BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI TRỊNH THỊ HƢƠNG NGHIÊN CỨU CẢI TIẾN CÔNG THỨC VIÊN NÉN SALBUTAMOL MG TĂNG ĐỘ ỔN ĐỊNH VỀ HÀM LƢỢNG LUẬN VĂN DƢỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I HÀ NỘI 2015 BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI TRỊNH THỊ HƢƠNG NGHIÊN CỨU CẢI TIẾN CÔNG THỨC VIÊN NÉN SALBUTAMOL MG TĂNG ĐỘ ỔN ĐỊNH VỀ HÀM LƢỢNG LUẬN VĂN DƢỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ Người hướng dẫn khoa học : PGS.TS Nguyễn Ngọc Chiến Nơi thực hiện: Trƣờng ĐH Dƣợc Hà Nội Công ty cổ phần Dƣợc VTYT – Thanh Hóa Thời gian thực hiện: Từ 19/1 đến 19/5/2015 HÀ NỘI 2015 Lời cảm ơn Trong trình thực hoàn thành khóa luận thầy giáo PGS.TS Nguyễn Ngọc Chiến tận tình hướng dẫn, với lòng kính trọng biết ơn sâu sắc, xin gửi lời cám ơn chân thành tới thầy giáo, người dìu dắt suốt thời gian qua Tôi xin gửi lời cám ơn tới Ban lãnh đạo Công ty, bạn đồng nghiệp phòng NCPT, KTCL công ty Cổ phần Dược VTYT Thanh Hóa tạo điều kiện thuận lợi giúp đỡ nhiệt tình để hoàn thành khóa luận Tôi xin cám ơn quan tâm Ban giáo hiệu nhà trường, thầy cô giáo dạy dỗ suốt thời gian học trường ĐH Dược Hà Nội MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ ……………………………………………………………… … PHẦN I TỔNG QUAN …………………………………………………… … 1.1 Salbutamol ……………………………………………………………… 1.1.1 Công thức cấu tạo tên khoa học ………………….……………… … 1.1.2 Tính chất lý hóa …………… …………………….……………… …… 1.1.3 Một số phương pháp định lượng salbutamol chế phẩm…… …… 1.1.4 Dược lý chế tác dụng ………………………… ……… ….… 1.1.5 Chỉ định ……………………………………………………… ……… 1.1.6 Chống định ……………………………….……………… ….…… 1.1.7 Tác dụng không mong muốn ……………….……………… ………… 1.1.8 Tương tác thuốc …………………………….………………… ……… 1.1.9 Sử dụng cho phụ nữ có thai cho bú …….…………… ………… 1.1.10 Liều dùng cách dùng …………………….…… ………… ………… 1.2 Một số nghiên cứu salbutamol……………………………… ……… 1.2.1 Một số nghiên cứu salbutamol giải phóng kéo dài……… … … … 1.2.2 Độ ổn định salbutamol …………………… ………………….…… 1.3 Nghiên cứu độ ổn định thuốc ……….……………………… … 1.3.1 Khái niệm độ ổn định số thuật ngữ thường dùng ……… … 1.3.2 Phương pháp nghiên cứu độ ổn định ……………………………….…… 10 1.3.3 Một số biện pháp dùng để hạn chế oxy hóa, nâng cao độ ổn 11 định ……………………………………………………………………… PHẦN II NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 12 2.1 Nguyên vật liệu thiết bị ……….…………………………… ……… 12 2.1.1 Nguyên vật liệu ………………………………………………… …… 12 2.1.2 Thiết bị nghiên cứu sản xuất ……………………………… ………… 13 2.2 Phương pháp nghiên cứu …………………………………… ………… 14 2.2.1 Thử tương kỵ dược chất tá dược … …………………… ….…… 14 2.2.2 Xây dựng quy trình sản xuất viên nén …………………… …….…… 14 2.2.2.1 Quy mô phòng thí nghiệm ………………………………… ………… 16 2.2.2.2 Quy mô pilot …………………………………………………… …… 16 2.2.3 Phương pháp đánh giá…………………………………………… 17 2.2.4 Phương pháp nghiên cứu độ ổn định viên…………………….…… 20 PHẦN III THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ………….……… 21 3.1 Đánh giá viên nén salbutamol 4mg công ty nghiên cứu ………… 21 3.2 Nghiên cứu biện pháp để viên nén salbutamol 4mg đạt độ ổn định 24 hàm lượng ……………………………………………………………… 3.2.1 Đánh giá tương kỵ dược chất tá dược………………………….…… 24 3.2.2 Nghiên cứu cải tiến công thức viên nén salbutamol 4mg ………….… 24 3.2.3 Bào chế viên nén salbutamol 4mg qui mô pilot …………….… 30 3.3 Theo dõi độ ổn định viên nén salbutamol mg bào chế qui mô pilot ………………………………………………………………… 31 PHẦN IV KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ……………………………………… 33 4.1 Kết luận ………………………………………………………………… 33 4.2 Đề xuất ………………………………………………………………… 34 TÀI LIỆU THAM KHẢO ………………………………………………….… PHỤ LỤC ……………………………………………………………….………… DANH MỤC CÁC BẢNG STT Tên bảng Trang Nguyên vật liệu 12 Thiết bị nghiên cứu sản xuất 13 Kết đánh giá viên nén salbutamol 4mg lô 001NC 22 Hàm lượng salbutamol theo thời gian điều kiện lão hóa cấp tốc 22 Kết đánh giá tương kỵ dược chất tá dược 24 Thành phần nghiên cứu bào chế viên nén salbutamol 4mg từ CT1 đến CT9 25 Kết đánh giá viên nén salbutamol từ CT1 đến CT9 26 Kết HL salbutamol theo thời gian theo dõi điều kiện lão hóa cấp tốc từ CT1 đến CT9 27 Kết đánh giá viên nén salbutamol CT10 29 10 Kết HL salbutamol theo thời gian theo dõi điều kiện lão hóa cấp tốc CT10 30 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ STT Tên hình vẽ, đồ thị Trang Sơ đồ bào chế viên nén salbutamol 4mg 15 Đồ thị hàm lượng salbutamol theo thời gian điều kiện lão hóa cấp tốc 23 Đồ thị HL salbutamol mẫu viên từ CT1 đến CT9 27 Đồ thị HL salbutamol mẫu viên từ CT10 30 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết tắt Nội dung HPQ Hen phế quản DĐVN Dược điển Việt Nam TDKD Tác dụng kéo dài kl/tt Khối lượng/ thể tích LHCT Lão hóa cấp tốc ADR Tác dụng không mong muốn PVP K30 Polyvinyl pyrrolidon BHT Butylated hydroxytoluen EDTA Dinatri edetat CQG Chuẩn quốc gia Đặt vấn đề Hen phế quản (HPQ), gọi bệnh suyễn, bệnh khó thở co thắt phế quản kèm tăng tiết dịch, nguyên nhân dị nguyên kích thích phấn hoa, lông chó mèo, nấm mốc, bụi loại, thuốc lá, khói, mùi nặng dạng bụi nước, số loại thực phẩm như: bò, gà, tôm, cua, … Salbutamol thuốc sử dụng rộng rãi để điều trị HPQ có tác dụng chọn lọc kích thích thụ thể β2 (có trơn phế quản, tử cung, trơn mạch máu) Tuy nhiên salbutamol dược chất dễ bị oxy hóa, tác nhân thúc đẩy trình oxy hóa oxy không khí, nhiệt, ánh sáng, vết kim loại, tạp chất…Các gốc tự đóng vai trò tạo chuỗi phản ứng phân hủy Công ty Cổ phần Dược VTYT Thanh Hóa nghiên cứu sản xuất thử nghiệm viên nén salbutamol 4mg lô 001NC Sau khoảng tháng theo dõi điều kiện lão hóa cấp tốc, salbutamol bị tụt hàm lượng khoảng 10% so với hàm lượng ban đầu Chính salbutamol ổn định hàm lượng Vì lý thực đề tài “Nghiên cứu cải tiến công thức viên nén salbutamol mg tăng độ ổn định hàm lượng” thực với mục tiêu: Khảo sát ảnh hưởng tá dược đến độ ổn định hàm lượng salbutamol, từ lựa chọn công thức bào chế PHẦN I TỔNG QUAN 1.1 Salbutamol 1.1.1 Công thức cấu tạo tên khoa học - Công thức phân tử: C13H21NO3 Khối lượng phân tử: 239,3 Công thức cấu tạo: H OH NH CH3 CH3 CH3 HO CH2OH Tên khoa học: (1RS) – – [(1,1 – Dimethylethyl) amino] – – [4 – hydroxy –3 – (hydroxylmethyl)] phenyl] ethanol [5] 1.1.2 Tính chất lý hóa *) Lý tính: - Salbutamol base bột tinh thể màu trắng hay gần trắng, nóng chảy 1550C kèm theo phân hủy, tan nước, tan cồn Dạng muối sulfat dễ tan nước [5] [16] *) Hóa tính: - Có nhóm - OH phenol nên dễ bị oxy hóa, tác nhân thúc đẩy trình oxy hóa oxy không khí, nhiệt, ánh sáng, vết kim loại tạp chất… - Trong phân tử có vòng thơm nên salbutamol có khả hấp thụ tử ngoại, ứng dụng để định tính, định lượng - Nhân thơm có nhiều nhóm có nhóm amin nên có huỳnh quang Bảng 3.8 Kết HL salbutamol theo thời gian theo dõi điều kiện lão hóa cấp tốc CT10 Thời gian Ban đầu tuần tuần tuần tuần 12 tuần CT10 100,08% 99,89% 99,78% 99,56% 99,60% 99,10% HL Salbutamol (%) 100 98 96 CT10 94 92 90 10 12 14 Thời gian (tuần) Hình 3.4 Đồ thị HL salbutamol mẫu viên từ CT10 Nhận xét: - Sau 12 tuần theo dõi điều kiện lão hóa cấp tốc, hàm lượng salbutamol thay đổi không đáng kể Có thể phối hợp EDTA BHT tăng hiệu việc cải thiện độ ổn định Dùng dung môi cồn cao độ trình tạo hạt dễ hơn, tạo hạt hơn, thời gian sấy nhanh cồn dễ bay nước Tuy nhiên, EDTA không tan cồn, trộn với hỗn hợp bột, nồng độ EDTA nhỏ nên trộn khó đồng - Tiếp tục theo dõi độ ổn định dài hạn lão hóa cấp tốc - Tiến hành bào chế viên nén salbutamol 4mg qui mô pilot 3.2.3 Bào chế viên nén salbutamol 4mg qui mô pilot Tiến hành bào chế lô có qui mô 10.000 viên, tiến hành lô: 001TN Thành phần lô 001TN sau: 30 Thành phần Salbutamol sulfat Tương ứng với Salbutamol Hàm lƣợng 48,2 g 40,0 g Amidon (tinh bột mì) Lactose 0,75 kg 0,375 kg PVP K30 (Povidon) Dinatriedetat Butylated hydroxytoluen 20,0 g 0,8 g 0,8 g Phẩm màu erythrosin Magnesi stearat 84,0 mg 12,0 g Aerosil 200 Ethanol 96% 6,0 g 0,4 kg Đánh giá viên nén salbutamol 4mg bào chế qui mô pilot theo DĐVN IV thu kết sau: - Hình thức: Đạt (Viên nén màu hồng, hai mặt nhẵn, cạnh thành viên lành lặn) - Độ rã: Đạt (4,5 phút) - Tạp chất liên quan: Đạt (theo qui định) - Định lượng: Đạt (100,12%) Nhận xét: viên nén salbutamol 4mg bào chế qui mô pilot đạt tiêu chuẩn DĐVN IV 3.3 Theo dõi độ ổn định viên nén salbutamol 4mg đƣợc bào chế qui mô pilot Bào chế viên nén salbutamol 4mg qui mô pilot, viên ép vỉ màng nhôm – PVC theo dõi điều kiện lão hóa cấp tốc điều kiện dài hạn Sau tháng theo dõi điều kiện LHCT viên đánh giá chất lượng theo tiêu chuẩn DĐVN IV thu kết sau: 31 Bảo quản Các tiêu Thời gian đánh giá Tạp chất Hàm lượng liên quan (%) 4,5 Đạt 100,12 4,5 Đạt 99,98 Hình thức Độ rã (phút) Ban đầu Đạt Đạt (tháng) Nhận xét: - Sau thời gian theo dõi độ ổn định nhận thấy hình thức viên thay đổi, độ rã tạp chất liên quan đạt yêu cầu - Hàm lượng dược chất thay đổi không đáng kể, chứng tỏ công thức áp dụng quy mô lớn, tiêu đạt yêu cầu, ổn định hàm lượng 32 PHẦN IV KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 4.1 Kết luận: Sau thời gian tiến hành thực nghiệm, thu số kết sau: - Khảo sát ảnh hưởng chất chống oxy hóa, khóa ion kim loại đến độ ổn định viên nén, lựa chọn công thức tối ưu để bào chế theo dõi độ ổn định viên nén salbutamol 4mg - - Công thức bào chế sau: Thành phần Số lƣợng Salbutamol sulfat (mg) 4,82 (tương ứng với Salbutamol)(mg) 4,0 Amidon (mg) 75,0 Lactose (mg) 37,5 PVP K30 (mg) 2,0 Phẩm màu erythrosin (µg) 8,4 Magnesi stearat (mg) 1,2 Aerosil (mg) 0,6 Ethanol 96% (mg) 40,0 Dinatri edetat (mg) 0,08 Butylated hydroxytoluen (mg) 0,08 Đã theo dõi độ ổn định viên nén salbutamol 4mg điều kiện lão hóa cấp tốc thời gian tháng đạt tiêu chuẩn Dược điển Việt Nam IV 33 4.2 Đề xuất: - Tiếp tục theo dõi viên nén salbutamol 4mg điều kiện lão hóa cấp tốc ( 400C ± 20C, độ ẩm tương đối 75% ± 5%) điều kiện dài hạn ( 300C ± 20C, độ ẩm tương đối 75% ± 5%), từ dự kiến hạn dùng cho sản phẩm 34 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng việt: Bộ môn Hóa Dược (2006), Hóa Dược tập I trường ĐH Dược Hà Nội Bộ môn bào chế (2004) kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc, nhà xuất Y học Bộ môn bào chế (2005) Một số chuyên đề bào chế đại, Nhà xuất Y học Bộ Y Tế (2009) Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất Y học Bộ Y Tế ( 2009) Dược điển Việt Nam IV, Nhà xuất Y học Phạm Xuân Viết (2009) “Nghiên cứu bào chế sinh khả dụng viên nang salbutamol tác dụng kéo dài”, luận văn tiến sĩ Dược Học Trần Thị Bích Ngọc (2007) “Nghiên cứu bào chế sinh khả dụng nang salbutamol tác dụng kéo dài”,luận văn tốt nghiệp thạc sĩ Dược Học Tá dược chất phụ gia dùng dược phẩm , mỹ phẩm thực phẩm (2006), Nhà xuất Y học Đàm Hương Huyền (2003) “ Nghiên cứu bào chế pellet salbutamol tác dụng kéo dài”, Luận văn thạc sĩ Dược Học, Trường Đại Học Dược HN Đặng Văn Giáp (2002), thiết kế tối ưu hóa công thức qui trình, nhà xuất Y Học Hà Nội Tiếng Anh: 10 ASEAN Guidelines for validation of Analytical procedures 11 Handbook of pharmaceutical Excipients _6th Ed.2009 12 Handbook of Pharm.Manufac formulation.2009 13 Pharmaceutical packaging handbook.2009.TH 14 The British Pharmacopoeia 2009 15 Walter L (1994), The Pharmaceutical codex, Pharmaceutical Press, pp 1041-1044 16 Pharmacopoecia of the people’s republic of china 2005 35 12th Edition, the 17 The British Pharmacopoeia 2013 18 Gupta R N., Fuller H D., Dolovich M B (1994), “Otimization of a column liquid chromatographic procedure for the determination of plasma salbutamol concentration”, J chromatogr B Biomed Appl., 654(2), pp 205-211 19 Saleh M I., Koh Y M., Tan S C., Aishah A.L (2000), “clean-up, detection and determination of salbutamol in human urine and serum”, Analyst., 125(9), pp 1569-1572 20 Koh Y M., Saheh M I., Tan S C (2003), “Selective extraction of salbutamol from human plasma with the use of phenylboronic acid”, J chromatogr A., 987(1-2), pp 257-267 21 He L., Stewart J T (1992), “A high performance liquid chromatographic method for the determination of albuterol enantiomers in human serum using solid phase extraction and chemical derivatization”, Biomed Chromatogr., 6, pp 291-294 22 Schmeer K., Sauter T., Schmid J (1997), “Rapid pharmacokinetic screening of salbutamol in plasma samples by column - switching high - performance liquid chromatography – electrospray mass spectrometry”, J Chromatogr A, 777, pp 67-72 23 Hakes, L.B., Meakin, B.J and Winterborn, I.K., The effect of sugars on the stability of salbutamol sulfate solutions J Pharm Pharmacol., 32 (suppl.) (1980) 49P 24 Sequeira, J.A and Zupon, M.A., Stable pleasant-tasting al-buterol sulfate pharmaceutical formulations U S Patent, No 499 108 (1985) 25 Valdes, J.R and Vega, E., Influencia del metabisulfito de sodio en la estabilidad del sulfato de salbutamol (I) Rev Cubana Farm., 19 (1985) 156172 26 Valdes Santurio, J.R and Vega Eguino, E., Estabilidad del sulfato de salbutamol Nebulizaciones (II) Rev Cubana Farm., 20 (1986) 28-34 27 Hakes, L.B., Corby, T.C and Meakin, B.J., The stability of salbutamol solution J Pharm Pharmacol., 31 (suppl.) (1979) 25P 36 28 International Journal of Pharmaceutics 117 (1995) 189-195 29 Govender T., Dangor C M., Dushendra J C (1995), “Drug release and surface morphology studies o salbutamol cotrolled release pellets”, Drug Dev Ind Pharm., 21 (11), pp 1303 – 1322 30 San Vicente A., Herandez R M (2000), “Effect of aging on the release of salbutamol sulfat from lipid matrices” Int J Pharm., 208, pp 13 – 21 31 Solinis M A (2000), “Release of salbutamol sulfat enantiomers from matrices containing HPMC and cellulose derivatives” chirality, 14, pp 806 – 813 37 PHỤ LỤC Sắc ký đồ tạp chất liên quan công thức lô 001NC lô pilot Sắc ký đồ định lượng phương pháp HPLC nghiên cứu độ ổn định t = tháng lô pilot 38 39 40 41 42 43 44 [...]... làm cho viên bở dần ra do đó ảnh hưởng tới độ ổn định của viên cũng như độ ổn định của dược chất - Bản chất của dược chất: Dễ bị oxy hóa - Công thức bào chế: Có thể do thiếu một số thành phần khác như chất chống oxy hóa hay khóa ion kim loại 23 - Nguồn gốc nguyên liệu - Độ kín của vỉ… Chính vì vậy chúng tôi nghiên cứu các biện pháp dùng để nâng cao độ ổn định của viên nén salbutamol 3.2 Nghiên cứu các... và salbutamol 3.2.2 Nghiên cứu cải tiến công thức viên nén salbutamol 4mg Do salbutamol có nhóm - OH phenol nên dễ bị oxy hóa, tác nhân thúc đẩy 24 quá trình oxy hóa là oxy trong không khí, nhiệt, ánh sáng và vết kim loại, tạp chất… Do vậy, chúng tôi tiến hành khảo sát ảnh hưởng của các chất chống oxy hóa thân nước, thân dầu và khóa ion kim loại đến độ ổn định của viên nén salbutamol 4mg theo các công. .. đến độ ổn định của salbutamol 1.2.2 Độ ổn định của salbutamol - Trong dung dịch sự phân hủy của salbutamol sulfat trong nước xảy ra theo mô hình động học bậc 1, phụ thuộc vào nhiệt độ, pH và hàm lượng salbutamol Trong điều kiện bảo quản tránh ánh sáng, nhiệt độ từ 550C đến 850C dung dịch salbutamol trong nước bền nhất khi có đệm pH 3,5 [23] [15] Tốc độ phân hủy salbutamol trong dung dịch nước tăng. .. hàm lượng 20 PHẦN III THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 3.1 Đánh giá chất lƣợng viên nén salbutamol 4mg công ty đang nghiên cứu Tiến hành bào chế viên nén salbutamol 4mg lô 001NC theo mục 2.3, số lượng 500 viên với các thành phần như sau: Công thức bào chế cho 1 lô: Thành phần Hàm lƣợng Salbutamol sulfat 2,41 g (tương ứng với Salbutamol) 2,0 g Amidon (tinh bột mì) 37,50 g Lactose 18,75 g PVP K30 (Povidon)... chất dễ phân phối vào từng viên (do đó dễ đảm bảo sự đồng nhất về khối lượng viên và hàm lượng dược chất), quy trình và thiết bị thường quy, dễ thực hiện thì còn có nhược điểm là chịu tác động của ẩm và nhiệt có thể là nguyên nhân làm giảm độ ổn định của dược chất - Tỷ lệ tá dược: Trong công thức bào chế viên nén salbutamol 4mg trên Amidon là tá dược độn được sử dụng với nồng độ lớn, mà nhược điểm của... đường tăng Salbutamol dưới dạng siro chứa saccharin bảo quản ở nhiệt độ 550C ổn định trong vòng 3 tháng [24] - Tác dụng của các chất chống oxy hoá: Natrimetabisulfit bị phân hủy nhanh trong dung dịch salbutamol sulfat trong nước ở điều kiện kỵ khí Nên dùng thioure làm tác nhân ổn định thay cho natrimetabisulfit [25] [26] 8 1.3 Nghiên cứu về độ ổn định của thuốc 1.3.1 Khái niệm về độ ổn định và một... nguyên tắc đồng lượng - Dập viên với bộ chày cối đường kính 7mm, kiểm tra khối lượng viên dự kiến = 121mg /viên và lực nén thích hợp để đạt độ cứng 4 – 7 kN, viên phải đạt khối lượng trung bình viên, độ đồng đều khối lượng, độ rã - Viên được ép vỉ màng nhôm – PVC, mỗi vỉ 10 viên 2.2.2.2 Quy mô pilot Thực hiện tương tự như quy mô phòng thí nghiệm với các tham số như sau: - Trộn kép: Tốc độ trộn: 1400 vòng/phút... lặp lại 1 lần 19 2.2.4 Phƣơng pháp nghiên cứu độ ổn định của viên Viên nén salbutamol được ép vỉ màng nhôm - PVC, vỉ 10 viên, được bảo quản ở điều kiện LHCT (400C ± 20C, độ ẩm tương đối là 75% ± 5%) trong tủ vi khí hậu Clinmacel và điều kiện thực (300 ± 20C, độ ẩm tương đối 75% ± 5%) trong thời gian theo dõi Đánh giá các chỉ tiêu về độ rã, tạp chất liên quan và hàm lượng 20 PHẦN III THỰC NGHIỆM, KẾT... số lượng sản phẩm này ở citrat lớn hơn trong các hệ đệm khác [28] - Ảnh hưởng của một số chất đường (glucose, sucrose và fructose) đến sự ổn định của salbutamol thay đổi theo pH dung dịch [23] Tại pH 7,0 (700C) glucose tăng tốc độ phân hủy của salbutamol trái ngược với sucrose Fructose có cùng tác động đến sự ổn định của salbutamol như glucose Mức độ phân hủy của salbutamol tăng khi nồng độ đường tăng. .. kém hàm lượng salbutamol tụt khoảng 7% - 8% sau 10 tuần lão hóa Có thể do salbutamol là hoạt chất kém ổn định trong môi trường nước, do vậy tuy bổ sung thêm chất chống oxy hóa natrimetabisulfit vẫn chưa cải thiện được độ ổn định như mong muốn - Ở CT4 và CT7 khi sử dụng EDTA và BHT hàm lượng salbutamol tụt khoảng 2% so với hàm lượng ban đầu Trong trường hợp của BHT, có thể ngoài vai trò của BHT, salbutamol ... salbutamol ổn định hàm lượng Vì lý thực đề tài Nghiên cứu cải tiến công thức viên nén salbutamol mg tăng độ ổn định hàm lượng thực với mục tiêu: Khảo sát ảnh hưởng tá dược đến độ ổn định hàm lượng salbutamol, ... Nguồn gốc nguyên liệu - Độ kín vỉ… Chính nghiên cứu biện pháp dùng để nâng cao độ ổn định viên nén salbutamol 3.2 Nghiên cứu biện pháp để viên nén salbutamol 4mg đạt độ ổn định hàm lƣợng 3.2.1 Đánh... viên nén salbutamol 4mg đạt độ ổn định 24 hàm lượng ……………………………………………………………… 3.2.1 Đánh giá tương kỵ dược chất tá dược………………………….…… 24 3.2.2 Nghiên cứu cải tiến công thức viên nén salbutamol 4mg