Bễ Y Tẫ TRUễNG DAI HOC DĩOC H NễI DHn NGUYEN QUOC BO NGHIấN CĩU PHlTONG PHP LM TNG TOC DO HễA TAN CĩA ARTESUNAT DNG PHA TIấM (KHO LUN TOT NGHIấP DlTOC S KHO 1998-2003) Ngirụi hirong dõn: PGS, TS Dễ HĩU NGHI Th.S NGUYấN THANH HI Noi thuc hiờn: Bễ MON CễNG NGHIấP DĩOC Thụi gian thirc hiờn: Thõng 3-5 nam 2003 H Nụi 5-2003 Ldi CM 0N Vol long biờt on eau eac tụ i xin guri loi cam on to i cõc thay: PGS, T5 9(5 HDil NGHj TH5 NGUYEN THANH HAI Da tan tinh hifong dan tụ i hon thnh kho luan ny Trong qua trinh thifc hiờn khoa luõn ny tụ i cụn nhan õỹoc eu giỹp dụ cựa cõc thay cụ o bụ mon Cụng Nghiep Duoc, phụng th i nghiờm GMP ciùng nhii cua cc bụ mon: f3o che Di/oc lieu Vat ly-Ton Vien vat ly kT th u õ t - E>ai Hoc Bach KHoa H Nụi \/ nhieu c nhõn tụ? chuc khac Tụi xin chõn thnh cam on nhỷng su giup õd vụ cựng qui bau ny H Nụi, ngy thng nam 2003 Sinh vien NGUYEN QUễC 3A DANH MUC CC Tĩ VIấT TT CTPT Cụng thuc phõn tir DHA Dihydroartemisinin DDVN Dirỗfc diởn Viờt Nam KTl'P Kich thirõc tiởu phõn Km- Kich thirục tinh thộ R-L Rõn-lụng TCN Tiờu chuan nghnh TD Tuyờt doi XNDP Xi nghiờp duac phõm KST K sinh trựng MUC LUC Dõt van d e Phõn TễNG QUAN 1.1 Artesunat 1.1.1 Cụng thiợc 1.1.2 Tmh c h a t 1.1.3 Nguụn goc 1.1.4 Tac dung duoc l 1.2 Cõc yờu tụ õnh hirong toi toc dụ ho tan cỹa duoc chat dung dich 1.2.1 Quõ trợnh ho tan 1.2.2 Toc dụ ho t a n 1.2.3 Dõc thự cỹa su ho tan cỹa artesunat dung dich natribicacbonat 1.3 Kột tin h 1.3.1 Tao pha mụi hờ dụng thộ 10 1.3.2 Su xut hiờn mm hờ dith 11 Phõn THlTC NGHIấM V KấT QU 13 2.1 Nụi dung nghiờn cufu 13 2.2 Nguyờn võt lieu v phuong tien nghiờn cih i 14 2.2.1 Nguyờn võt lieu 14 2.2.2 Phuong tien nghiờn cỹu .14 2.3 Phuong phõp nghiờn curu 15 2.3.1 Phuong phõp kột tin h 15 2.3.2 Phuong phõp xõc dinh KTTP 17 2.3.3 Phuong phõp thỹ tap chat 18 2.3.4 Phirang phõp xõc dinh toc dụ ho tan cỹa artesunat dung dich natribicacbonat 19 2.4 Kột quõ thirc nghiờm v nhõn xột 19 2.4.1 Khõo sõt su tuong quan giỹa KTTT vụiTDHT cỹa artesunat dung dich natribicabonat 19 2.4.2 Kho sõt su õnh huong cõc diốu kiờn kột tinh tụi KTTT 21 2.4.3 Xõc dinh õnh huong cỹa cõc diốu kiờn kột tinh tụi su on dinh cỹa duoc chat 30 2.4.4 So sõnh TDHT cỹa thnh phõm artesunat khoõ luõn ny vụi mot so chộ pham cựng dang bo chộ dang duoc su dung diờu tri 32 2.5 Bn luõn 33 Phn KẫT LUN V DE XUAT 35 3.1 Kột luõn 35 3.2 De x u õ t 36 DAT VAN DE Sot rột l mot bờnh truyởn nhiờm plasmodium gõy qua võt chỷ trung gian l muụi anopheles Thộo thong kờ cỷa to chỹc y tộ thộ giụi nm 1997 trờn thộ giofi cụ trờn 100 quục gia nm vựng cụ sot rột luu hnh Hon 40% dõn so thộ giụi co nguy co mõc, dụ co khoõng 300-500 triờu nguụi mc v 1,5-1,7 triờu nguụi chột [9] ễ Viờt Nam, theo thong kờ cỹa Bụ Y Tộ t le mac sụt rột nm 2001 l 327/100.000 nguụi dõn v t le tu vong sụt rột l 0,12/100.000 nguụi dõn ễ mot sụ vựng nhu bõc trung bụ v duyờn hõi nam trung bụ sụt rột võn l mot 10 bờnh cụ t le mac cao nhõt [7] Hiờn cụ nhiờu loai thuục chụng sụt rột dụ artesunat l mot chat duoc su dung rụng rõi v dang chỹng tụ l mot nhỹng thuục dieu tri sụt rột cụ hiờu qua nhõ't Artesunat duoc su dung duụi nhiờu dang bo chộ khõc nhu viờn nộn, thuục tiờm, dõt truc trng Artesunat l dõn chat cỷa artemisinin, rat ợt tan nuục Vù võy dộ bo chộ dang thuục tiờm phõi ho tan bõng mot phuong phõp dõc biờt, dụ l chuyởn sang dang muụi natri dờ tan Vụi phuong phõp ny artesunat l mot sụ rat ùt cõc loai thuục sụt rột duoc bo chộ dang tiờm tinh mach Tuy nhiờn thụi gian ho tan artesunat dung dich lai tuong dụi lõu gõy trụ ngai quõ trùnh diờu tri Dộ dua mot phuong phõp bo chộ artesunat pha tiờm cụ thụi gian ho tan nhanh chỹng tụi thuc hiờn dờ ti: Nghiờn cỷu phuong phõp lm tõng toc dụ ho tan cỹa artesunat dựng pha tiờm Trong dờ ti ny chỹng tụi giõi quyờ't nhỹng mue tiờu sau: - Khõo sõt su phu thuục cỹa TDHT vo KTTT - Nghiờn cỹu diờu kiờn kột tinh dộ thu duoc tinh thộ artesunat cụ KTTT nhụ -Nghiờn cỹu su nh huụng cỹa cõc diờu kiờn kột tinh tụi dụ on dinh cỷa artesunat PHAN TễNG QUAN 1.1 ARTESUNAT 1.1.1 Cụng thifc: Cụng thifc phõn tir: C|9H280 Cụng thỹ'c cõu tao: ỗh3 ụcoch2ch2cooh ARTESUNAT Trong luỗmg phõn tir: 384,43 Tờn khoa hoc: (3R, 5aS, 6R, 9R, 10S, 12R, 12aS) - Decahydro 3,6,9 trimethyl - 3, 12 epoxy - 12H - Pyrano (4, - J) - - Benzodioxepin 10 - ol Hydrogen Succinat 1.1.2 Tmh chat L tinh thộ hoõc bot kột tinh, khụng mựi, khụng vi, tan rõt ợt nirục, tan tụt ethanol, aceton, cloroform, dung dich NaHCOs, khõ ben vỷng mụi tru'ng trung tmh Dờ bi thu phõn mụi tru'ng nuục dc biờt l mụi truụng kiộm Nõng xuõt quay eue: [a]25D= +10 dộn +14 1.1.3 Nguụn goc Artesunat l chat duoc ban tụng hop tựr artemisinin qua hai giai doan [6] So dụ tụm tt: Qui trợnh Ban tong hap artesunat tiù artemisinin Giai doan ARTEMISININ Cho methanol khan vira dỷ tan artemisinin + NaBH4 ụ t < C Khuay vol toc dụ thich hop Kiởm tra dộn hột artemisinin l duoc DHA thụ Trung ho dộn pH7 ằGan võy lay tỹa RLTA SACH, SAY KHễ Giai doan DHA khụ, sach Hụn hop xỹc tac vira dỷ Anhydric succinic vira dỷ Dung mụi thfch hỗfp vira dỷ Khuay toc dụ v thoi gian thich hofp ôKiởm tra dởn hột DHA l duoc _ RA ^ Bng dung mụi thich hop nhiốu ln KIậM TRA CHAT Ll/ONG I SAY KHễ DễNG GễI 1.1.4 Tac dung dirac I Duoc dụng hoc: Nụng dụ diờu tri cỹa artesunat mõu l 197-397 ng/ml v nụng dụ dợnh cỹa DHA l tỹ 500-928 ng/ml Nụng dụ DHA mõu luụn vuot xa nụng dụ artesunat ban du tai moi thụi diộm [10] Thụi gian bõn thõi cỹa artesunat tiờm tùnh mach rat ngõn chợ khoõng 2,7 phỹt, cỷa DHA l 40 phỹt Khi tiờm bõp thi cõc tri sụ ny l 29 phỹt vụi artesunat v 95 phỹt vụi DHA [6] Tõc dung: Qua nhiờu nghiờn cỹu nguụi ta thõy rõng tõc dung diờu tri cỹa artesunat manh gõp ln so vụi artemisinin v cụ rat nhiờu iru diởm Dõc biờt artesunat cụ tõc dung lờn cõc loai KST d khõng chloroquin, mefloquin, fansidar [15] Dộ thõy duoc rụ cõc uu diởm cỹa artesunat diờu tri sụt rột ta cụ nhỹng so sõnh vụi mot sụ thuục diờu tri sụt rột kinh diởn: Thụi gian diờt KST (PCT) v thụi gian cõt sụt (FCT) diờu tri bõng artesunat tiờm tợnh mach dờu ngõn hon diờu tri bang quinin theo duụng truyờn tinh mach [15] Diờu tri bng artesunat chợ cn mot thụi gian l 16 h thay vợ 28 h dụi vụi quinin de cụ thở diờt duoc 95% KST mõu [15] Thụi gian dở cõt sụt: Mot sụ luỗmg lụn cõc ca lõm sng ụ Hõi Nam Trung Quục v miờn bc Viờt Nam dõ chỹng minh rng diờu tri sụt rột falciparum bõng artesunat duụng uụng thợ thụi gian cõt sụt l 20-24 giụ diờu tri bang fansidar thợ phi mõt 30-60 giụ [15] Co chộ tõc dung [10]: Co chộ tõc dung bõt nguụn tỹ CTPT cỹa artesunat cụ mang cõu nụi peroxid, dụ tỹ cõc phõn tỹ artesunat luụn sinh dang oxy hoat dụng Cõc gục tu O" tõc dụng vo tộ bo cỹa KST sot rột v tiờu diờt chỹng Nhu võy eau peroxid bi phõ hu thợ thuục cỹng khụng cụn tac dung nUa Ngoi artesunat cụn ỷc chộ hoat tmh cỹa cytocrom-oxidaza v hờ võn chuyởn glutamin hụng eau 1.2 CC YẫU Tễ NH HlTễNG TễI TOC Dễ TAN CĩA Dl/OC CHAT TRONG DUNG DICH 1.2.1 Quõ trinh ho tan Quõ trinh ho tan xõy theo nguyờn l nhiờt dụng hoctrong diộu kiờn nõng luong tu (AG) nhụ hỹn khụng Phuong trợnh nhiờt dụng hoc duoc õp dung l: AG=AH -T AS Trong dụ: AH: nhiờt toõ hay thu vo quõ trợnh xõy AS: entropy biởu thi mire dụ khụng trõt tu cỹa hờ T: nhiờt dụ nhiờt dụng hoc Nhiờt ho tan (AH) cụ mụi quan hờ vụi nhiờt solvat hoõ (AHsolv) v nõng luong phõ vụ cõu truc tinh thộ cỹa chat rõn (E) theo phuong trợnh sau: AH=E+AHsolv Trong dụ E luụn duong v AHsolv luụn cụ giõ tri õm Trong hu hột cõc truụng hop E > AHsolv võy AH > cõc quõ trợnh dụ l quõ trợnh thu nhiờt, nguoc lai AH < thợ l quõ trợnh toõ nhiờt Dõy l co s de xột õnh huụng cỹa nhiờt dụ tụi chiờu huụng xõy quõ trợnh ho tan cỹng nhu toc dụ ho tan Nhiờt dụ kột tinh l 30C Toc dụ pha long: 7,3ml/phỹt dụi vụi 50ml dung dich dem kột tinh Sur dung tac dụng khuy siờu õm Kich thuục tiởu phõn thu duoc sau quõ trinh kột tinh duoc trinh bõy ụ bõng sau: v Bõng [3]: Anh hirong cỹa nong dụ artesunat dung djch dem kột tinh Nụng dụ Artesunat (%) 10 15 17 KTTT trung 94 100 118 118 65 84 86 91 bùnh (|um) Hiờu xuõt(%) 140 jim 120 H 100 80 60 40 20 i C% 10 15 20 Hinh[5]: Dụ thi biởu diờn su õnh huụng cỹa nụng dụ artesunat dung dich ban dõu dem kột tinh 24 CO ^ il jP i Hinh [6] Mõu tinh thộ M4 Hợnh [7] Mõutinh thộ Mj Nhõn xột: Nhu võy nụng dụ artesunat dung dich ban du dem kột tinh cụ õnh huụng song khụng nhiờu tụi KTTT Tuy võy nụng dụ ny lai õnh huong tụi quy mụ v hiờu xuõt cỹa mot mờ sõn xuõt Sụ dợ nụng dụ ban du cỹa artesunat khụng õnh huong nhiờu tụi KTTT nụi riờng v quõ trinh kột tinh nụi chung vi sau mot thụi gian pha loõng nhõt dinh thi tõt cõ cõc hờ cho dự cụ nụng dụ artesunat l bao nhiờu dờu tụi trang thõi bõo ho roi quõ bõo ho de bõt dõu kột tinh Nụng dụ artesunat dung dich dem kột tinh t le thuõn vụi KTTT diờu dụ duoc gii thich nhu sau: Trong dung dich cụ nụng dụ artesunat cao kột tinh cụ mõt dụ tinh thờ? lụn vù võy xõc xuõt chung va cham v kột tu lai vụi l cao hon lm cho tinh thở cụ kich thuục lụn hon Nhu võy giụi han ho tan cỹa artesunat ethanol, nhõt l dõ lm tõng dụ nhụt dung dich thợ ta nờn pha cụ nụng dụ gn bõo ho, khoõng 17% (g/ml) 2A.2.3 Khõo sõt õnh huong cỹa dụ nhot dung dich dem kột tinh tụi KTTT Mot nhỹng nhõn tụ quõ trợnh kột tinh õnh huụng tụi KTTT dụ l dụ nhụt cỹa dung dich dem kột tinh Trong dờ ti ny chung tụi thay dụi dụ nhụt cỹa dung dich dem kột tinh bõng cõch pha thờm glycerin vụi nhỹng t le khõc Tiộn hnh khõo sõt su õnh huong cỹa dụ nhụt dung dich tụi KTTT chung tụi kột tinh artesunat dung dich vụi nụng dụ glycerin cụn thay dụi nhu sau: 25 M, Cụn TD cụ glycerin nong dụ 5% M2 Cụn TD cụ glycerin nụng dụ 10% M3 Cụn TD cụ glycerin nụng dụ 15% M4 Cụn TD cụ glycerin nụng dụ 20% Cõc diờu kiờn kờt tinh khõc duoc cụ dinh nhu sau: Nụng dụ artesunat dung dich dem kờt tinh l 10% Toc dụ pha loõng 7,3ml/phỹt dụi vụi 50ml dung dich ban dõu Nhiờt dụ kờt tinh l 30C Dựng tac dụng khuõy siờu õm Sau quõ trợnh kờt tinh chỹng tụi thu duoc tinh thộ cụ kich thuục tuong img vụi cõc t lờ glycerin nhu bõng sau: Bõng[4]: Sir õnh huụng cỹa dụ nhụt dung djch toi KTTT Nụng dụ glycerin 5%(M,) 10%( M2) 15%(M3) 20%(M4) 123 100 73 57 78 83 84 80 cụn KTTT trung bợnh (|iim) Hiờu xuõt(%) Ta cụ dụ thi sau: 26 |iim Hợnh[8]Dụ Thi biờu diờn sir phu thuục cỹa KTTT vo dụ nhot dung dich Hinh [9] Mõu tinh thộ Mj Hinh [10] Mõu tinh thộ M4 Nhõn xột: Nhir võy kột quõ trờn ta thõy dụ nhụt cng tõng thợ KTTT cng nhụ KTTT dụng dốu hon Sir õnh huụng ny l khõ manh mở v dõ cho kởt quõ dõng quan tõm KTTT dõ giõm di tụi lõn thay dụi t lờ glycerin tir 5-20%, dụ tục dụ ho tan artesunat NaHC03 cỹng tõng lờn dõng kộ Nguyờn nhõn cỹa hiờn tuong ny l dụ nhụt mụi truụng tõng lm su linh dụng cỷa cõc tinh thộ cỹng nhu cõc mõm tinh thộ giõm di, nờn chỹng ợt tiộp xỹc va cham vợ võy tinh thộ v mm tinh thộ chợ cụ thộ lụn lờn nhụ su hõp phu 27 cõc phõn tu, ion artesunat ho tan dung dich Chung tụi dộ nghi nụng dụ glycerin cụn TD l 20% tuong duong vụi dụ nhụt 13 Cp 2.4.2.4 So sõnh KTTT thu duoc su dung phuong phõp khuay co hoc v siờu õm Dộ thõy rụ õnh huụng cỹa tục dụ v phuong phõp khuay trụn dung dich kột tinh, chung tụi dõ tiộn hnh kột tinh artesunat cõc diốu kiờn khuay nhu sau: M,: 1000 vụng/phỹt M2: 5000 vụng/phỹt M3: 10.000 vụng/phỹt M4: Siờu õm Cõc diờu kiờn kột tinh khõc duoc cụ dinh nhu sau: Tục dụ pha loõng dung dich: 7.3ml/phỹt dụi vụi 50ml dung dich Nhiờt dụ kột tinh: 30C Cụn TD cụ glycerin nụng dụ 10% Nụng dụ artesunat dung dich l 10% Sau tiộn hnh kột tinh chỹng tụi thu duoc kột quõ nhu sau: Bõng[5]: Su phu thuục cỹa KTTT vo tục dụ v phuong phõp khuay Phuong phõp khuay KTTT trung Co hoc (1000 vụng/phỷt) Co hoc (5000 vong/phỷt) Co hoc (10000 vụng/phỷt) Siờu õm 178 166 154 100 bợnh (|um) 28 jLtm 0 -i 180 160 140 120 100 - 80 60 40 20 - lOOOrpm 5000rpm lO.OOOrpm Siờu õm Hùnh [11]: Dụ thi biởu diờn su1phu thuục cỹa KTTT vo toc dụ v phuong phõp khuõy ờấ, P *IP * Hinh [12] Mõu khuõy co hoc * Hợnh [13] Mõu siờu õm 1000 (vụng/phut) Kột luõn: Nhu võy chỹng ta thõy rng toc dụ v phuong phõp khõy cụ õnh huụng tụi KTTT Khi khuõy co hoc vụi cõc toc dụ khuõy cng tõng thợ KTTT cng giõm, KTTT giõm rụ rờt dựng tõc dụng siờu õm Diờu ny duoc giõi thich nhu sau: Khi toc dụ khuõy trụn tõng thợ sờ lm cõc mõm cỹng nhu cõc tinh thộ dõ truụng thnh linh dụng hon dụ sở trõnh su kờt tu giỹa chỹng Ngoi 29 dụ cõc tinh thở lụn dirai su tõc dụng cỹa quõ trùnh khuõy trụn sở bi vụ thnh tựng mnh nhụ dụ sở l nhtfng mm kột tinh mụi dụ sụ luỗmg mm sở tõng, KTTT sở gim [13] Do dụ chỹng tụi cho rng khuõy vụi tục dụ cng cao cng tụt, v tụt nhõt l dựng siờu õm 2.4.3 Xõc dinh õnh huong cỹa cõc diờu kiờn quõ trinh kột tinh toi su on dinh cỹa duoc chõt Artesunat l mot duac chõt khụng bờn dở chuyộn thnh DHA hoc bi phõn hu mõt cu nụi peroxid dụ nụ sở khụng ho tan duac hay khụng cụn tõc dung Trong quõ trinh kột tinh cụ rat nhiờu yộu tụ tõc dụng cụ thở õnh huong tụi su on dinh cỹa thuục dụ õnh huụng tụi sinh khõ dung cỹng nhu dụ an ton cỷa thuục dõc biờt l vụi mot thuục tiờm tinh mach nhu artesunat Dộ xõc dinh cụ hay khụng v mỷc dụ õnh huong cỹa cõc diờu kiờn kột tinh dụi vụi duac chõt chỹng tụi tiộn hnh chay sc lụp mụng vụi mõu thỹ l thnh phõm sau kột tinh cụn mõu chuõn l nguyờn lieu artesunat ban dõu Thnh pham duac su dung lm chõt thỹ thuc nghiờm ny l artesunat duac kột tinh diờu kiờn nhu mõu mue 2.4.3 Sau chay sc k chỹng tụi thu duac sc k dụ nhu sau: 30 t Hinh[14]: Sac k dụ voi vờt chay cỹa nguyờn lieu v thnh phõm trirục v sau kột tinh Nhõn xột: Trờn sac k dụ ta thay rng ngoi hai vờt chmh mot l vờt cỹa thnh phõm mot l vờt cỹa nguyờn lieu khụng thõy xuõt hiờn vờt phu no Nhu võy vụi diốu kiờn kột tinh nhu dờ ti ny thợ hon ton khụng cụ õnh huụng no tụi dụ ụn dinh cỹa artesunat De trõnh nhỹng tõc dụng tụi su ụn dinh cỹa duoc chõt, mot nhỹng diờu quan l rỹt ngõn thụi gian tiộn hnh kột tinh vợ suụt quõ trợnh kột tinh artesunat luụn phõi tiộp xỹc vụi nuục mụi truụng m artesunat dở bi phõn hu, ngoi rỹt ngõn thụi gian sõy cỹng l cõn thiột 31 2.4.4 So sõnh toc dụ ho tan cỹa thnh phõm artesunat thuc hiờn khoõ luõn ny voi mot sụ chộ phõm dang duoc su dung dieu tri Sau tiộn hnh khõo sõt cõc diờu kiờn kột tinh nhõm dua mot diờu kiờn kột tinh dờ thu duoc tinh thở co toc dụ ho tan NaHC03 nhanh nhõt Chỹng tụi dờ nghi diờu kiờn dụ nhu sau: => Nụng dụ artesunat dung dich dem kột tinh: 17% => Dụ nhụt dung dich 13 CP tuong duong vụi t le glycerin/cụn: 20% ;=> Tục dụ pha loõng dung dich kột tinh bõng nuục: 13,4 ml/phỹt dụi vụi 50ml dung dich => Su dung tõc dụng khõ'y siờu õm ễ diờu kiờn trờn sau tiộn hnh kột tinh chỹng tụi dem thỹ tục dụ ho tan cỹa thnh phõm vụi hai sõn phõm hiờn dang duoc sỹ dung rụng rõi diờu tri sụt rột nuục ta l artesunat mot XNDP nuục (XNDP A) v Trung Quục (XNDP B) sõn xuõ't Sn phõm cỹa mot nh sõn xuõt chỹng tụi thỹ mõu roi tmh trung bùnh, v dõ thu duoc kột quõ nhu sau: Bõng [6]: So sõnh thụi gian ho tan cỹa artesunat cỹa cõc nh sõn xuõt khõc (Nhiờt dụ thỹ tục dụ ho tan: 22C) STT Thụi gian ho tan Nguụn gục (phỷt) Bụ mon cụng nghiờp 2,3 duoc (DHDHN) XNDP A 4,7 XNDP B 3,5 32 BMCNI Phỹt | T 1 Hùnh[15] So sõnh thụi gian ho tan cỹa artesunat cỹa cõc nh sõn xuõt khõc Kột luõn: Kột quõ trờn cho thay vụi phuong phõp ny dõ giai quyột khõ hiờu quõ tục dụ ho tan cỹa artesunat dung dich NaHC03 Nộu duoc ỹng dung thuc tộ sõn xuõt sờ cho chộ pham artesunat tiờm tinh mach cụ tục dụ ho tan nhanh phuc vu tụt hon cụng tõc diờu tri sot rột 2.5 BN LUN Sau thuc hiờn dờ ti Nghiờn cỷu phuong phõp lm tõng toc dụ ho tan cỹa artesunat dựng pha tiờm chung tụi nhõn thay cụ nhựng chu y sau: Artesunat l mot chõt khụng bờn, dõc biờt l suụt quõ trợnh kột tinh, tinh thở kột tinh duoc luụn phõi tiộp xỹc vụi nuục mot dung mụi khụng ho tan nhung l tõc nhõn dờ gõy phõn hu thuục vi võy moi thao tõc kột tinh chỹng ta phõi cng rỹt ngõn duoc thụi gian cng tụt Quõ trợnh kột tinh artesunat dõc biờt nhay cõm vụi cõc loai tap chõt tir bờn ngoi khụng phõi chợ vợ cõc tap ny dung dich kột tinh sờ l nhựng mõm kột tinh 33 tir dụ õnh huụng tụi tinh thộ thu duac m quan hon dõy l quõ trinh bo chở mot thuục tiờm tinh mach Do dụ tõt cõ cõc dung eu tiộp xỹc vụi dung dich kột tinh phõi bõo dõm vờ sinh, cõc nguyờn võt lieu phõi tinh khiột Sau kột tinh tụi giai doan loc tinh thộ cỹng cụ nhỹng dieu dang chỹ y Tinh thộ thu duoc sau kột tinh khụng phõi l tõp hop dụng nhõt vờ kich thuục Do võy dụi vụi phuong phõp loc hỹt chõn khụng vụi giõy loc thụng thuụng (cpll), dộ trõnh lot cõc tinh thộ cụ kich thuục nhụ lm giõm hiờu xuõt thi mụi bõt du loc chỹng ta nờn tõng õp lue hỹt mot cõch tự tir v tri mỹc hỹt vựa phõi trờn giõy loc dõ cụ lụp tinh thộ bõm on dinh, nhung vờ cuụi phõi hỹt thõt kiờt nhm giõm thụi gian sõy Trong cõc phuong phõp KTTT nguụi ta hay su dung phuong phõp rõy dộ xõc dinh kich thuục vi phuong phõp ny tuong dụi don giõn, dở xỹ l kột quõ v dõnh giõ khõ dỹng KTTT Song khoõ luõn ny chỹng tụi su dung phuong phõp KTTT trờn kmh hiởn vi bụi dc diởm artesunat l hỹt õm khõ manh, hay bột vo rõy v bõn thõn nụ lai dở bi phõn hu diờu kiờn õm Trong diờu kiờn khụ khõn vờ thiởt bi nờn chỹng tụi chua õp dung duoc cõch xõc dinh KTTT bõng rõy Quõ trinh kột tinh ny rat nhiờu khõ nõng õp dung thuc tộ sõn xuõt, nộu kiờu kiờn chua cụ duoc thiởt bi siờu õm qui mụ cụng nghiờp thợ ta cụ thộ su dung khuõy co hoc, vụi phuong phõp ny KTTT chua duoc cõi thiờn thõt tụi Uu nhu su dung siờu õm nhung cỹng dõ giõm dõng kở thụi gian ho tan Hon nỹa quõ trợnh ny cụ thộ nõm gon khõu tinh chở nguyờn lieu artesunat pha tiờm Bụi khõu ny chỹng ta cỹng phõi ho tan artesunat cụn roi kột tinh trụ lai nhu võy sở khụng lm tõng thờm cụng doan sõn xuõt 34 PHAN 3: KẫT LUN V DE XUT 3.1 KẫT LUN: Qua quõ trinh nghiờn cỹu cõi thiờn toc dụ ho tan artesunat pha tiờm dung dich NaHC03 chỹng tụi dõ dat duoc nhỹng mue tiờu sau: - Khõo sõt su tuong quan giỹa KTTT v tục dụ tan cỹa artesunat dung dich natribicabonat Kột quõ cho thõy tục dụ ho tan cỹa tinh thộ artesunat phu thuục rụ rờt vo KTTT - Thụng qua kột tinh artesunat cõc diờu kiờn khõc dộ ti dõ xõc dinh duoc mỹc dụ õnh hucmg cỹa cõc diờu kiờn kột tinh dụ dụi vụi KTTT: + Dụ nhụt dung dich kột tinh cng lụn thợ KTTT cng nhụ v cng dụng dờu + Tục dụ pha loõng dung dich kột tinh bõng nuục cng lụn hay quõ trùnh kột tinh cng nhanh thợ KTTT cng nhụ + Chỹng tụi thõy rng nụng dụ artesunat dung dich dem kột tinh khụng õnh huụng nhiờu tụi KTTT Tuy nhiờn nụng dụ ny cng cao thợ hiờu xuõt tõng lờn + KTTT nhụ dn vụi su tõng cỹa tục dụ khuõy co hoc v giõm rat manh tõc dụng bõng siờu õm - Thụng qua viờc xõc dinh õnh huụng cỷa cõc diờu kiờn kột tinh tụi su on dinh cỹa artesunat chỹng tụi thõy rng diờu kiờn kột tinh nhu dờ ti ny thợ artesunat khụng bi phõn hu - So sõnh tục dụ tan cỹa mot sụ mõu thuục artesunat dang bot pha tiờm dang duoc sỹ dung diờu tri vụi thnh phõm sõn xuõt theo phuong phõp nghiờn cỹu dờ ti Mõu artesunat chỹng tụi sõn xuõt cụ tục dụ ho tan thõ'p ho'n dõng kở so vụi mõu cỹa mot XNDP nuục v cỹa mot XNDP Trung Quục sõn xuõt 35 3.2 Dấ XUT - Khi dõ kột tinh duoc tinh thộ cụ kich thuục nhụ thợ võn dờ dõt l bien phõp dở chia liộu cho chmh xõc, bụi vợ vụi KTTT nhụ thợ dụ tron chy cỷa bụt rõt kộm Do võy cõn nghiờn cỹu dở cụ duoc phuong phõp chia liộu v vo lo chmh xõc chõng han nhu thiột bi chia liộu, dụng lo kiởu pit-tụng - Nhiờt dụ l mot nhGng yộu tụ õnh huụng tụi quõ trợnh kột tinh, song chua cụ bụ phõn bùnh on nhiờt thiột bi siờu õm nờn chỹng tụi chua khõo sõt duoc mỹc dụ õnh huụng cỹa nụ Vù võy dõy l mot thụng sụ cõn duoc khõo sõt dộ tùm duoc nhiờt dụ tụi iru cho quõ trợnh 36 TI LIấU THAM KHO Ti lieu tiộng Viờt Bụ mon bo chộ (1997) - Chuyộn dờ bo chờ v sinh duoc hoc cõc dang thuục tõp\ - Trirụng Dai Hoc Duoc H Nụi - Trang: 38-44 Duỗfc Diờn Viờt Nam II Do Minh Dire (1999) - Nhiờt dụng lue hoc hoõ hoc - Dai Hoc Duoc H Nụi Hong Thi Tfch Huyờn (2001) - Duoc Lõm Sng v Diờu Tri - Nh xuõt bõn Y hoc - trang: 101 - 102 Ngụ Kim Dinh (1999)- Luõn õn tiộn si hoõ hoc: Nghiờn cỷu eau truc tõp hỗrp hat quõ trợnh kột tinh -D a i Hoc Bõch Khoa H Nụi - Trang: 23-24 Nguyờn Dire To, Dụ Hỹu Nghi, Nguyờn Hong H (1994) - Artesunate - Mediplantex Viet Nam Niờn Giõm Thụng Kờ Y T ộ 2001 Tiờu Chuan Ngnh Y T ộ 52TCN Vỹ Thi Phan (2000) - Dich Tờ Hoc v Phụng Chụng Sot Rờt ụ Viờt Nam - Nh xuõt bõn Y Hoc 10 Do Dinh Duc v cụng su (1994)- Kột quõ diờu tri lõm sng artesunat Mediplantex 11 La Võn Binh ( 2001) - Hoc Kợ Thuõt - Trang: 36-38 Nhiờt dụng hoc hoõ k thuõt - NXB Khoa Ti liờu ntrục ngoi 12 Artesunate for Injection!Quality Standard o f Ministry o f Public Health People Republic o f China - p 36-37 13 Estrin (1972) Crystallization F rom Solution, Nuclộation Phenomena in Growing Crystal System - NY amer Inst Chemical Eng - p 11-19, 28 - 31 14 M A Moustafa, A R Ebian, SAID A Khalil and M M Motawi (1975)Succinylsulfathiazole Crystal Form III: Crystal Growth Studies -1485 15 Guilin Pharmaceutical Works - New Antimalarial: ARTESUNAT - Guilin Pharmaceutical China - p - 16 Kevin T Batty F Kenneth F Ilett S Timothy and E Davis (1996) Chemical Stablity o f Artesunate Injection and Proposai for its Administration by Intravenous Infusion - Pharm Pharmacol 17 Blitz Jack (1971)- Ultrasonic: Methods and Application - Butter Worths [...]... tinh thộ artesunat tir dụ tõng tục dụ ho tan trong pha tiờm 1.3 KẫT TINH Kột tinh l quõ trợnh chuyộn pha tir hờ dung dich quõ bõo ho sang hờ cụ cõn bõng R-L Nghợa l cuụi quõ trợnh, pha rõn kột tinh tõch pha trong dung dich trang thõi cõn bõng Cõn bõng R-L trong hờ chợ cụ thộ do quõ bõo ho cỹa pha rõn do bay hoi dung dich, giõm nhiờt dụ hờ hay pha loõng hờ bang mot dung mụi khụng ho tan duoc pha rõn... [17] Cỷ tiộp tue pha loõng nhu võy cho dộn khi artesunat khụng 15 cụn kột tinh nCra Thộo thuc nghiờm thợ chỹng tụi thõy rõng artesunat khụng con kột tinh nỹa khi dung dich dem kột tinh duoc pha loõng 1,5 ln Qui trùnh kột tinh artesunat trong dung dich: ARTESUNAT ^ Dung mụi Cụn-glycerin HO TAN Pha loõng bõng nuục Y Khõ'y bng phuong phõp thợch hop DễNG GễI, BO QUN Qui trinh 2 Kột tinh artesunat 16 Dira... dựng mot trong nhỹng phuong phõp ho tan dõc biờt dụ l phuong phõp tao chõt dờ tan [1] ỗh3 ỗh? 7 Muụi natri cỹa artesunat tan rat tụt trong nuục vi võy de giõi quyột võn dộ tõng dụ tan cn phi tõng nhanh toc dụ cỹa phõn irng trờn, ta cụ nhỹng gii phõp sau: > Giõm KTTP: Nhu dõ trợnh by trờn KTTP cụ õnh huụng khõ lụn tụi toc dụ ho tan v dc biờt hon dụi vụi artesunat ho tan trong NaHC03 vù nụ cụn lm tõng... dụ: D: l hờ sụ khuyộch tan cỹa duoc chõt trong dung mụi h: l bố dy lụp khuyộch tan Phuong trợnh trờn cho thõy tục dụ tan t le thuõn vụi diờn tfch tiộp xỹc giỹa dung mụi ho tan v chõt rõn (S), vụi hờ sụ khuyộch tan (D) Tục dụ ho tan cụn t le thuõn vụi hiờu sụ giỹa nụng dụ bõo ho (Cs) v nụng dụ tire thụi (Q-) nhung t le nghich vụi bờ dy lụp khuyộch tan (h) Nhu võy de tõng tục dụ ho tan mot chõt ta cụ thở... gian thõn nuục + Phuong phõp ho tan bang cõc chõt diờn hoat 1.2.3 Dõc thự cỹa sir ho tan artesunat trong dung dich natribicacbonat Nhu dõ trùnh by trờn cụ nhiờu yộu tụ nh huụng tụi toc dụ tan cỹa duoc chõt Tuy nhiờn dụi vụi artesunat ho tan trong dung dich NaHCOs cụ nhỹng dõc thự riờng Bõn chõt cỹa quõ trùnh ho tan ny thuc chõt l phõn ỹng hoõ hoc giỹa mot acid yộu (artesunat ) vụi mot base yộu (NaHC03)... dung dich sach chù cụ dung mụi v chõt ho tan nguyờn chõt nờn trong hờ chợ cụ tuong tõc giựa dung mụi v chat ho tan Nguỗrc lai trong dung dich khụng phõi l sach thợ ngoi dung mụi, chõt ho tan cụn luụn chira mot luong chõt ho tan xõc dinh khõc v chõt khụng ho tan ton tai do cõc tap chõt lõn vo chõt ho tan hay trong dung mụi cõc tap ny õnh huụng dộn su xuõt hiờn pha mụi trong hờ Theo Phonmer v Phrenken... bien phõp thay doi dung mụi Artesunat l chõt khụng tan trong nuục, tan nhiờu trong cụn, clorofom, aceton Diờu dõng chu y l dụ tan cỹa artesunaUxong cụn t lờ nghieh vụ'i su giõm cỷa dụ cụn Vi võy dở tao nờn su quõ bõo ho trong dung dich kột tinh chung tụi tiộn hnh pha loõng dõn dung dich artesunat trong cụn bõng nuục, hờ dan chuyởn sang trang thõi bõo ho roi quõ bõo ho, artesunat sở kột tinh Trong... phõp ny khụng nờn õp dung cho thuục tiờm artesunat bụi l do an ton dụi vụi mot thuục tiờm tinh mach > Tõng nhiờt dụ hờ: Trong thuc tộ diởu tri nhiờt dụ mựa hố cõc thuục artesunat pha tiờm dộu cụ thụi gian ho tan nhanh hon ụ thụi tiột mựa dụng dc biờt l ụ miờn nui v vựng cao [9] Nhiờt dụ lm õnh huụng dộn toc dụ ho tan do lm tõng quõ trinh khuộch tan Tuy nhiờn artesunat trong dung dich lai khụng bờn,... 60.000.000cm2 [1] Diờn tich bờ mõt tiộp xỹc giỹa chõt tan v dung mụi dụng vai trụ rat quan trong trong quõ trùnh ho tan bụi nụ sở lm giõm bờ dy lụp khuởch tõn Tõng cuụng khuõy trụn dộ phõ vụ lụp dung dich bõo ho xung quanh tiộu phõn chõt tan lm cho chõt tan tiộp xỹc duoc vụi dung mụi chua bõo ho Sỹ dung cõc phuong phõp ho tan dõc biờt [1]: + Phuong phõp tao chõt dờ tan + Phuong phõp dựng hụn hop dung mụi + Phuong... phõp xõc dinh toc dụ tan cỹa artesunat trong dung dich NaHC03 Tien hnh: Lõy 0,06g artesunat pha trong 1ml NaHC03 5%, lõc nhe bõng tay 1 - * , Dựng dụng hụ bõm giõy dờ do chmh xõc thụi gian tự khi cho dung dich NaHC03 cho tụi khi dung dich trong suụt khi quan sõt bng mõt thuụng 2.4 2.4.1 KẫT QU THUC NGHIấM V NHN XẫT Khõo sõt su tuong quan giợùa KTTT vụi tục dụ ho tan cỹa artesunat trong dung ... thuục artesunat pha tiờm dộu cụ thụi gian ho tan nhanh hon ụ thụi tiột dụng dc biờt l ụ miờn nui v vựng cao [9] Nhiờt dụ lm õnh huụng dộn toc dụ ho tan lm tõng quõ trinh khuộch tan Tuy nhiờn artesunat. .. phõp nhm tng dụ tan v tục dụ tan cỹa artesunat dung dich NaHC03 song nhiờu l m chỹng tụi chợ tõp trung vo nghiờn ciru nhm giõm KTTP cỹa tinh thộ artesunat tir dụ tõng tục dụ ho tan pha tiờm 1.3... pham artesunat tiờm tinh mach cụ tục dụ ho tan nhanh phuc vu tụt hon cụng tõc diờu tri sot rột 2.5 BN LUN Sau thuc hiờn dờ ti Nghiờn cỷu phuong phõp lm tõng toc dụ ho tan cỹa artesunat dựng pha