay thế calci trong xương Dạng chì nằm im này có thể hoà tan vào máu dưới dạng chi (II) Hydrophosphat dễ tan (PbHP04) ... thuốc giải độc gọi tác nhân tạo phức (chelating Agent) Hiệu tác dụng thuốc thải chì điều tri nhiễm độc phụ thuộc vào nhiều yếu tố, thuốc giải độc chì tốt cần phải có tính chất bắt * buộc sau: • Thuốc. .. khoá luận : "Tổng quan độc tính chì thuốc điều trị", nhằm đạt hai mục tiêu : Tổng kết dược động học chế gây độc chì thể (đến thông tin gần có t h ể ) Điểm lại thuốc sử dụng định hướng thuốc điều... luỹ, mô bị chì tác động rối loạn xuất 10 1.5 Cơ chế gây độc tác hại chì Bởi chì gây độc tính hầu hết tổ chức hệ thống thể, nên người ta xem chì tham gia vào trình sinh hoá 1.5.1 Chì gây độc cho