BỘ YTẾ TRƯỜNG ĐẠĨ HỌC Dược HẢ NỘI KHẢO SÁT ẢNH HƯỞNG CỦA TÁ Dược VÀ CHAT DIỆN HOẠT ĐẾN KHẢ NĂNG GIẢI PHÓNG HOẠT CIIÂT NATRI DICLOFENAC TỪ DẠNG THUỐC ĐẠN KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP D ợ c s ĩ ĐẠI HỌC KHOÁ 50 (1995 - 2000) - Người thực : s v Tăng Quốc Hùng - Người hướng dẫn : TS Vũ Văn Thảo - Nơi thực : Bộ môn bào chế Trường đại học Dược Hà Nội - Thời gian thực : 28/2/2000 - 23/5/2000 '■ >\ ; i '■ , KL39K K :;v Hà Nội, tháng năm.2000 X Ếti Trong thời gian làm khoá luận tốt nghiệp em nhận bảo tận tình thầy Vũ Văn Thảo, động viên tinh thân gia đình, thầy cô bạn bè Nhân dịp này, em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới TS Vũ Văn Thảo, toàn th ể thầy cô môn Bào Chế, gia đình bạn bè đ ã giúp đỡ em hoàn thành khoá luận tất nghiệp Sình viên : Tăng Quốc Hùng MỤC LỤC * Trang số Phần I : Đặt vấn đề Phần I I : Tổng quan 2.1 Vài nét Dicloíenac Natri 2.2 Vài nét dạng thuốc đạn 2.2.1 Sự hấp thu chất từ thuốc đạn 2.2.2 Một số yếu tố ảnh hưởng tới hấp thu dược chất theo đường trực tràng Phần m - Thực nghiệm kết 3.1 Nguyên vật liệu phương pháp thực nghiệm 11 3.1.1 Nguyên liệu 11 3.1.2 Phương pháp thực nghiệm 11 3.1.3 Phương tiện nghiên cứu 15 3.2 Kết thực nghiệm nhận xét 15 3.2.1 Xây dựng đường chuẩn biểu thị mối quan hệ 15 nồng độ NatriDicloíenac mật độ quang môi trường khuyếch tán (nước cất) 3.2.2 Khảo sát ảnh hưởng tá dược đến khả giải 16 phóng NatriDicloíenac 3.2.3 Khảo sát ảnh hưởng chất diện hoạt tới khả 21 giải phóng NatriDicloíenac Phần IV - Kết luận đề xuất 4.1 Kết luận 33 4.2 Một số ý kiến đề xuất 33 Tài liệu tham khảo 34 PHẦN I ĐẶT VẤN ĐỂ Thuốc đạn dạng thuốc dùng từ lâu đời, có nhiều ưu điểm tiện sử dụng dạng thuốc ngày có xu hướng phát triển nhiều nước giới Riêng nước ta điều kiện khí hậu nhiệt đới việc sản xuất bảo quản có khó khăn, mặt khác chưa có tá dược thích hợp nên dạng thuốc đạn chưa sản xuất sử dụng rộng rãi Natri Dicloíenac chất chống viêm cấu trúc Steroid tác dụng chống viêm mạnh có tác dụng hạ sốt giảm đau, sử dụng ngày rộng rãi nhu cầu ngày lớn Tuy nhiên theo đường uống thuốc không dùng cho người bệnh có viêm loét dày tá tràng, trường hợp dùng NatriDicloíenac dạng thuốc đạn Trên giới NatriDiclofenac dùng dạng thuốc đạn, dạng thuốc chưa sản xuất sử dụng nhiều nưóc ta Với mong muốn góp phần làm phong phú thêm dạng thuốc, tiện lợi sử dụng phù hợp với điều kiện thực tiễn chọn hướng nghiên cứu thuốc đạn chứa NatriDiclofenac Khả giải phóng hoạt chất từ dạng thuốc đạn thông số quan trọng để đánh giá sinh khả dụng thuốc invitro, thực khoá luận với mục tiêu sau: Điều chế số mẫu thuốc đạn NatriDiclofenac vói tá dược chất diện hoạt khác Khảo sát ảnh hưởng tá dược chất diện hoạt đến khả giải phóng NatriDicloíenac từ mẫu thuốc đạn nói Từ kết nghiên cứu chọn mẫu thuốc đạn có khả giải phóng hoạt chất tốt i PHẤN II TỔNG QUAN 2.1 Vài nét Diclofenac Na trì 2.1.1 Công íhứCịíên khoa học DiclofenacNatri thuốc chống viêm không steroicl lluiộc clnn xuất cùn phenylacetic, nhóm acicỉ carboxylic vòng Công thức cấu tạo : Công thức phân tử : CI4HI0CI2NNaO2 phân tử lượng : 318,1 Tên khoa học : - (2,6 dicỉoranilino) plienyl acetat natri (5) Hoặc Sodiurn - [(2,6 - diclorophenyl) amino]] phenyl] acetate (12) 2.1.2 rínli c h (5) Tinli thể hay bột kết tinli trắng vàng, dễ hút ẩm Chế phẩm đễ tan (rong melhanol ethanol, tan nước acicl acetic, thực tế không tan ellìer, cloroform toluen Định tính : Thêm lml acil niíric đặc vào linl dung địch Diclofenac Natri Irong methanol xuất màu đỏ nâu Chế phẩm cho phản ứng muối Natri Ngoài phản ứng người ta dùng phổ hâ'p thụ hổng ngoại, so sánh với chất chuẩn Định lượng : Có thể định lượng Diclofenac Nati i theo phương pháp sau : Acid hoá dung dịch chế phẩm acid hydrocloric chiết tủa Dicloíenac cloroíorm Thêm vào dịch chiết cloroíorm acid hydrocloric chuẩn định lượng dung dịch KOH chuẩn methanol Chuyển từ Clo hữu sang dạng ion Clorid (Cl ) Định lượng c r phương pháp đo bạc Đo quang phổ tử ngoại bước sóng Ấ =276nm 2.1.3 Dược động học 2.1.3.1 Hấp thu (9) NatriDicloíenac hấp thu nhanh uống, thuốc đạn, tiêm bắp Mặc dù uống thuốc hấp thu hoàn toàn, sau chuyển hoá lần đầu gan 50h-60% thuốc vào hệ tuần hoàn dạng không đổi Khi dùng dạng thuốc đạn có khoảng từ 50-h70% NatriDiclofenac hấp thu vào hệ tuần hoàn chung qua gan, chưa bị chuyển hoá gan trước gây tác dụng 2.13.2 Phân bố (9) Ở nồng độ điều trị có 99% dược chất liên kết với protein huyết tương Natri Diclofenac thấy nhiều dịch khớp sau sử dụng thuốc, nồng độ trì không đổi 2.1.3.3 Chuyển hoá (9) NatriDiclofenac chuyển hoá gan thành ’ Hydroxy Dicloíenac ; Hydroxy Diclofenac : 3’ HydroxyDiclofenac ; ’.5 HydroxyDicloíenac Sau thành dạng liên hợp glucoronic sulfat 2.1.3.4 Thải trừ (9) Thải trừ chậm qua thận (65%), mật (35%) dạng ion liên hợp glucoronic sulfat Thời gian bán huỷ 1^-2 Độ thải 263 ± 56 ml/phút 2.1.4 Tác dụng chế tác dụng (4) Diclofenac chất giảm đau, hạ sốt, chống viêm không steroid ức chế cyclooxygenase Tác dụng hạ s ố t: Chỉ có tác dụng hạ sốt có s ố t: Do ức chế trung tâm điều nhiệt vùng đồi làm tăng toả nhiệt cách giãn mạch ngoại vi, tăng tiết mồ hôi Làm suy giảm hoạt tính Prostaglanđin Tác dụng giảm đau : Tác dụng trực tiếp nơi đau, có tác dụng giảm đau nhẹ, giảm đau ngoại vi, không gây ngủ gây nghiện Tác dụng chống viêm : Chống viêm khớp, làm giảm đau, sốt bệnh khớp Cơ chế giảm đau chống viêm : Đối kháng hệ enzym phân huỷ protein, ngăn cản trình biến đổi protein bảo vệ màng lysosom Đối kháng tác dụng hỉstamin, serotonin, bradykinin Úc chế tổng hợp Prostaglandin, ức chế yếu tố gọi bạch cầu Huỷ fibrin viêm khớp fibrinogen máu tăng, íìbrin lắng đọng nhiều Iiơi viêm 2.1.5 Tác dụng phụ (9) Máu : Gây thiếu máu thiểu sản, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu kéo dài thời gian chảy máu, kết dính tiểu cầu Đường tiêu hoá : Đau thượng vị, buồn nôn, nôn, ỉa chảy Hiếm hơnnhư : loét tiêu hoá chảy máu dày ruột, loét tá tràng kết mạc giả Thận : Hoại tử thận, hội chứng thận hư Gan : Tăng Aminotranferase huyết tương, viêm gan kịch phát Da : Mẩn ngứa phát ban, viêm da nốt phồng, xuất huyết Mãn cảm : Phản ứng mẫn phù mặt, sưng lưỡi, khó thở, hen, sốcphản Rối loạn cảm giác thị giác, tăng nhịp tim, huyết áp cao, ù tai 2.1.6 Thận trọng (9) Bệnh đường tiêu hoá, loét dày tá tràng, lupus ban đỏ hệ thống Có thể che dấu triệu chứng nhiễm trùng bệnh lý khác Tiền sử rối loạn chuyển hoá porphyrin dogan Suy tim, cao huyết áp, hay tình trạng khác ứ dịch Phụ nữ cuối thai kỳ cho bú Người già, bệnh nhân vừa qua phẫu thuật lớn Bệnh nhân phản ứng với thuốc chống viêm phisteroid thuốc giảm đau dùng trước Tránh lái xe vận hành máy 2.1.7 Tương tác thuốc (9) Diclofenac làm tăng tính nguy hại cyclosporin thận Dicloíenac làm giảm tác dụng thuốc lợi tiểu thuốc hạ áp Vói thuốc lợi tiểu giữ K : Tăng nồng độ K máu Với thuốc kháng viêm khác hay với Glucocorticoid : Tăng xuất huyết đường tiêu hoá Tăng Iìồng độ tác dụng độc Methotrexate đùng DicIofenac khoảng 24 trước hay sau dùng Methotrexate Giảm nồng độ Dicloíenac máu dùng với Aspirin Diclofenac làm tăng nồng độ huyết tương Digoxin, phenytoin lithium dùng đồng thời Diclofenac đẩy sulfamid hạ đường huyết khỏi liên kết protein dẫn đến nguy hạ đường huyết trầm trọng 2.1.8 Chỉ định trưdiig họp sau (9) Viêm thấp khớp mạn tính viêm đa khóp dạng thấp Bệtih cứng khớp gây đau tàn phế Đau thắt lưng, đau rễ thần kinh nặng Hội chứng đau cấp tính, bệnh thấp khớp Sưng viêm gây đau nhức sau phẫu thuật nha khoa, phụ khoa chỉnh hình Các tình trạng đau phụ khoa, đau bụng kinh hay viêm phần phụ 2.1.9 Chông định trường hợp (9) Quá mẫn cảm với thuốc Đã biết nghi ngờ loét tá tràng hay xuất huyết dày tá tràng Bệnh nhân hen suyễn, mề đay viêm mũi cấp 2.1.10 Liều lượng cách dùng (9) Liều uống : Người lớn 75-HỈ50mg/ngày chia 2^4 lần Trẻ em ln-3mg/kg thể trọng/ngày, chia nhiều lần Chú ý : Uống thuốc sau ăn Thuốc đạn : Dưới dạng thuốc đạn tốc độ hấp thu chất chậm nên liều dùng thường 1,5 lần so vói đường uống 2.1.11 Một sô chế phẩm Natrìdiclo/enac lưu hành thị trường Viên nén bao tan ru ộ t: Dicloíenac Stada 50mg Viên nén tác dụng chậm : Diclofenac stada lOOmg Viên nén kháng dịch vị : Dicloberl 50mg Thuốc tiêm : Clovana ống 75mg/2ml Difenac TP ống 75mg/3ml Thuốc đạn 75mg, lOOmg Thuốc bôi da : Kem, gel, emugel 1% Thuốc nhỏ mắt 1% 2.2 Vài nét vê dạng thuốc đạn 2.2.1 Sự hấp thu dược chất từ thuốc đạn (1) Trực tràng phần cuối đường tiêu hoá, có chiều dài 150-^200mm, thành trực tràng có hệ tĩnh mạch dày đặc chia làm vùng, tĩnh mạch trực tràng dưới, tĩnh mạch trực tràng tĩnh mạch trực tràng Bề mặt trực tràng cấu tạo lớp tế bào biểu mô phẳng nhung mao, bao phủ màng nhầy liên tục chứa khoảng 3ml nước gọi dịch tràng nhung mao nên sụ hấp thu dược chất qua niêm mạc xảy theo chế khuy ếch tán thụ động Quá trình hấp thu dược chất từ thuốc đạn phân làm giai đoạn theo sơ đồ sau / \ *' *• Viên thuốc * "I Dươc chất đươc chảy lỏng * o' Khuyếch tán noa tan hoà tan V* Sư hấp thu qua niêm mạc Sự hấp thu dược chất Sự giải phóng dược chất Nhiều công trình nghiên cứu hấp thu dược chất từ dạng thuốc đạn chứng minh sau giải phóng khỏi tá dược chuyển sang niêm dịch, dược chất hấp thu vào thể theo đường sau : Đường thứ : Theo tĩnh mạch trực tràng tĩnh mạch trực tràng qua tĩnh mạch chủ vào hệ tuđn hoàn chung qua gan Đường thứ hai : Theo tĩnh mạch trực tràng vào tĩnh mạch cửa qua gan trước vào hệ tuần hoàn chung Đường thứ ba : Theo hệ lympho vào hệ tuần hoàn chung Trên thực tế lượng dược chất hấp thu theo đường thứ không đáng kể, xem lượng dược chất hấp thu theo đường chủ yếu Các công trình nghiên cứu thực nghiệm cho thấy tỷ lệ chất hấp thu vào thể theo đường thay đổi phụ thuộc vào vị trí viên thuốc đặt trực tràiig Nếu viên thuốc đặt vùng tĩnh mạch trực tràng lượng dược chất hấp thu theo đường thứ 70% đường thứ 30% Nếu viên thuốc đặt vùng tĩnh mạch trực tràng lượng chất hấp thu theo đường 50% Qua thấy đường đặt trực tràng có nhiều ưu điểm: Có khoảng từ 50+70% dược chất hấp thu vào hệ tuần hoàn chungkhông phải qua gan, chưa bị chuyển hoá gan trước gây tác dụng Từ kết cho thấy khả giải phóng NatriDicIofenac từ thuốc đạn với tá dược béo bán tổng hợp ( Witepsol E85) tốt từ thuốc đạn với tá dược béo có nguồn gốc tự nhiên (bơ Cacao Butyrol) Nhiều công trình nghiên cứu cho thấy khả giải phóng hoạt chất thuốc đạn chế với tá dược béo phụ thuộc nlriều vào hệ số phân bố tá dược nước dược chất Có thể trường hợp hệ số phân bố NatriDiclofenac bơ Cacao/ nước Butyrol/ nước cao hệ số phân bố I1Ó Witepsol E83/ nước Có thể mà lượng NatriDiclofenac giữ lại bơ Cacao Butyrol Rất tiếc điều kiện thời gian phương tiện nghiên cứu có hạn chưa có điều kiện thí nghiệm để xác định hệ số phân bố NatriDicIofenac tá dược béo nói nước 3.2.2.2 Vói tá dược thân nước (hỗn họp PEG) Lượng NatriDiclofenac giải phóng từ thuốc đạn với tá dược hỗn hợp PEG {PEG400 Công thức < ỊP.EG4000 30% _ 70% ^ {PEG400 Công thức < | / ,£Ơ4000 20% 80% Được trình bày bảng đồ thị hình Bảng 4: Lượng NatriDiclofenac giải phóng (tính theo %) từ thuốc đạn với tá dược hỗn hợp PEG Thời gian (phút) 30 60 90 120 150 180 210 240 í PEG4 00 30% 28,22 45,5 56,65 62,65 68,76 71,93 74,9 75,17 [PEG4000 70% ±0,37 ±0,74 ±0,37 ±0,37 ±0,64 ±0,64 ±0,74 ±0,37 ỊPE G m 20% 26,9 44,19 55,1 64,21 68,9 72,5 74,8 75,05 | / 7£G4000 80% ±0,37 ±0,98 ±0,37 ±0,64 ±0,37 ±0,37 ±0,98 ±0,74 Tá dược 20 t(phút) Hình 6: Lượng NatriDiclofenac giải phóng từ thuốc đạn [P E G m 30% Ị / >£'Ơ4000 70% Công thức ị è „ í PEG400 Công thức 20% [P £Ơ 4000 80% Như lượng NatriDicloíenac giải phóng từ tá dược hỗn hợp PEG tốt, sau 240 phút giải phóng 75% khác nhiều so với thuốc đạn chế với tá dược Witepsol E85 Nhưng có nhiệt độ nóng chảy cao thời gian biến dạng hoàn toàn dài so với tá dược béo nên phải sau 210 phút đạt giá trị tối đa 75% Kết phù hợp với nhiều công trình nghiên cứu cho thấy dược chất tan nước giải phóng tương đối tốt từ tá dược thân nước 3.2.3 Khảo sát ảnh hưởng chất diện hoạt tới khả giải phóng NatriDicloỷenac Trên sở chọn mẫu thuốc đạn có khả giải phóng NatriDicloíenac tương đối tốt Mẫu 1: Có thành phần tá dược hỗn hợp PEG PEG 400 30% PEG 4000 70% Mẫu 2: Có thành phần tá dược hỗn hợp PEG PEG 400 20% PEG 4000 80% Mẫu : Tá dược Witepsol E85 21 Chúng nghiên cứu cho thêm tỷ lệ định chất diện hoạt với mong muốn thu công thức thuốc đạn có khả giải phóng NatriDiclofenac tốt Trong trình thử nghiệm chọn chất điện hoạt không ion hoá Tween 20, Tween 60 Span 20, chất diện hoạt chịu nhiệt độ, bền vững trình điều chế bảo quản, không độc hại với thể Nghiên cứu thăm dò với mẫu thuốc đạn có thành phần tá dược hỗn hợp PEG theo tỷ lệ PEG 400 : PEG 4000 = 30:70 có cho thêm 1%; 2%; 3% Tween20 so với khối lượng viên Xác định khả giải phóng NatriDiclofenac thuốc đạn thấy lượng NatriDiclofenac giải phóng tăng lên theo nồng độ ỉ%; 2% Tween 2D nồng độ 3% Tween 20 lượng NatriDiclofenac giải phóng trùng lặp với trường hợp 2% Tween 20, có nghĩa khả giải phóng NatriDic[ofenac không tăng thêm Chúng định thêm 1% 2% chất diện hoạt vào mẫu nghiên cứu 3.23.1 Anh hưởng Tween 20, Tween 60 Span 20 nồng độ 1%; 2% khả giải phóng NatriDiclofenac từ mẫu thuốc đạn có thành phần íá 20% 80% Kết trình bày bảng 22 Bảng 5: Các thông số thuốc đạn với tá dược hỗn hợp PEG có thêm 1%; 2% Tween 20, Tween 60, Span 20 Thời gian biến dạng hoàn toàn Độ tan rã (phút) (phút) 37'52" 29'01" + 1% Tween 20 32'51" 25'47" + 2% Tween 20 32'39" 25'18" + 1% Tvveen 60 33'44" 26'45" + 2% Tween 60 33'02" 26'11" + 1% Span 20 34'52" 27'58" + 2% Span 20 34' 27'09" 35'09" 27'21" + 1% Tween 20 31'45" 23'52" + 2% Tween 20 31'27" 23'36" + 1% Tween 60 32'51" 24'09" + 2% Tween 60 32'09" 24’ + 1% Span 20 33'23" 25'09" + 2% Span 20 32'56" 24'36" Các thông số Tá dược ịPEG400 [PEG4000 ÍPEG400 | / ,£Ơ4000 20% 80% 30% 70% Bảng 6: Lượng NatriDiclofenac giải phóng (tính theo %) từ thuốc đạn với tá dược hỗn hợp PEG có thêm 1%, 2% Tween20, Tvveenỏo, Span20 Thời gian ^ \(p h ú t) 30 60 90 120 150 180 210 240 Tá dược Í/’£G400 30% 28,22 45,5 56,65 62,65 68,76 71,93 74,9 75,17 |p£G4000 70% ±0,37 ±0,74 ±0,37 ±0,37 ±0,64 ±0,64 ±0,74 ±0,37 23 + 1% Tween 20 + 2% Tween 20 + 1% Span 20 + 2% Span 20 + 1% Tween 60 + 2% Tween 60 28,73 50,16 61,05 71,53 77,5 82,1 85,2 87,1 +0,74 ±0,98 +0,64 ±0,37 ±0,74 ±0,37 +1,61 ±0,74 31,1 55,79 68,96 78,42 83,53 88,82 90,02 91,99 ±0,37 ±0,74 ±0,64 ±0,37 ±0,98 ±0,74 ±0,37 ±0,37 28,1 48,02 61,5 70,82 76,9 80,76 84,1 85,3 ±0,37 ±0,64 ±0,37 ±1,33 ±0,64 ±0,98 ±0,64 ±0,74 29,99 53,59 68,36 75,02 80,5 83,65 86,76 87,3 ±0,74 ±0,64 +0,98 ±0,98 +0,37 ±0,74 ±0,74 ±0,98 29,05 51,7 62,9 69,73 76,87 81,85 84,99 86,11 ±1,11 ±0,98 ±0,45 ±0,74 ±0,74 ±0,37 ±0,98 ±1,33 30,05 55,05 70,59 79,27 83,9 85,76 87,87 88,13 ±0,98 ±0,98 ±0,37 ±0,37 ±0,64 ±0,74 ±0,64 ±0,98 ịPEG 400 20% 26,9 44,19 55,1 64,21 68,9 72,5 74,8 75,05 [P£G4000 80% ±0,37 +0,98 ±0,37 ±0,64 ±0,37 +0,37 ±0,98 ±0,74 28,61 48,79 65,22 74,93 80,59 83,89 85,23 86,93 ±1,33 ±0,37 ±0,98 ±1,11 ±1,69 ±0,37 ±0,64 ±0,74 30,89 56,76 78,96 85,11 88,87 89,76 90,53 ±0,98 ±1,65 ±0,64 ±0,74 ±0,98 +0,37 ±0,64 28,22 49,85 62,33 71,79 76,33 81,02 83,91 85,13 ±1,33 ±0,98 ±0,37 ±0,98 ±1,11 ±0,64 ±0,74 +0,37 29,33 51,5 68,67 77,89 81,37 84,1 86,55 87,09 ±1,11 ±1,65 ±0,98 ±0,98 ±0,98 ±0,74 ±0,37 ±0,37 28,7 46,67 60,9 68,59 74,62 79,73 84,7 86,59 ±0,37 ±1,69 ±0,98 ±0,74 ±0,37 ±0,64 ±0,98 ±0,37 28,96 48,7 62,79 71,87 79,11 85,19 87,76 88,77 ±0,64 ±1,11 ±0,98 ±0,64 ±1,33 ±0,74 ±0,74 ±0,98 + 1% Tween 20 + 2% Tween 20 + 1% Span 20 + 2% Span 20 + 1% Tween 60 + 2% Tween 60 70,89 ;47 Kết cho thấy Tween 20, Tween 60 Span 20 với Iiồng độ 1%; 2% làm giảm thời gian biến dạng hoàn toàn thời gian tan rã mẫu thuốc đạn Iiày Khả giải phóng tăng rõ rệt, phần trăm giải phóng tăng từ 75% chất diện 24 hoạt lên 87% có 1% Tween 20; 91% có 2% Tween20; 85% có 1% span 20; 87% có 2% span 20; 86% có 1% Tvveen 60; 88% có 2% Tween 60 Kết có lẽ chất diện hoạt làm tăng độ tan tăng khả khuyếch tán qua màng bán thấm NatriDiclofenac 3.23.2 Ảnh hưởng Tween 20, Tween 60 Span 20 đến khảnăng giải phóng NatriDiclofenac từ mẫu thuốc đạn với tá Witepsol E85 Kết trình bày bảng Bảng 7: Các thông số thuốc đạn chế với tá dược WitepsolE83 có thêm 1%; 2% Tween 20, Tvveen 60 hay Span 20 \s Các thông số Thời gian biến dạng hoàn toàn Độ tan rã Tá dược (phút) (phút) Witepsol E85 17'20" 17'54" + 1% Tween 20 17'15" 17'49" + 2% Tween 20 17' 14" 17-49” + 1% Tvveen 60 17'20" 17'54" + 2% Tween 60 17’18" 17'54" + 1% Span 20 17'20" 17'54" + 2% Span 20 Ỉ720" 17'54" Bảng 8: Lượng NatriDiclofenac giải phóng (tính theo %) từ thuốc đạn với tá dược Witepsol E85 có thêm 1%, 2% Tween 20,Tween 60 hay Span 20 Thời gian (phút) 30 60 90 120 150 180 210 240 22,79 42,07 55,27 67,01 69,85 70,96 72,16 72,41 ±0,74 ±0,98 ±0,64 ±0,37 ±0,74 ±0,74 ±0,37 ±0,37 33,87 54,02 66,7 75,79 82,36 84,56 86,07 86,16 ±0,37 ±0,98 ±0,64 ±0,74 ±0,74 ±0,37 ±0,74 ±0,37 Tá dược Witepsol E85 + 1% Tween 20 25 + 2% Tween 20 + 1% Tween 60 + 2% Tween 60 + 1% Span 20 + 2% Span 20 34,85 61,47 75,25 82,85 86,59 88,9 89,5 89,7 ±0,74 ±0,98 ±1,32 ±0,37 ±0,64 ±0,98 ±0,64 ±0,37 29,07 50,76 65,16 74,6 79,07 83,02 84,96 85,01 ±0,98 ±1,65 ±0,98 ±0,74 ±0,64 ±0,64 ±0,37 +0,98 32,76 57,59 72,93 79,79 84,79 86,5 87,19 87,5 ±1,28 tí),98 ±1,11 ±0,74 ±0,74 ±0,98 ±0,64 ±0,37 30,02 52,1 66,36 75,33 78,96 82,9 83,85 84,27 ±0,98 ±1,65 ±1,65 ±0,98 ±0,74 ±0,74 ±0,64 ±0,37 31,07 56,05 70,39 78,45 82,73 85,07 86,07 86,22 ±1,11 +0,98 ±0,37 ±0,37 ±0,98 ±0,64 ±0,74 ±0,98 Sự tham gia chất diện hoạt với nồng độ 1%; 2% không làm thay đổi thông số thời gian biến dạng hoàn toàn, thời gian tan rã viên thuốc đạn chế với tá dược Witepsol E85 Nhưng chất diện hoạt làm tăng đáng kể khả giải phóng NatriDiclofenac từ thuốc đạn với tá dược này: sau viên thuốc đạn chất diện hoạt giải phóng 72% , có 1% Tween 20 86%; có 2% Tween 20 90%, có 1% Tween€0 85%, có 2% Tween 60 87%, có 1% Span 20 84%, có 2% Span 20 86% Kết có lẽ chất diện hoạt Tween 20, Tween 60 Span 20 làm tăng khả thấm ướt, tăng độ tan NatriDiclofenac nước, tăng khả giải phóng hoạt chất từ viên Ảnh hưởng chất diện hoạt Tween 20, Tween 60 Span 20 đến khả giải phóng tối đa NatriDiclofenac từ mẫu thuốc đạn tổng kết dạng biểu đồ hình 16 đồ thị hình 7, 8, , 10, 11, 12, 13, 14, 15 26 t(pllíit) Hình 7: Lượng NatriDicloíenac giải phóng từ thuốc đạn 1.Công thức í^£6400 |P£G4000 30% 70% • + 1% Tween 20 + 2% Tween 20 '[...]... giải phóng NatriDiclofenac của các thuốc đạn sau 4 siờ 31 Nhìn vào kết quả khả năng giải phóng NatriDiclofenac từ các mẫu thuốc đạn có nồng độ chất diện hoạt khác nhau, ta thấy chất diện hoạt Tween 20, Tween 60, Span 20 thêm vào ở nồng độ 2% trong các tá dược Witepsol E85 và hỗn hợp PEG có lẽ là hợp lý và đạt được khả năng giải phóng hoạt chất là tốt nhất Các chất diện hoạt làm tăng khả năng giải phóng. .. phân tán của dược chất trong tá dược Đối với những dược chất này để tăng khả năng hấp thu dược chất qua niêm mạc người ta thường sử dụng dược chất ở dạng siêu mịn để tăng tốc độ hoà tan của dược chất hoặc sử dụng thêm các chất diện hoạt để tăng độ tan của dược chất 2.2.2.3 .Ảnh hưởng của tá dược (1) Những tá dược khác nhau thì ảnh hưởng khác nhau đến sự hấp thu dược chất qua niêm mạc trực tràng Ảnh hưởng. .. Span 20 là 86% Kết quả này có lẽ do chất diện hoạt Tween 20, Tween 60 và Span 20 làm tăng khả năng thấm ướt, tăng độ tan của NatriDiclofenac trong nước, do đó tăng khả năng giải phóng hoạt chất từ viên Ảnh hưởng của chất diện hoạt Tween 20, Tween 60 và Span 20 đến khả năng giải phóng tối đa NatriDiclofenac từ các mẫu thuốc đạn có thể tổng kết dưới dạng biểu đồ hình 16 và các đồ thị hình 7, 8, 9 , 10,... thuộc của mật độ quang vào nồng độ đung dịch NatriDiclofenac Nhận xét : Kết quả trên cho thấy trong phạm vi nồng độ NatriDiclofenac như trên thì mật độ quang và nồng độ quan hệ tuyến tính với nhau theo phương trình y = 0,028x + 0,0486 3.2.2 Khảo sát ảnh hưởng của tá dược đến khả năng giải phóng NatríDỉclofenac Để nghiên cứu ảnh hưởng của tá được đến khả năng giải phóng NatriDiclofenac từ thuốc đạn chúng... độ tan rã và thời gian biến dạng hoàn toàn ngắn 19 Từ những kết quả trên cho thấy khả năng giải phóng NatriDicIofenac từ thuốc đạn với tá dược béo bán tổng hợp ( Witepsol E85) tốt hơn từ các thuốc đạn với các tá dược béo có nguồn gốc tự nhiên (bơ Cacao và Butyrol) Nhiều công trình nghiên cứu cũng cho thấy khả năng giải phóng hoạt chất của thuốc đạn chế với tá dược béo còn phụ thuộc nlriều vào hệ số... gian biến dạng hoàn toàn dài hơn so với tá dược béo nên phải sau 210 phút mới đạt được giá trị tối đa là 75% Kết quả này phù hợp với nhiều công trình nghiên cứu cho thấy các dược chất ít tan trong nước giải phóng tương đối tốt từ các tá dược thân nước 3.2.3 Khảo sát ảnh hưởng của chất diện hoạt tới khả năng giải phóng NatriDicloỷenac Trên cơ sở chọn 3 mẫu thuốc đạn có khả năng giải phóng NatriDicloíenac... ±0,98 ±0,64 ±0,74 ±0,98 Sự tham gia của các chất diện hoạt với nồng độ 1%; 2% không làm thay đổi các thông số thời gian biến dạng hoàn toàn, thời gian tan rã của viên thuốc đạn chế với tá dược Witepsol E85 Nhưng chất diện hoạt làm tăng đáng kể khả năng giải phóng NatriDiclofenac từ thuốc đạn với tá dược này: sau 4 giờ viên thuốc đạn không có chất diện hoạt giải phóng là 72% , khi có 1% Tween 20 là... của tá dược đến sự giải phóng và hấp thu thuốc có thể khái quát như sau : Các dược chất ít tan trong nước và không tan trong dầu thì được giải phóng tốt hơn từ các tá dược thân nước Các dược chất dễ tan trong nước thì được giải phóng tốt hơn từ các tá dược béo Đối với các tá dược nhũ tương thì mức độ giải phóng hoạt chất dễ tan trong nước sẽ tăng lên với sự tăng của lượng nước có trong thành phần của. .. ±0,74 ±0,74 ±0,37 ±0,37 Tá dược Bơ Cacao Butyrol Witepsol EgS t(phút) Hình 5 : Lượng NatriDiclofenac được giải phóng từ thuốc đạn 1 Với tá dược bơ Cacao 2 Với tá dược Butyrol 3 Với tá dược Witepsol E85 Nhìn trên đồ thị ta thấy rằng lượng NatriDiclofenac giải phóng từ tá dược bơ Cacao sau 4giờ là 49,8%, từ tá dược Butyrol là 57,8% và từ tá dược Witepsol E8Í là 72,4%, mặc dù cả 3 tá dược này đều có nhiệt... trong thành phần của tá dược, và thời gian giải phóng hoạt chất cũng bị kéo dài nếu cho thêm các polyme thân nước vào thành phần tá dược nhũ tương 2.2.2.4 Ảnh hưởng của chất diện hoạt( l) Trong điều chế thuốc đạn người ta thường sử dụng thêm một tỷ lệ nhất định các chất diện hoạt nhằm làm tăng tốc độ, mức độ giải phóng và hấp thu dược chất Hay được dùng nhất hiện nay là các chất diện hoạt không ion hoá ... NatriDicloíenac mật độ quang môi trường khuyếch tán (nước cất) 3.2.2 Khảo sát ảnh hưởng tá dược đến khả giải 16 phóng NatriDicloíenac 3.2.3 Khảo sát ảnh hưởng chất diện hoạt tới khả 21 giải phóng. .. sinh khả dụng thuốc invitro, thực khoá luận với mục tiêu sau: Điều chế số mẫu thuốc đạn NatriDiclofenac vói tá dược chất diện hoạt khác Khảo sát ảnh hưởng tá dược chất diện hoạt đến khả giải phóng. .. thấy dược chất tan nước giải phóng tương đối tốt từ tá dược thân nước 3.2.3 Khảo sát ảnh hưởng chất diện hoạt tới khả giải phóng NatriDicloỷenac Trên sở chọn mẫu thuốc đạn có khả giải phóng NatriDicloíenac