BÔ Y TÉ TRl/ÔNG DAI HOC Dl/OC HÀ NÔI NGUYÊN NHÂT DÜONG NGHIÊN CTJXJ XÂY DUNG CÔNG THÛC GEL LIDOCAIN 5% (KHOÂ LUÂNTOT NGHIÊP Dl/OC SI KHOÂ 2002-2007) Nguùi hitông dân : PGS.TS. NGUYEN VÂN LONG ThS. CHU LÊ MAI Noi thitc hiên : BÔ MÔN BÀO CHE Thôi gian thuc lniên : 05/2006 dca 05/2007 Hà Nôi, thâng 05 nam 2007 LÔI CÂM ON Trong quâ trînh hoàn thành khoa luân này, em dâ nhân duoc su hiïcmg dân và giüp dô tân tïnh vê moi mât tir câc thày cô, ban bè. Nhân dip này, em xin dirac bày tô long krnh trong và biét on sâu sâc tôi: PGS. TS NGUYÊN VÂN LONG ThS. CHU LÊ MAI Nhüng nguôi thày dâ hét long, tân tinh dân dat và giüp dô, huông dân em trong suôt quâ trïnh thuc nghiêm và hoàn thành khoa luân. Em cüng xin câm on câc thày cô giâo, câc anh chj kÿ thuât viên bô mon Bào ché, câc thây cô trong Ban giâm hiêu, Phong dào tao cùng toàn thé câc thày cô giâo, cân bô trong trtfcmg dai hoc Duoc Hà nôi dâ tao moi diêu kiên giüp dô em hoàn thành khoa luân. Dông thôi em xin câm on gia dlnh, ban bè dâ dông viên, quan tâm, giüp dô trong suôt quâ trînh hoc tâp và thuc hiên khoa luân này. H à nôi, ngày 20 thâng 05 nâm 2007 Sinh viên Nguyên Nhât Duong MUC LUC t • Trang Dat van dé.................................................................................................. 1 Phàn 1: Tong quan.................................................................................... 2 1.1. Lidocain............................................................................................... 2 7.7.7. Công thûc hoâ hoc............................................................... 2 Î.1.2.Tinh chat hoâ hoc................................................................ 2 7.1.3. Dô on dinh........................................................................... 2 1.1.4. Tac dung và co chetâc dung.............................................. 3 1.1.5. Chï dinh và liê'u dùng......................................................... 3 1.1.6. Tac dung không mong muon............................................... 3 7.7.7. Chong chidinh.................................................................... 4 1.1.8. Mot so dang bào che........................................................... 4 1.2. Mot so yéu to ânh huâng den su giâi phông và hâp thu cüa ditac chat duâi dang thuôc dùng qua da........................................................... 4 7.2.7. Nhôm câc y eu to sinh ly..................................................... 4 7.2.2. Nhôm câc yéu to công thûc, ky thuât bào ché................... 5 1.3. Mot so công trinh nghiên cüu vê dang thuoc dùng qua da cüa lidocain........................................................................................................ 7 Phàn 2: Thuc nghiêm và két quâ............................................................. 14 2.1. Nguyên lieu, phuffng tien và phuffng phâp nghiên cûu................ 14 2.7.7. Nguyên lieu......................................................................... 14 2.1.2. Thiét bi mây môc................................................................. 14 2.1.3. Phuongphâp nghiên cüu.................................................... 16 2.2. Két quâ thuc nghiêm và nhân xét.................................................... 22 2.2.1. Dtfàng chuan biêu thi moi quan hê giüa nong dô lidocain và mât dô quang........................................................................... 22 2.2.2. Bào chégel lidocain südung tâ duç/c carbopol................ 23 2.2.3. Bào che gel lidocain sü dung tâ dur/c carboxymethylcellulose............................................................................... 25 2.2.4. Dânh giâ khâ nâng giai phông lidocain ra khôi tâ duçfc gel sü dung hê thong dânh giâ giai phông qua màng Hanson Research....................................................................................................... 33 2.2.5. Khâo sât sa bô dô on dinh cûa gel lidocain 5%............... 38 2.3. Bàn luân.............................................................................................. 40 Phàn 3: Kêt luân và dé xuât..................................................................... 43 3.1. Két luân................................................................................................ 43 3.2. De xuât.................................................................................................. 43 Tài lieu tham khâo CHÜ GIÂI CHirVIÊT TÂT LDH: Lidocain hydroclorid CMC: Carboxymethyl cellulose CT: Công thirc TEA: Triethanolamin PG: Propylen glycol PEG 400: Polyethylen glycol 400 DMSO: Dimethyl sulfoxid DMA: N, N-Dimethyl acetamid HPLC: High performance liquid chromatography (Sac kÿ long hiêu nâng cao) DÂT VAN DE Nhôm thuoc gây tê duoc sir dung rông râi trong y hoc. Ô liêu thap, thuoc co tâc dung giâm dau, không làm mât câc câm giâc khâc. Liêu cao, ngoài tac dung giâm dau, thuoc côn làm mât câc câm giâc khâc (câm giâc nong, lanh...), ùc ché dân truyén vân dông và co câc tac dung khâc (tâc dung trên tim mach). Trong nhûng nâm gân dây, câc ché phdm dùng ngoài da de giâm dau tai chô duoc sü dung ngày càng phong phü. Trong do lidocain là mot trong nhüng duoc châ't cô tâc dung gây tê, giâm dau kinh diën. Ngoài dang thuoc tiêm, mot so tâc giâ trên thê' giôi nghiên cuu dang thuoc dùng qua da nhu gel, hê diêu tri qua da, thuô'c xit. Trong pham vi khoa luân tôt nghiêp, chüng tôi thuc hiên dê tài này vôi mue tiêu: - Xây dung công thûc và quy trinh bào ché gel lidocain 5% - Khâo sât sa bô dô on dinh cüa gel lidocain 5% 1 PHÂN 1: TÔNG QUAN 1.1. Lidocain Thuoc gây tê difcmg tiêm (dang muô'i) và bê mât (dang base), nhôm amid, co thôfi gian tac dung trung binh . 1.1.1. Công thûc hoâ hoc [12], [23] - Công thtic: C14H220 N 2HC1.H20 - Khô'i luong phân tir: 288,82 - Công thirc eau tao: ch3 c 2h 5 NH— CO— CH2 — N HC1 . H20 c 2h 5 - Tên khoa hoc: 2-Diethylamino-2,,6’-Dimethylacetanilid hydroclorid 1.1.2. Tînh chat hoâ hoc [5], [12], [23], [30] Lidocain là môt chat gây tê tai chô, co câ'u truc amid. Lidocain ton tai à dang bôt trang, không mùi co vi hoi dang. Duoc chat rat tan trong nuac, tan trong ethanol và cloroform, pKa cüa lidocain là 7,86. 1.1.3. Dô on dinh [5], [23], [30] * Lidocain hydroclorid rat on dinh câ à trang thâi ran cüng nhu trong dung dich, ngay câ o câc giâ tri pH rat kiêm hoâc acid hay ô nhiêt dô cao, tôc dô thüy phân lidocain cüng rât châm. Lidocain không bi giâng hoa bôi phân ûng oxy hoa. * Bâo quân thuôc tiêm lidocain hydroclorid à nhiêt dô thâp hon 40°C, thucmg là 15-30°C, không dirge dë dông bàng. Dung djeh lidocain hydroclorid % 2 cô thë hâp tiêt khuân. Dung dich lidocain chüra adrenalin không on dinh khi hâp. Dung dich lidocain dé gây tê tuÿ sông chüa glucose, nên cô thë bien màu nêu dun nông, hoàc bào quàn trong thèi gian dài. Không dùng dung dich bi két tua. 1.1.4. Tac dung và cü ché tac dung [3], [5], [23] * Gây tê: Lidocain vira cô tac dung gây tê bê mât do thuôc thâïn tôt qua niêm mac, vira cô tac dung gây tê bê sâu (gây tê dân truyên, gây tê tiêm thâm). Tac dung cüa lidocain manh hon procain 3-4 làn và ft dôc hon. Tac dung xuât hiên nhanh và kéo dài hon. * Trên thân kinh vân dông: Làm giàm chüc nâng vân dông nhu giàm dân truyên thân kinh - co, liêu cao gây liêt co. * Chông loan nhip tim: on dinh màng té bào, làm giàm tmh tu dông và rut ngân thôi kÿ tro cüa tim, nhung không ânh htfômg toi dân truyên nôi tai cüa co tim, ft ânh huong tôi süc co bôp cüa co tim và mach ngoai vi. * Co ché: Lidocain làm giàm tmh thâm cüa màng té bào thân kinh dôi vôi ion Na+ do gan vào mât trong cüa màng té bào, dân dén ûc ché su khü eue, làm on dinh màng té bào nên làm giàm lan truyên hiêu diên thé hoat dông và tiép dô là block dân truyên xung dông thân kinh, vî vây cô tac dung gây tê. 1.1.5. Chï dinh và lieu dùng [3], [5], [8], [23] * Gây tê: Gây tê niêm mac, dung dich 1-5% dùng dâp lên da và niêm mac. Gây tê tiêm thâm và gây tê dân truyên, 40-200mg. * Chông loan nhip tim: Loan nhip do ngô dôc digitalis, loan nhip thât do huyét khôi co tim, loan nhip do thuôc gây mê và ngoai tâm thu. Uông 500mg/làn, dùng 3 làn/24h. Tiêm 50-100mg/làn tiêm hoâc truyên tmh mach. 1.1.6. Tac dung không mong muon [3], [5], [8], [23] * Dùng gây tê tai chô cô thë gâp viêm tac tînh mach, viêm màng nhên, shock phân vê. 3 * Dùng chông loan nhip (toàn thân) cô thé gâp chong mât, buôn ngü, lu lân, châm nhip tim, ha huyét âp, co giât. * Qua liêu gây truy tim mach, rung tâm thât, roi loan nhip hoâc ngùng tim, ngùng hô hâp, cô thé gây tir vong. 1.1.7. Chong chï dinh [3], [5], [8], [23] Mân câm vôi thuô'c tê nhôm amid, bênh nhiioc co, roi loan dân truyên nhî thât, nhî thât phân ly. 1.1.8. Mot sô dang bào ché [5], [8], [23] * ThuÔc dùng ngoài: Thuôc mô: Xylocaine 5% (AstraZeneca). Gel: Xylocaine Jelly 2% (AstraZeneca); Xylocaine Jelly 2% (Sweden). Dung dich phun mù: Lidocain 10% spray (Egis); Xylocaine 10% spray (AstraZeneca). Miêng dân: Dentipatch. * Thuôc tiêm: Lidocain 1, 2, 5%. Dung dich tiêm truyên tînh mach: Lidocain HC1 trong Dextrose 5% (2, 4, 8mg/ml). * Thuôc long uông: Xylocaine Viscous 2% (AstraZeneca). 1.2. Mot so yéu tô ânh hirong dén su giâi phông và hâp thu cua duoc chat duôi dang thuôc dùng qua da Cô nhiëu yéu tô ânh huong dén su giâi phông và hâp thu duoc chat tù dang thuôc hâp thu qua da, cô thé phân thành hai nhôm chmh: 1.2.1. Nhôm câc yéu tô sinh lÿ [1], [2] - Loai da, tînh trang da, bê dày da (dâc biêt là bê dàylôp sùng). - Nhiêt dô da và khâ nâng giân mach. - Mûc dô hydrat hoâ lôp sùng. 4 1.2.2. Nhôm câc yéu tô công thirc, kÿ thuât bào che 1.2.2.1. Ânh hirong cüa duoc chat Nhûng thuôc tmh lÿ hoa quan trong cüa duoc chat nhu: dô tan, hê sô khuéch tan, pH, miic dô ion hoâ, nông dô thuôc, dân chat, dông phân là câc yéu tô cô ÿ nghîa cân bân dô'i vôi quâ trînh giâi phông duoc chat ra khôi ta duoc. Do dô ânh huong dén toc dô và mue dô hâp thu duoc chât qua da [1], [2]. 1.2.2.2. Ânh hirong cüa ta duoc Nhiêu công trînh nghiên cun vê sinh duoc hoc thuôc hâp thu qua da dâ chûng minh dàc trnh cüa ta duoc ânh huông tôi quâ trînh hydrat hoâ lôp sùmg, nhiêt dô bê mat da, dô bâm dmh trên da cüa thuôc, cüng nhu dên hê sô phân bô, hê sô khuéch tan cüa duoc chat. Giâ tri pH cüa ta duoc côn ânh huông dên dô tan, mut dô ion hoâ cüa duoc chât mang tmh acid yéu hoâc base yéu, do dô truc tiép ânh huong dén mûc dô và tôc dô giâi phông cüng nhu hâp thu duoc chât qua da.. Nhiêu nghiên cüu dâ chûng tô mut dô giâi phông cüa nhiêu duoc chât tùr ta duoc gel tôt hon câc ta duoc thân dâu hay ta duoc nhü tuong, thuôc mô cô câu truc kiêu dung dich uu diëm hon so vôi thuôc mô kiëu hôn dich [2]. 1.2.2.3. Ânh hirong cüa câc chât làm tâng hâp thu (làm tàng tmh thâm) * Câc chât làm tàng hâp thu duoc sü dung vôi mue dich chrnh là làm tàng khâ nàng giâi phông và hâp thu duoc chât. Théo thuyê't phân bô protein-lipid cüa Barry thî tâc dung làm tàng hâp thu qua da cüa câc chât làm tàng tmh thâm nôi chung cô thé theo 3 co ché chrnh sau dây: - Phâ vô câu truc bên vüng vôi lipid cüa lôp sirng. - Tuong tâc vôi protein nôi bào. - Câi thiên duoc su phân bô duoc chât, câc chât tàng tmh thâm khâc hoâc dung môi vào lôp sîfng. 5 * Sau dây là mot so nhôm chât thucmg dùng: - Câc sulfoxid: nhu dimethylsulfoxid (DMSO). - Câc alcol: nhu ethanol, isopropanol. - Câc polyalcol: nhu propylen glycol (PG), glycerin, PEG 300, PEG 400. Dây là câc dung môi thucmg duoc sù dung de làm tàng hâp thu cüa duoc chât qua da, do chûng co khà nàng làm tàng dô tan cüa duoc chât ft tan, làm giâm tfnh dôi khâng cüa da do hôa tan câc lipid trong da, thay doi câu truc câc lipoprotein, tàng quâ trînh hydrat hôa cüa da. - Câc chât diên hoat: + Câc chât diên hoat không ion hoâ: nhu Poloxamer, Brij, Span, Tween, Mirji, câc muôi mât: natri cholat, acid deoxycholic, muôi natri cüa acid taurocholic..., câc phospholipid tu nhiên nhu lecitin. + Câc chât diên hoat ion hoâ gôm chât diên hoat anionic nhu natri laurat, natri laurylsulfat... và chât diên hoat cationic nhu benzalkonium clorid, cetyltrimethyl amoni bromid. - Câc acid béo: làm tàng tmh thâm qua da là do câi thiên mûc dô xuyên thâm qua da và giâi phông duoc chât tù* thuôc. Mot sô acid béo hay dùng: acid oleic, acid linoleic, acid lauric, acid palmitoleic... - Terpen: làm tàng tmh thâm do tuong tâc vôi lôp sùng, làm giâm khâ nàng cân tra quâ trînh thâm duoc chât qua da. Môt sô' terpen hay dùng: 1menthol, cineol, thymol, limonen... I.2.2.4. Ânh hirong cüa kÿ thuât bào ché Phuong phâp bào ché, quy trînh thao tâc, diêu kiên sân xuât, trang thiét bi, bao bî... dêu ânh huông truc tiép hoâc giân tiép tdti tfnh chât lÿ hôa cüa duoc chât và tâ duoc do dô ânh huông dén sinh khâ dung cüa ché phâm. 6 1.3. Mot so công trînh nghiên cûu vè dang thuoc dùng qua da cüa lidocain Sang Chul- Shin và công su (2004) nghiên ciïu yêu tô' ânh huông tôi khâ nàng thâm cüa lidocain trong tâ duoc gel, nhàm nâng cao tac dung giàm dau tai chô cüa ché phâm. Câc tâc giâ nghiên cüru khâ nâng giâi phông lidocain tù ché phâm gel sü dung tâ duoc HPMC 2%, ô câc nông dô 1,5; 2,0; 2,5; 3,0 và 3,5%. Két quâ cho thây: khi nông dô thuôc trong gel tâng, tÿ lê giâi phông lidocain tâng. Ô nông dô lidocain 3%, tÿ lê giâi phông vân tâng nhe nhung không dâng ke [28]. Hirokazu Okamoto và công su (2005) dâ dânh giâ khâ nâng thâm qua da cüa lidocain (LC) trong dung dich dêm pH 6,0 (98.8% dang ion hôa), dung dich dêm pH 10,0 (99.2% dang không ion hôa), hoàc trong PG cüng nhu cüa ketoprofen (KP) trong dung dich dêm pH 6,0 (99.1% dang ion hôa), trong dung dich dêm pH 2,0 (98.9% dang không ion hôa), hoàc trong PG. Két quâ cho thây hê sô thâm dang ion hôa cüa câ 2 duoc chat LC và KP thâp hon dang không ion hôa cüa chüng làn luot là 24 và 38 làn [20]. Câc tâc giâ cüng dânh giâ ânh hucmg cüa câc este acid béo vôi ducmg nhu sucrose laurat HLB =16 (J-1216), sucrose laurat HLB=5 (J-1205), két quâ cho thây tmh thâm cüa LC trong dung dich dêm pH 6,0 và cüa KP trong dung môi PG tâng dâng kë [19]. Kushla và công su (1991) dâ nghiên cuu ânh huông cüa pH và mue dô ion hoâ tôi tmh thâm qua da chuôt nhât và da nguôi in vitro cüa lidocain [17]. Lidocain duge hôa tan trong hôn hop 40% propylen glycol và 60% ntfôc. Khi thay d6i pH cüa môi truông, dô tan cüa lidocain së thay doi. Két quâ cho thây khi pH tâng, dô tan giàm. TÔc dô thâm qua da cüa lidocain gan nhu là hàm sô cüa giâ tri pH. Nhin chung, sô luong thuôc hâp thu trong môt don vi diên tich và mot don vi thôi gian giâm khi giâ tri pH tâng. Toc dô hâp thu dat mûc cao nhât và thôfi gian tiêm an ngan nhât là ô pH 6. Mât khâc, cüng nhân thây rang, 7 lidocain hâp thu qua da chuôt nhiêu hon da nguôti và chiu ânh huông cüa yéu to pH manh hon. Da nguôi hâp thu tôt nhât à giâ tri pH 7,8 theo két quâ thuc nghiêm. Hê so thâm cüa lidocain dang không ion hoâ (ft tan trong hôn hofp propylen glycol- nuôc) qua da chuôt lôn gâp 15 lân so vôi dang lidocain ion hoâ (tan nhiêu hon), Ion gâp 52 lân à da nguôi. Nhu vây, néu duoc chât (lidocain) tan nhiêu trong tâ duoc sê cho giâ tri hê so thâm nhô, toc dô hâp thu Ion. Rakan Matsui và dông su (2005) nghiên cün ânh huông cüa dung môi thân dau dén khâ nàng thâm qua da chuôt cüa lidocain base (LID). Dung môi duoc sü dung là parafin long (LP), isopropyl myristat (IPM), polyoxyethylen oleylether (BO-2) và diethyl sebacat (DES), so sânh vôi dung dich PEG 400 và tâ duoc thân nuôc. Thf nghiêm duoc tién hành trong dung dich dêm pH 7,4, nhiêt dô duy tri là 30°C. Két quâ cho thây, dung môi thân dâu làm tàng dô hoà tan cüa LID. Tÿ lê thâm cüa LID trong dung môi giâm theo thu: tu: DES > BO-2 = IPM > LP > PEG 400 [27]. Mât khâc, câc hôn hop dâu cô tÿ lê khâc nhau nhu: hôn hop IPM, BO-2 và DES tÿ lê 0 - 20%; hôn hop LP và hôn hop sâp vi tinh thé/ dâu trang/ parafin (1/5/4) cüng làm thay doi dang kê tînh thâm cüa LID qua da chuôt. Trong dô nhôm cô BO-2 ô nông dô 5-10% cho hê sô thâm cüa LID cao nhât. Dô tan cüa LID cüng tàng cao hon khi cho BO-2 vào hôn hop dâu so vôi DES và IPM. Nguyên nhân cô thé do, BO-2 là chât diên hoat, tâc dông dén lôp sùng cüa da nên làm tàng khâ nàng thâm qua da cüa LID. Zhiian Wu và công su (2005) nghiên cüu khâ nàng giâi phông cô kiëm soât LDH tù ché phâm gel khô cô chât diên hoat [32]. Câc tâc giâ dâ sü dung tetraethoxysilan (TEOS) và 1 sô silan hüu co nhu methyltriethoxysilan (MTES) 8 propyltriethoxysilan (PTES) làm côt, thêm hoàc không thêm chât diên hoat không ion hoa là Ipegal CO 720. Gel khô duoc chuan bi qua 2 buôc: tao thé sol và làm khô. Khuây trôn dêu TEOS hoàc hôn hop TEOS vôi 1 silan hûu co (vd: TEOS/MTES), ethanol, dung dich LDH 0,05M, cô mât hoàc không cô mât Ipegal CO 720 và dung dich HC1 0,01M cho dén khi thu duoc thé sol dông nhât. Thêm dung dich NH3 1M. De yen dé ché phâm dông dàc lai, rôi làm khô à nhiêt dô phông trong 3 ngày và à 50°C trong 1 ngày. Khi nghiên ciîu khâ nàng giâi phông thuôc tir gel khô, câc tâc giâ lây 0,5g ché phâm, trôn vôi 10 ml dung dich dêm phosphat pH 7,4. Hôn hop duoc trôn dêu bang mây khuây tù à nhiêt dô 37°C. Ciî sau mot khoàng thôi gian nhât dinh, lây mot luong dung dich xâc dinh, ly tâm trong 3 phüt de lây lôp bê mât. Do dô hâp thu dung dich này à buôc sông 262nm de xâc dinh nông dô cüa LDH, do o buôc sông 284nm dé xâc dinh nông dô chât diên hoat. Két quâ cho thây mire dô giâi phông lidocain tir gel khô PTES/TEOS thâ'p hon nhiêu lân so vôi tir câc gel khâc, khi cô thêm Ipegal CO 720 thi quâ trînh giâi phông lidocain càng châm lai. Dièu này cô thë duoc giâi thich bàng tuong tâc giûa thuôc, chât diên hoat vôi côt tao gel (bao gôm: tuong tâc tînh diên, liên két hydro, và tuong tâc giùa câc phân so nuôc trong côt) cüng nhu do ânh huông cüa dàc tmh câu truc gel (bao gôm diên tfch bê mât, kfch thuôc lô khuéch tân). Môt s6 tâc giâ nguôi Âo (2004) dâ nghiên cüu ânh huông cüa phloretin tôi khâ nàng thâm qua da cüa lidocain trong câc ché phâm bân ran. Tâc giâ xây dung công thûc gel gôm cô: 1% phloretin, 2% LDH trong hê tâ duoc thân nuôc (HEC 2%) hoâc lidocain base trong câc hê tâ duoc thân dàu khâc nhau (silicium dioxid, parafin long, dàu bach dàn, polyoxyethylen-5-cetyloleyl ether (P05) và 9 PO 10). Câc nghiên cuti dugc tien hành sûr dung mô hînh khuêch tân Franz, màng khuêch tân là da lan. Kê't quâ nghiên cuti cho thây, khâ nâng thâm qua da Ion cüa lidocain tàng 1,39 lân doi vai công thüc tâ dugc thân nuac, tâng 1,25 1,76 làn doi vai công thûc dùng tâ duoc thân dàu. Trong do viêc sir dung thêm P05 và PO 10, câc chât diên hoat không ion hôa à nông dô cao 15% làm tàng manh tmh thâm qua da cüa lidocain [10]. Philip J. Lee và công su (2006) nghiên cüu in vitro ânh huong cüa câc chât làm tâng tfnh thâm qua da lan và nguôi cüa lidocain. Kê't quâ cho thây môt sô chât nhu: acid oleic, alcol oleyl, butenediol và acid decanoic khi dùng riêng rë hoâc phôi hop vai isopropyl myristat (IPM) dêu làm tâng không dâng ké tfnh thâm cüa lidocain. Tuy nhiên khi sü dung hê dung môi IPM/ n- methyl-2pyrolidon (NMP), tmh thâm câi thiên dâng kë và mire dô thâm dat giâ tri cao nhât khi tÿ lê IPM/ NMP : 25/75, giâ tri flux trong trucmg hofp này cao gâp 4 làn so vôi khi chî dùng môt minh NMP, và gâp 25 làn nêu chî sü dung mot mînh IPM à cùng nông dô duoc chât (P CT mâu chûng (0% PEG 400) > CT 2.5 (10% PEG 400) > CT 2.6 (15% PEG 400). Diêu này cô thë giâi thich do PEG 400 hâo nuôc rat manh [18], khi sü dung à nông dô càng cao, càng làm giâm tmh xôp cüa gel, ânh huông dén hê sô khuéch tân cüa duoc châ't trong gel, dân dên làm giâm mûc dô giâi phông duoc chât. Bâng 2.9. Tÿ lê phàn tram lidocain giâi phông ra khoi gel sü dung PEG 400 Thôi gian Mâu chûng CT 2.4 CT 2.5 CT 2.6 (gioO 0% PEG 5% PEG 10% PEG 15% PEG 0,25 0,5 0,75 1 1,25 23,98 31,51 38,87 46,46 53,89 59,73 64,07 21,87 33,15 42,67 50,26 58,11 64,56 70,41 18,21 25,63 31,17 38,02 44,89 49,78 55,92 65,75 75,23 59,86 15,12 22,64 27,18 33,48 40,52 45,76 50,91 57,00 1,5 1,75 2 * % lidocain giâi phông 27 00 o I 0 1 O) c 'O jc a ;i g ia n (giô>) Hînh 2.7. Dô thi biêu diên toc dô giâi phông lidocain ra khôi gel CMC sü dung hôn hop dung môi PG và PEG 400 29 2.2.3.4. Két quâ khâo sât ânh huong cüa câc dung môi dimethyl sulfoxid và N,N- dimethyl acetamid dén khâ nàng giâi phông lidocain ra khoi gel Tién hành bào ché gel CMC sü dung DMSO hoâc DMA (câc công thûc tù CT 2.10 dén CT 2.13) nhu dâ mô tâ à mue 2.1.3.1 (phàn b). Dânh giâ khâ nàng giâi phông cüa lidocain ra khoi gel sü dung binh khuéch tân tu ché theo mâu bînh Frank dâ ghi ô mue 2.1.3.2. Két quâ duoc thë hiên ô bâng 2.11 và hînh 2.8. Két quâ cho thay câ DMSO và DMA dêu làm tàng toc dô và mûc dô giâi phông lidocain ra khoi tâ duoc gel CMC. Sau 15 phüt dâu, tÿ lê duoc chât giâi phông cüa tâ't câ câc mâu gel cô chûa DMSO và DMA dêu lôn hon so vôi câc mâu gel không sü dung chûng. Tÿ lê giâi phông duoc chât dat cao nhât dô'i vôi gel cô 5% DMSO (dat 95,12% sau 2h), dôi vôi DMA tÿ lê giâi phông duoc chât ft cô su thay doi dâng kë khi thay déi nông dô DMA tù 5% dén 10%. Vôi két quâ trên chûng tôi sü dung CT 2.10 (cô thêm 5% DMSO) trong nhùng thi nghiêm sau dë tiép tue dânh giâ ânh huông cüa a. oleic và l-menthol dén quâ trînh giâi phông lidocain ra khoi gel. Bâng 2.11. Tÿ lê phàn tram lidocain giâi phông ra khoi gel sü dung dung môi DMSO và DMA Thôi % lidocain giâi phông gian CT 2.10 CT2.11 CT 2.12 CT 2.13 (gi&) 5% DMSO 10% DMSO 5% DMA 10% DMA 0,25 0,5 0,75 1 1,25 1,5 1,75 2 37,12 49,57 59,34 69,79 78,85 87,33 92,17 95,12 30,31 40,15 50,61 60,09 70,24 80,47 87,19 90,93 31,78 40,55 49,51 58,32 66,14 74,51 79,07 86,03 27,41 39,37 51,88 61,52 68,03 76,17 83,91 88,09 30 C T 2 .1 0 — CT 2.11 - a— CT 2.12 -x— CT 2.13 Thô>i gian (giô>) Hinh 2.8. Dô thi biéu diên toc dô giâi phông lidocain ra khôi gel CMC südung dung môi DMSO và DMA 2.23.5. Két quâ khâo sât ânh huông cüa acid oleic và 1-menthol dén khâ nâng giâi phông lidocain ra khôi gel Tién hành bào ché gel CMC sü dung acid oleic hoàc 1-menthol (câc công thü’c tir CT 2.14 dén CT 2.17) nhir dâ mô tâ ô mue 2.1.3.1 (phân b). Dânh giâ khâ nâng giâi phông cüa lidocain ra khôi gel sü dung binh khuêch tân tir ché theo mâu bînh Frank dâ ghi à mue 2.1.3.2. Két quâ dirac thë hiên ô bâng 2.12 và hinh 2.9. Két quâ cho thây acid oleic và menthol ft ânh hiïông dén toc dô và mire dô giâi phông duoc chât. Thuc chât dây là nhüng nhôm chât làm tàng hâp thu qua da theo co ché phâ vô câu truc bên vûng cüa lôp lipid à lôp biëu bî, làm tâng toc dô thâm dirge chât, ft ânh hiïong dén mut dô giâi phông diïoc chât ra khôi gel. Két quâ khâo sât khâ nâng giâi phông dirac chât trên gel sü dung 1-menthol cho thây nông dô 1-menthol cao (1%) lai cho tÿ lê giâi phông diroc chât thâp hon ô nông * 31 dô là 0,5%, cô thë do 1-menthol tirong dô'i thân dâu [18], khi càng dùng ô nông dô cao thî càng làm giâm tmh thân nirôc cüa ché pham gel, do dô làm giâm tÿ lê giâi phông duoc chât. Bâng 2.12. Tÿ lê phân trâm lidocain giâi phông ra khôi gel sü dung acid oleic và l-menthol I Thôi | % lidocain giâi phông gian CT 2.14 CT 2.15 CT 2.16 CT 2.17 (gi&) 5% a.oleic 3% a.oleic 1% l-menthol 0,5% l-menthol 0,25 0,5 0,75 30,78 40,15 47,21 54,16 61,74 69,38 75,59 81,94 27,81 36,05 45,37 53,23 59,02 65,22 71,50 76,28 21,14 30,64 39,96 45,87 50,35 53,08 57,25 61,82 24,71 33,90 41,58 47,43 54,46 59,77 61,29 64,21 1 1 ,2 5 1,5 1,75 2 -♦— CT 2.14 C T 2 .1 5 C T 2 .1 6 C T 2 .1 7 ThOT gian (giô’) Hînh 2.9. Dô thi biéu diên toc dô giâi phông lidocain ra khôi gel CMC sü dung dung môi acid oleic và l-menthol 32 2.2.4. Dânh giâ khâ nàng giâi phông lidocain ra khoi tâ duoc gel sü dung hê thông dânh giâ giâi phông qua màng Hanson Research Tien hành pha mâu chuân, dânh giâ giâi phông theo câc buôc và diêu kiên dâ duoc ghi à mue 2.1.3.2 (phân a), dinh luong bàng phuong phâp HPLC pha dâo cho két quâ nhu sau: 300 0.0 UV6kLP-254nm Rétention Time 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 Minutes 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 5.5 6.0 6.5 7.0 Hinh 2.10. Sac do cüa mâu chuân lidocain 300 -----UV6kLP-254nm Rétention Time Name 250 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 Minutes 4.0 4.5 5.0 Hinh 2.11. Sac dô cüa mâu giâi phông qua da sau 2h 33 7.0 Két quâ cho thây, thôi gian luu cüa lidocain tai câc mâu dânh giâ là nhir nhau, khoâng 5,3 dén 5,5 phüt. Tai vi tri câc pic cüa lidocain không xuât hiên pic tap, do do chung tôi sü dung phiïong phâp HPLC dé dinh luong lidocain giâi phông sau câc khoâng thôi gian 15 phüt, tù dô tfnh tÿ lê % lidocain giâi phông nhu: dâ ghi trong mue 2.1.3.2 (phân b). 2.2.4.I. Dânh giâ khâ nâng giâi phông lidocain qua màng polysulfon Sü dung câc công thûc CT 2.9 (hôn hop dung môi PG:PEG theo tÿ lê 10:5) CT 2.10 (thêm 5% DMSO) và câc công thûc cô sü dung thêm acid oleic và 1-menthol (câc công thüc tir CT 2.14 dén 2.17) dé dânh giâ khâ nâng giâi phông nhàm so sânh su tuang quan giûa 2 thiét bi dânh giâ giâi phông (binh tu ché theo mâu binh Frank và hê thong dânh giâ giâi phông qua màng Hanson Research) cüng nhu khi giâi phông qua màng cellulose acetat vôi màng polysulfon. Két quâ duoc thé hiên à bâng 2.13 và hinh 2.12. Bâng 2.13. Tÿ lê phân tràm lidocain giâi phông qua màng polysulfon sü dung hê thong dânh giâ giâi phông qua màng Hanson Research I Thôi gian % lidocain giâi phông CT 2.14 CT 2.15 (giof) 5% a.oleic 3% a.oleic 0.25 0.5 0.75 1 1.25 1.5 1.75 2 26,82 35,15 45,80 52,73 59,34 66,42 71,32 25,28 33,87 43,03 49,87 56,09 62,34 67,41 77,36 71,51 CT 2.16 CT 2.17 1% menthol 0,5% menthol 19,41 29,00 38,00 44,78 50,00 53,00 56,00 58,00 34 17,72 25,16 33,84 39,51 44,72 48,22 51,19 54,51 CT 2.9 CT 2.10 PG:PEG DMSO 30,11 41,04 51,34 60,09 68,18 74,15 79,29 80,13 31.19 45.56 57.32 67.57 75.11 79.31 81.56 82.11 Ct 5% a.oleic -* r - CT 3% a.oleic CT 1% menthol CT 0,5% menthol CT PG:PEG CT DMSO T h à i gian (giô>) Hînh 2.12. Do thi biêu diên toc dô giâi phông lidocain qua màng polysulfon sü dung hê thong dânh giâ giâi phông qua màng Hanson Research Két quâ cho thây sü dung hê thong dânh giâ giâi phông qua màng Hanson Research dùng màng polysulfon cho két quâ gàn tuong dông vôi khi dânh giâ giâi phông qua bînh khuéch tân tu ché theo mâu bînh Frank sir dung màng cellulose acetat. Gel cô thêm DMSO vân cho két quâ giâi phông cao nhât, dat 82% sau 2h. Tuy nhiên tÿ lê giâi phông cüa câc mâu gel dêu giâm, gel chî cô thêm DMSO 5% mue dô giâi phông chî bàng 86,31% so vôi khi giâi phông qua bînh khuéch tân tu ché theo mâu bînh Frank sü dung màng cellulose acetat, trong khi tÿ lê này à câc gel sü dung thêm acid oleic và menthol làn luot là khoâng 92,59% và 95,08% . Diêu này cüng cô thë giâi thfch là do ânh huông boi bân chât màng sü dung dë dânh giâ giâi phông, diêu kiên tién hành thi nghiêm khâc nhau, cüng nhu phuong phâp dinh luong giâi phông là khâc nhau. 35 2.2A.2. Dânh giâ khâ nàng giâi phông lidocain qua da lçm Tiêp tue sü dung câc mâu gel dâ dùng dânh giâ giâi phông à trên dé xâc dinh khâ nàng giâi phông qua da lçm. Két quâ duoc trînh bày à bâng 2.14 và hinh 2.13. Bâng 2.14. Tÿ lê phàn tram lidocain giâi phông qua da sü dung hê thong dânh giâ giâi phông qua màng Hanson Research % lidocain giâi phông Thài gian CT 2.14 CT 2.15 (gicO 5% a.oleic 3% a.oleic 0.25 0.5 0.75 1 1.25 1.5 1.75 2 16,25 27,70 38,41 46,46 53,89 60,73 64,07 66,04 8,87 18,48 27,41 35,44 42,31 48,45 52,85 55,46 CT 2.16 CT 2.17 CT 2.9 1% menthol 0,5% menthol PG:PEG 4,85 13,99 22,00 28,97 35,12 38,86 42,37 45,45 4,09 10,12 15,54 20,77 25,95 30,78 35,01 39,09 5,82 11,98 18,85 24,15 28,08 31,61 35,46 37,24 CT 2.10 DMSO 5,18 12,65 19,75 26,21 30,63 35,03 39,11 42,29 Két quâ cho thây, gel sü dung acid oleic cô tÿ lê giâi phông cao nhât, lân luot là 66,04% (gel 5% acid oleic) và 55,46% (gel 3% acid oleic) sau 2h, tÿ lê giâi phông tàng rô rêt khi nông dô acid oleic sü dung tàng tù 3% lên 5%, gel sü dung l-menthol cüng cho két quâ tuong tu, trong khi gel chî sü dung hôn horp dung môi PG:PEG 400 cho tÿ lê giâi phông thâp hon so vôi gel cô thêm 5% DMSO. Dông thôi tÿ lê % lidocain giâi phông qua da cüa tâ't câ câc mâu gel dêu giâm di khi so sânh vôi giâi phông qua màng polysulfon trong cùng diêu kiên. Tÿ lê % lidocain giâi phông ra khoi câc gel không sü dung acid oleic và l-menthol 36 chî bang 46,5% (gel PG:PEG 400 tÿ lê 10:5) và 51,5% (gel co thêm 5% DMSO) luong lidocain giâi phông qua màng polysulfon. Trong khi vôi gel sir dung acid oleic thî tÿ lê này là 85,4% (gel cô 5% acid oleic) và 77,6% (gel co 3% acid oleic), côn vôi gel su dung 1-menthol tÿ lê này là 83,4% (gel cô 1% 1-menthol) và 67,4% (gel cô 0,5% 1-menthol). Diêu này cho thây vai trô làm tàng tmh thâm cüa acid oleic và 1-menthol dâ duoc thë hiên rô ràng hon khi dânh giâ khâ nâng giâi phông duoc chât qua da. Kêt quâ này cüng phù hop vôi nhiêu công trînh nghiên ciïu vé tâng tmh thâm cüa câc acid béo và terpen, là nhüng chât cô khâ nâng tâc dông manh dén câu truc cüa lôp lipid biëu bi [11], [26], Ct 5% a.oleic CT 3% a.oleic a — CT 1% menthol * — CT 0,5% menthol ■*— CT PG:PEG * - CT DMSO T h à i gian (gio») Hinh 2.13. Dô thi biéu diên toc dô giâi phông lidocain qua da lan südung hê thong dânh giâ giâi phông qua màng Hanson Research 37 2.2.5. Khâo sât so bô dô on djnh cüa gel lidocain 5% Câc mâu gel lidocain 5% sau khi bào ché duoc bào quân à phông thi nghiêm. Do diêu kiên không cho phép chung tôi dâ chon gel CT 2.10 (tâ duoc CMC 3%, lidocain HC1 5%, PG 10%, PEG 5%, DMSO 5%) dë khâo sât mot sô' chî tiêu: câm quan, thë chât, hàm luong duoc chât, pH, và khâ nàng giâi phong duoc chât sau 1 thâng bâo quân à diêu kiên phong thi nghiêm và bâo quân trong diêu kiên lâo hoâ câ'p tô'c nhu dâ ghi à mue 2.1.3.3. Tien hành dinh luong lidocain trong mâu gel theo phuong phâp HPLC duoc mô tâ nhu trong mue 2.1.3.2. Tiê'n hành khâo sât khâ nâng giâi phong duoc chât tir gel bào chê' theo CT2.10 sau 1 thâng bâo quân à hai diêu kiên trên. Kê't quâ duoc trînh bày tai bâng 2.15, bâng 2.16 và hînh 2.14. Bâng 2.15. Mot sô chî tiêu vê dô on dinh cüa mâu gel CT 2.10 sau 1 thâng bâo quân 1 Thcri gian Câm (thâng) quan Thë chât lidocain pH 0 thâng Trong suôt Dông nhât 101,28 6,8 Trong suô't Dông nhât 99,76 6,7 Trong suô't Dông nhâ't 98,81 6,5 1 (dk phông thi nghiêm) 1 (dk lâo hoâ câ'p tô'c) Hàm luong (%) 38 Bâng 2.16. Tÿ lê phàn tram lidocain giâi phông ra khoi gel bào ché theo CT 2.10 sau 1 thâng bâo quân â câc dieu kiên khâc nhau. % lidocain giâi phong Thôd gian CT 2.10 (giôO 0 thâng 0,25 0,5 0,75 1 1,25 1,5 1,75 2 37,12 49,57 59,34 69,79 78,85 87,33 92,17 95,12 CT 2.10 CT 2.10 1 thâng 1 thâng (dk phông thi nghiêm) (dk lâo hoâ cap toc) 36,78 49,11 60,01 69,41 78,39 87,01 91,56 94,13 36,02 48,89 58,87 69,02 78,21 86,41 90,86 93,11 100 -| O) c 'O -C CL 90 80 -4—0 thâng 70 - iis '5> 60 c ‘ÔJ 50 o o 40 ■o 30 * H- 10 - ~m — 1 thâng (dk phông thi nghiêm) -±— 1 thâng (dk lâo hôa cap toc) 00 0.25 0.5 0.75 1 1.25 1.5 1.75 Thcvi gian (giô») Hinh 2.14. Dô thi biéu diên toc dô giâi phông lidocain ra khoi gel bào ché theo CT 2.10 sau 1 thâng bâo quân â câc dieu kiên khâc nhau 39 Két quâ khâo sât cho thây vôi mâu gel bào ché theo CT 2.10, sau 1 thâng bâo quân à diêu kiên phông thf nghiêm và lâo hoâ cap toc, hàm luong diroc chât trong gel vân on dinh, mut dô và toc dô giâi phông lidocain ra khôi gel hàu nhir không cô su thay déi dâng kë so vôi gel khi môi bào ché. Vé mât câm quan, gel vân trong suôt, thë chât dông nhât. Giâ tri pH cüa gel nam trong giôi han cho phép. Tuy nhiên, à diêu kiên lâo hôa câp tôc (nhiêt dô, dô am cao), hàm luong lidocain cüng nhu müc dô và tôc dô giâi phông lidocain ra khôi gel cô xu huông giâm nhiéu hon so vôi câc mâu gel bâo quân trong diêu kiên phông thf nghiêm. Diêu này cô ÿ nghîa trong viêc lua chon diêu kiên bâo quân cho ché phâm. 2.3. BÀN LUÂN Két quâ thu duoc trên nghiên cüu gel dùng tâ duoc carbopol cho thây cô thë sü dung tâ duoc carbopol dë diêu ché gel lidocain giâi phông kéo dài. Nhu vây sê khâc phuc duoc nhuoc diëm cüa lidocain là thoi gian tâc dung trung binh. Quâ trînh giâi phông lidocain ra khôi gel carbopol cô thë giâi thfch: carbopol là mot polyme da diên tfch cô chüa nhôm chûc acid, liên két vôi lidocain dang base tao thành phüt duôi dang câp ion [R-COCTLH+], quâ trînh phân ly cüa [R-COCT LH+] quyét dinh müc dô giâi phông lidocain ra khôi gel, quâ trînh giâi phông së càng châm lai khi tÿ lê tao phüc [R-COO~LH+] càng tàng lên. Yéu tô pH kiëm soât chât chë tÿ lê tao phüc này, khi pH tâng tÿ lê lidocain dang base së tàng kéo theo tÿ lê tao phüc tàng theo. Do dô gel carbopol cô pH càng cao thï së càng làm châm quâ trînh giâi phông lidocain. Diêu này dâ duoc giâi thfch dây dü trong công trînh nghiên cüu vé co ché giâi phông lidocain tù ché phâm gel lidocain — carbomer cüa Alvaro và công su. Doi vôi gel sü dung tâ duoc CMC, két quâ cho thây tÿ lê và bân chât dung môi cô ânh huong toi khâ nâng giâi phông lidocain ra khôi gel. Sü dung hôn hop 40 dung môi PG:PEG 400 theo tÿ lê 10:5 cho tÿ lê giâi phong tôt nhât, diêu này cho thây bên canh viêc ành huông dên dô tan cüa duoc chât, dung môi côn ânh huông dén hoat dô nhiêt dông cüa duoc chât. Dây là yéu tô quyét dinh mut dô giâi phông cüa duoc chât cô tôi uu hay không. Hon nûa viêc sü dung câc dung môi PG và PEG 400 côn cô mue dich giù am cho gel, khâc phuc nhuoc diëm cüa tâ duoc tao gel nhôm dân chât cellulose là dê bi khô trong quâ trînh bâo quân. Két quâ thu duoc trên nghiên cûu dânh giâ giâi phông qua câc màng khâc nhau cho thây bân chât màng khuéch tân ânh huông dén luçmg duoc chât giâi phông, sü dung câc màng thân nuôc nhu cellulose acetat hay màng polysulfon cho két quâ giâi phông khâ tuong dông, chung cho phép dânh giâ duoc toc dô và mut dô giâi phông duoc chât khôi dang bào ché. Viêc sü dung riêng lê hay két hop câc dung môi PG và PEG 400 dêu ânh huông dén su khuéch tân cüa lidocain hydroclorid trong gel (do duoc chât rât tan trong nuôc), bên canh dô côn ânh huông dén hoat dô nhiêt dông cüa duoc chât trong dung môi, do dô ânh huông dén toc dô, mut dô giâi phông duoc chât (Theo Barry, ngoài dô tan, tô'c dô giâi phông duoc chât muô'n cao thî duoc chât cân phâi cô hoat dô nhiêt dông trong tâ duoc cao). Khi dânh giâ toc dô giâi phông cüa duoc chât ra khôi gel sü dung hôn hop dung môi này qua câc màng thân nuôc sê cho phép dânh giâ su khâc biêt rô ràng khi thay dôi tÿ lê hôn hop dung môi sü dung. Tir dô tîm ra tÿ lê thich hop mà tai dô hoat dô nhiêt dông cüa duoc chât là tôi Uu, cho phép duoc chât giâi phông ra khôi dang bào ché nhiêu nhât. Trong khi dô, câc gel sü dung acid oleic và l-menthol khi dânh giâ giâi phông qua câc màng thân nuôc lai cho kê't quâ tÿ lê duoc châ't giâi phông thay dôi không dang kë so vôi câc mâu gel không cô acid oleic và l-menthol, thuc châ't acid oleic hay l-menthol làm thay dôi trnh thâm qua da cüa duoc châ't là do tâc dông dén lôp lipid kép cüa biëu bî, làm tàng tô'c dô thâm duoc châ't, ft ânh huông dên müc dô giâi phông duoc chât ra khôi gel. Vî 41 vây viêc dânh giâ giâi phông qua màng sinh hoc sê cho két quâ chrnh xâc hon trong truong hofp này, cho phép dânh giâ vai trô làm tàng tfnh thâm qua da cüa câc nhôm chât làm tàng tmh thâm khâc nhau dôi vôi câc duoc chât eu thé. Phuong phâp khuéch tân qua màng dâ duoc sü dung tir lâu trong thiét ké nghiên cüu in vitro dé dânh giâ chât luong câc dang thuôc dùng qua da, thiét ké thi nghiêm in vitro càng gân thuc té sê càng cho môi tuong quan in vitro và in vivo trô nên gân nhau hon, vî vây khi sü dung phuong phâp khuéch tân qua màng, nên sü dung câc màng tu nhiên dé dânh giâ giâi phông dôi vôi câc dang thuôc dùng qua da. Trong thiét ké công thûc gel lidocain 5%, chûng tôi dâ tién hành nghiên cûu ânh huông cüa 2 nhôm chât làm tàng tfnh thâm là acid béo (acid oleic) và terpen (l-menthol), két quâ cho thây mûc dô duoc chât thâm qua da cüa gel cô sü dung chûng dêu tàng, tuy nhiên do dâc tfnh cüa gel lidocain là tâc dung gây tê eue bô, duoc chât không cân thâm sâu (lidocain chî cân thâm vào ngon soi thân kinh câm giâc à trung bï) nên viêc sü dung acid béo hay terpen chî nên sü dung à nông dô thâp dé vùa dâm bâo tâc dung duoc lÿ cân thiét trong khi vân dâm bâo thë chât gel trong, min màng, dông nhât. Dô'i vôi acid oleic nông dô sü dung cô thë chî à mûc duôi 3% vï acid oleic rât thân dâu (HLP = 1) sê làm gel thân nuôc lidocain trô nên duc, thë chât xâu, trong khi vôi l-menthol cüng do dâc tfnh tuong dôi thân dâu, hon nüa tÿ lê l-menthol tan trong hôn hçfp dung môi PG và PEG 400 là thâp nên viêc phôi hop chî à mûc nông dô 0,5% dé dâm bâo l-menthol tan hoàn toàn, gel vân cô thé chât dep, trong. 42 PHAN 3: KÉT LUÂN VÀ DE XUÂT 3.1. Két luân Tù két quâ nghiên cûu, chüng tôi sa bô rut ra mot so két luân sau: - Gel lidocain 5% sû dung tâ dirac carbopol co khâ nâng kéo dài giâi phông dirac chât. - Tÿ lê và bân chât dung môi ânh hirang dén mire dô và tôc dô giâi phông lidocain ra khôi tâ dirac. - Dânh giâ giâi phông sur dung 2 thiét bi là bînh khuêch tân tir ché theo mâu binh Frank và hê thong dânh giâ giâi phông qua màng Hanson Research, cüng nhir giâi phông qua 2 màng thân nirôc là cellulose acetat và polysulfon cho két quâ khâ tirang dông. - Khi sü dung thêm acid oleic và 1-menthol thi tÿ lê lidocain thâm qua da tâng dâng kë. Sau 2h tÿ lê % diroc chât giâi phông dat 66,04% (gel 5% acid oleic); 55,46% (gel 3% acid oleic); 45,45% (gel 1% 1-menthol), 39,09% (gel 0,5% 1-menthol). - Birôc dàu xây dung công thüc gel lidocain 5%: Lidocain hydroclorid 5g Carboxymethyl cellulose 3g Propylen glycol 10g Polyethylen glycol 400 5g Dimethyl sulfoxid 5g Niïôc câ't vùa du 100g 3.2. De xuât - Tiép tue nghiên cuti nâng cô mê tù quy mô phông thi nghiêm lên quy mô lôn hon và dô on dinh cüa ché phâm dë hirông tôi âp dung trong sân xuât. 43 TÀI LIEU THAM KHÂO Tài liêu tiê'ng viêt 1. Bô môn bào chë (2003), Sinh duoc hoc bào ché, Trucmg dai hoc duoc Hà Nôi, tr. 145-214. 2. Bô môn bào chê' (2004), Kÿ thuât bào ché và sinh duoc hoc câc dang thuoc tâp II, Nhà xuâ't ban Y hoc, tr. 40-100. 3. Bô môn duoc lÿ, Trucrng dai hoc Y khoa Hà nôi (1999), Duoc ly hoc, Nhà xuâ't ban Y hoc, tr. 145-148. 4. Duoc diën Viêt nam III (2002), tr. 159-160. 5. Duoc thu quô'c gia Viêt nam (2002), tr. 638-642. 6. Chu Lê Mai (2006), Nghiên cùu bào chê' và dânh giâ khâ nâng hâp thu qua da cüa gel Lidocain, Luân van thac si duoc hoc,Trucmg dai hoc Duoc Hà Nôi. 7. Pham Thê' Manh (2002), Nghiên cûu ânh huông cüa acid oleic, l-menthol tôi khâ nâng giâi phông và hâp thu qua âa cüa Indomethacin, Khoa luân tôt nghiêp duoc si dai hoc, Trucmg dai hoc Duoc Hà Nôi. 8. Pham Thiêp, Vü Ngoc Thüy (1999), Thuoc biêt duoc và câch sü dung, Nhà xuâ't bân Y hoc, tr. 499-500. Tài liêu Tiê'ng Anh 9. Alvaro Jimenez-Kairuz et al (2002), “Mechanism of lidocaine release from carbomer-lidocaine hydrogels”, J. Pharm. Sci., 91, p. 267-272. 10. Barbara Gabriele Auner, Claudia Valenta (2004), “Influence of phloretin on the skin permeation of lidocaine from semisolid préparations”, Eur. Pharm. Biopharm., 57, p. 307-312. 11.Brahma N. Singh et al (2005), “Effect of ionization and pénétration enhancers on the transdermal delivery of 5-fluorouracil through excised human stratum comeum”, Int. J. Pharm., 298, p. 98-107. 12. British Pharmacopoeia (2005), vol III, 2601-2604. 13. Chomchan Amnuaikit et al (2004), “Skin permeation of propranolol from polymeric film containing terpene enhancers for transdermal use”, Int. J. Pharm., 289, p. 167-178. 14. Cristina Padula et al (2003), “Bioadhesive film for the transdermal delivery of lidocaine: in vitro and in vivo behavior”, J. Controll. Rel., 88, p. 277-285. 15. E.J.Ricci et al (2005), “Sustained release of lidocaine from poloxamer 407 gels”, Int. J. Pharm., 288, p. 235-244. 16. E.J.Ricci et al (2002), “Rheological characterizition of poloxamer 407 lidocaine hydrochloride gels”, Eur. J. Pharm. Sci., 17, p. 161-167. 17. Gregory P. Kushla et al (1991), “Influence of pH on lidocaine pénétration through human and hairless mouse skin in vitro”, Int. J. Pharm .,Il,p. 167-173. 18 .Handbook of pharmaceutical excipients (2005), The pharmaceutical Press, (CD) 19. Hirozaku Okamoto et al (2005), “Effect of sucrose fatty acid ester on transdermal permeation of lidocaine and ketoprofen”, Biol. Pharm. Bull., 228, p. 1689-1694. 20. Katayoun Welin-Berger et al (2002), “Physicochemical interaction of local anesthetics with lipid model systems-correlation with in vitro permeation and in vivo efficacy”, J. Control. Rel., 81, p. 33-43. 21. M. Glavas- Dodov et al (2002), “Release profile of lidocaine HC1 from topical liposomal gel formulation”, Int. J. Pharm., 242, p. 381- 384. 22. Mel Yin Wang et al (2005), “Skin permeation of physotigmine from fatty acid based formulation, evaluating the choice of solvent”, Int. J. Pharm., 209, p. 25- 36. 23. Martindale: the complété drug reference (2005), CD. 24. Mahmoud M. Soliman et al (2004), “Comparative clinical trial of topical anesthetic agent in cataract surgery”, /. Catar. Surg., 30, p. 1706-1720. 25. Pamela S. Davies, Bradley S. Galer (2004), “Review of lidocaine patch 5% studies in the treatment of postherpetic neuralgia”, Drugs 2004, 64(9), p. 937-947. 26. Philip J. Lee, Naina Ahmad, Robert Langer (2006), “Evaluation of chemical enhancers in the transdermal delivery of lidocaine”, Int. J. Pharm., 306, p. 33-39. 27. Rakan Matsui et al (2005), “Skin permeation of lidocaine from crystal suspended oily formulations”, DrugDev. Ind. Pharm., 31, p. 729-738. 28. Sang-Chul Shin et al (2004), “Development of lidocaine gels for enhanced local anesthetic action”, Int. J. Pharm., 287, p. 73-78. 29. Sang- Chul Shin et al (2003), “Préparation and évaluation of bioadhesive benzocaine gel for enhanced local anesthetic effects”, Int. J. Pharm., 260, p. 77-81. 30. The Pharmaceutical Codex (1994), p. 937-940. 31. United State Pharmacopoeia 29 (2005), II, p. 1251- 1255. 32. Zhijian Wu et al (2005), “Controlled release of lidocaine hydrochloride from the surfactant-doped hybrid xerogels”, Int. J. Pharm., 104, p. 497505. [...]... 2 .5 CT 2.6 (gioO 0% PEG 5% PEG 10% PEG 15% PEG 0, 25 0 ,5 0, 75 1 1, 25 23,98 31 ,51 38,87 46,46 53 ,89 59 ,73 64,07 21,87 33, 15 42,67 50 ,26 58 ,11 64 ,56 70,41 18,21 25, 63 31,17 38,02 44,89 49,78 55 ,92 65, 75 75, 23 59 ,86 15, 12 22,64 27,18 33,48 40 ,52 45, 76 50 ,91 57 ,00 1 ,5 1, 75 2 * % lidocain giõi phụng 27 00 o I 0 1 O) c 'O jc a ; i g ia n (giụ>) Hợnh 2.7 Dụ thi biờu diờn toc dụ giõi phụng lidocain ra khụi gel CMC sỹ dung hụn hop dung mụi PG v PEG 400... 1.3 (pH 7,8) 0 ,5 1 1 ,5 2 2 ,5 3 3 ,5 4 20,33 29,33 39,79 48,76 57 ,37 65, 03 70 ,52 73 ,54 10 ,57 19,62 28,31 37,41 45, 38 49,93 53 ,37 56 ,13 7,09 15, 15 21,96 27,19 32,96 38,34 41,82 47,43 7 C T 1.1 (pH = 6,2) -ô C T 1.2 (pH = 7,1) -A C T 1.3 (pH = 7,8) Thcrt g ian (gio*) Hinh 2.4 Do thi biờu diờn toc dụ giõi phụng lidocain ra khụi mõu gel sỹ dung carbopol cụ pH khõc nhau 24 2.2.3 Bo che gel lidocain sur dung... im g (0% PG) 50 - -m CT 2.1 5% PG a CT 2.2 10% PG Đ 40 o = 30 - x CT 2.3 15% PG ô 20 ợ* 10 - 00 1 - 1 -1 - 1 -1 -T" 0. 25 0 .5 0. 75 1 1. 25 1 .5 1. 75 2 Thụi gian (giụ) Hinh 2 .5 Dụ thi bieu diờn toc dụ giai phụng lidocain ra khụi gel CMC sỹ dung PG 26 2.2.3.2 Kột quõ khõo sõt õnh huong cỷa t lờ dung mụi polyethylen glycol 400 dộn khõ nng giõi phụng lidocain ra khoi gel Tien hnh bo chộ gel CMC sỹ dung... carbopol theo phuong phõp dõ ghi trong mue 2.1.3.1 (phn a) Bng 2 .5 Cụng thỷc gel lidocain 5% sỹ dung tõ duoc carbopol 934 STT Khụ'i luong (g) Nguyờn liờu CT1.1 CT1.2 CT1.3 Lidocain HC1 5 5 5 Carbopol 934 1 ,5 1 ,5 1 ,5 3 TEA 1 ,5 2 3 4 PEG 400 40 20 0 Nuục vựa dỹ 100 100 100 1 2 5 Dõnh giõ chợ tiờu cõm quan, pH v toc dụ giõi phụng lidocain ra khoi gel sỹ dung binh khuộch tõn tu chộ theo mõu bợnh Frank dõ nờu... 400 l 10 :5 cho t lờ giõi phụng cao nhõt ( 85, 56% sau 2h) 28 Tir kột quõ trờn chung tụi sỹ dung t lờ phụi hop ny dở tiộp tue tiộn hnh nghiờn cỹu õnh huụng cỹa cõc yộu tụ khõc Bõng 2.10 T lờ phõn tram lidocain giõi phụng ra khụi gel sỹ dung hụn hop dung mụi PG v PEG 400 % lidocain giõi phụng Thụi CT 2.7 CT 2.8 CT 2.9 PG:PEG 400 PG:PEG 400 PG:PEG 400 5: 5 5: 10 10 :5 23,98 31 ,51 38,87 46,46 53 ,89 59 ,73 64,07 ... PG 5: 10 10 :5 10% 15% 5: 5 5% 5% 10% 15% 5 5 5 5 Lidocain HCL 3 3 3 3 CMC 5 10 10 15 PG 10 10 15 5 PEG 400 100 100 100 100 100 100 100 Nuoc cõt vựa dỷ 100 100 - - - - - - Bng 2.3 Cụng thỷc gel lidocain. .. 32,89 43 ,57 51 ,64 58 ,37 66,49 72,14 21, 45 29,14 37,09 45, 61 53 ,77 61 ,52 67,98 65, 75 80,37 71,33 28,79 39,13 49,44 57 ,14 66,89 75, 27 80,19 85, 56 gian Mõu (gioO chung 0, 25 0 ,5 0, 75 1, 25 1 ,5 1, 75 Mõu... 0, 25 0 ,5 0, 75 1, 25 1 ,5 1, 75 37,12 49 ,57 59 ,34 69,79 78, 85 87,33 92,17 95, 12 30,31 40, 15 50,61 60,09 70,24 80,47 87,19 90,93 31,78 40 ,55 49 ,51 58 ,32 66,14 74 ,51 79,07 86,03 27,41 39,37 51 ,88 61 ,52