Đang tải... (xem toàn văn)
... trình tạo pellet gồm giai đoạn nhau: tạo hỗn hợp bột kép đồng tạo khối ẩm, ép tạo sợi ép hình trụ, cắt làm tròn đoạn cắt, làm khô sản phẩm Đùn - tạo cầu phương pháp chế tạo pellet phổ biến tạo pellet. .. tủ ấm • Bộ rây phân tích kích thước hạt 2.1.3 Phương pháp thực nghiệm 2.1.3.1 Phương pháp bào chê pellet Pellet IBP bào chế phương pháp đùn - tạo, cầu với thành phần cho mẻ 55 g sau: Các thành... độ xốp, giảm tốc độ hoà tan dược chất từ pellet [20] - Tá dược tạo cầu: thành phần thiếu công thức pellet chế tạo phương pháp đùn - tạo cầu Tá dược tạo cầu phổ biến cellulose vi tinh thể với tên
BỘ Y TÊ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI Đ ỗ MINH TUẤN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET IBUPRO FE]\ BẰMG PHƯClNG PH Á P ĐÌÍN - TẠO CẦU (KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP D ư bp s ĩ KHOÁ 2000-2005) I ằS Ĩ ị *•11 ự s 11KN' * *: 1 l \ Giáo viên hướng dẫn : TS. Nguyễn Đăng Hoà Nơi thực hiện : bộ môn Bào chế Thời gian thực hiện : 10/2004 - 5/2005 HÀ NỘI, THÁNG 5 - 2005 ĨC Để tăng hiệu quả giảm đau của IBP, việc bào chế các dạng thuốc chứa IBP giải phóng nhanh là rất cần thiết. Gần đây, đã có nhiều công trình nghiên cứu áp dụng các biện pháp làm tăng tốc độ giải phóng dược chất vào bào chế các dạng thuốc IBP giải phóng nhanh. Nước ngoài - Nghiên cứu bào chế viên nén IBP giải phóng nhanh bằng phương pháp tạo hạt chảy với tá dược dính chảy là poloxamer 188 [32]. - Bào chế viên sủi IBP [23]. Trong nước - Nghiên cứu bào chế viên nén IBP giải phóng nhanh sử dụng phối hơp tá dược siêu rã gồm 3% primelose rã trong và 3% crospovidon rã ngoài [6] - Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn của IBP với các chất mang PEG 4000, hydroxypropyl - 3 - cyclodextrin [7]. ♦♦♦ Bên cạnh dạng thuốc giải phóng nhanh, các chế phẩm IBP tác dụng kéo dài cũng đã được nghiên cứu bào chế bằng nhiều biện pháp khác nhau và cũng đã có những kết quả nhất định Nước ngoài - Chế tạo vi nang IBP từ tinh bột và sáp vi tinh thể để kéo dài sự giải phóng thuốc [14]. - Nghiên cứu ảnh hưởng của lactose, tinh bột, Avicel PH 101, carbomer đến tốc độ giải phóng của viên nén IBP tác dụng kéo dài với cốt thân nước [24]. 15 - Bào chế viên nén IBP kiểm soát giải phóng từ hai loại hạt: một nửa là từ các hạt giải phóng nhanh IBP-tinh bột, một nửa là các hạt vi cầu giải phóng kéo dài [31]. Trong nước - Nghiên cứu bào chế viên nén IBP tác dụng kéo dài giải phóng dược chất đều đặn theo động học bậc 0 với tá dược gôm xanthan [9]. - Nghiên cứu bào chế pellet IBP tác dụng kéo dài với các tá dược ethyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, Tween 80 [10]. - Nghiên cứu bào chế vi cầu IBP tác dụng kéo dài với chất mang ethyl cellulose bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương [11]. 16 PHẦN II: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 2.1. NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP THựC NGHIỆM 2.1.1. Nguyên liệu Để thực hiện các nội dung nghiên cứu trong khoá luận, chúng tôi đã sử dụng các nguyên liệu ghi ở bảng 1. Bảng 1. Hoá chất, dung môi đã sử dụng Nguyên liệu Nguồn gốc Tiêu chuẩn Ibuproíen Ấn Độ BP 98 Avicel PH101 An Độ BP 98 Lactose Singapore BP 98 PVP Trung Quốc BP 98 Talc Trung Quốc DĐVNIII Primelose Hãng Roquett NF 16 Sodium starch glycolat Hãng Roquett NF 16 Crospovidon Hãng Roquett NF 16 Natri borat Trung Quốc Tinh khiết hoá học Natri citrat Trung Quốc Tinh khiết hoá học Dinatri phosphat Trung Quốc Tinh khiết hoá học Trinatri phosphat Trung Quốc Tinh khiết hóa học Methanol Trung Quốc Tinh khiết hoá học Ethanol Việt Nam Tinh khiết hoá học Natri hydroxyd Trung Quốc Tinh khiết hoá học Kali dihydrophosphat Trung Quốc Tinh khiết hoá học Nước cất XN dược phẩm TW 2 DĐVN III 2.1.2. Phương tiện nghiên cứu • Máy đo quang phổ u v - VIS HEẦIOSy (Mỹ). • Máy thử độ hoà tan ERWEKA (Đức). • Máy đùn Extruder 65 - LAB (Umang pharmatech). • Máy tạo cầu Spheriodzer - 250 (Umang pharmatech). • Máy đo tốc độ trơn chảy hạt và bột Ervveka GWF (Đức). • Máy đo khối lương riêng biểu kiến Erweka SVM (Đức). • Máy siêu âm LC 60H. • Máy thử độ mài mòn PTF - 20E Pharma Test. • Cân xác định độ ẩm nhanh Satorius (Đức). • Cân phân tích Satorius. • Cân kỹ thuật, tủ sấy, tủ ấm. • Bộ rây phân tích kích thước hạt. 2.1.3. Phương pháp thực nghiệm. 2.1.3.1. Phương pháp bào chê pellet Pellet IBP được bào chế bằng phương pháp đùn - tạo, cầu với thành phần cho mỗi mẻ 55 g như sau: Các thành phần cố định: IBP : 40,00 g Talc: 1,08 g Các thành phần thay đổi trong quá trình nghiên cứu: TDSR, tá dược đệm, Avicel, lactose. (Ghi chú: khối lượng của các tá dược đệm dùng trong các công thức pellet là khối lượng của dạng khan). Tá dược dính: PVP 7% trong ethanol 40% Pellet được bào chế theo các giai đoạn như mô tả bằng sơ đổ hình 1: 18 IBP, Avicel, TDSR, tá dược đệm, Talc ị Trộn bột kép ị PVP 7% / cồn 40° ■ Nhào ẩm 30 phút lủ Đùn, cắt đoạn đường kính mắt sàng: 1 mm tốc độ đùn: 55 vòng/phút I Tạo cầu tốc độ: 650 - 700 vòng/ phút trong 10 phút ị Sấy 45 °c trong 10 giờ Hình 1. Sơ đồ bào chê pellet IBP Pellet sau khi sấy được rây để chọn lấy pellet có kích thước từ 1,00 đến 1,25 mm. 2.1.3.2. Phương pháp đánh giá một sô đặc tính của pellet *l* Tốc độ trơn chảy: Đo trên máy Erweka GMF với đường kính lỗ phễu 6 mm. Tốc độ chảy được tính theo công thức: V = m/t Trong đó: V là tốc độ chảy (g/giây); m là khối lượng pellet cho vào (g); t là thòi gian chảy của khối pellet (giây). 19 *l* Khôi lượng riêng biểu kiến: Đo trên máy Erweka SVM. Khối lượng riêng biểu kiến tính theo công thức: d=m/V Trong đó: d là khối lượng riêng biểu kiến (g/ml); m là khối lượng pellet (g); V là thể tích biểu kiến của m gam pellet (ml). ❖ Độ mài mòn: Đo trên máy thử độ mài mòn PTF - 20E. Cân chính xác khoảng 6,5 g pellet, đưa vào máy, cho máy chạy 100 vòng. Lấy pellet ra, rây qua rây 315 1-im, loại bột mịn. Cân lượng pellet còn lại trên cân phân tích. Độ mài mòn được tính theo công thức: c % = m' X 100 mị Trong đó: c là độ mài mòn của pellet (%); IĨ1) là khối lượng pellet ban đầu (mg); m2 là khối lượng pellet sau khi thử độ mài mòn (mg). ♦♦♦ 'Kác định độ ẩm: Xác định trên cân xác định độ ẩm nhanh Satorius. Cân khoảng 5 g pellet, nghiền mịn, đặt vào cân xác định độ ẩm ở nhiệt độ 100°c, cho cân hoạt động rồi đọc kết quả và ghi lại. Xác định hiệu suất: Dùng bộ rây xác định phân bố kích thước pellet. Hiệu suất tạo pellet được tính bằng công thức: H % = — X m0 100 Trong đó: H là hiệu suất tạo pellet (%); IX1| là khối lượng pellet có kích thước nằm trong khoảng 1,00 đến 1,25 mm; m0 là tổng khối lượng pellet thu được. 2.1.3.3. Phương pháp định lượng IBP trong pellet Hàm lượng IBP trong pellet được định lượng bằng phương pháp đo độ hấp thụ tử ngoại, được tiến hành cụ thể như sau: 20 + Mẫu thử: cân khoảng 1 g pellet, nghiền thành bột mịn. Cân chính xác mp mg bột mịn tương đương với khoảng 50 mg IBP, cho vào bình địnhmức 50 ml, thêm khoảng 10 ml methanol, lắc kỹ. Thêm methanol vừađủ 50 ml, lắc đều. Lọc qua giấy lọc, bỏ 10 ml dịch lọc đầu, lấy dịch lọc. + Mẫu chuẩn: Cân chính xác khoảng 50 mg IBP chuẩn (mc),cho vào bình định mức 50 ml, thêm khoảng 10 ml methanol vào hoà tan hoàn toàn. Thêm methanol vào cho đủ vừa đủ 50 ml, lắc đều. Tiến hành đo quang các dung dịch thử và dung dịch chuẩn ở bướcsóng 264 nm. Tính kết quả theo công thức: Hàm lượng IBP trong pellet = —-— — X 100 Dc X mt Trong đó: Dt là mật độ quang của dung dịch thử. Dclà mật độ quang của dung dịch chuẩn. mt là khối lượng IBP lý thuyết trong mp g bột pellet của mẫu thử (mg). mc là khối lượng IBP trong mẫu chuẩn (mg). 2.1.3.4. Phương pháp thử độ hoà tan của IBP từpellet Dùng máy thử độ hoà tan Erweka với các thông số sau: - Máy cánh khuấy, tốc độ khuấy 50 vòng/phút. - Môi trường hoà tan: 900 ml dung dịch đệm phosphat pH 6,8 hoặc 900 ml dung dịch HC1 0,1 N. - Nhiệt độ môi trường: 37 ± 0,5°c. - Mẫu pellet đem thử tương đương khoảng 200 mg IBP. - Đo quang ở bước sóng 264 nm khi thử ở môi trường đệm phosphat pH 6,8, ở bước sóng 221 nm khi thử ở môi trường HC1 0,1 N. - Khi thử trong môi trường đệm phosphat pH 6,8, dịch hoà tan được rút 1 phút một lần, trong những trường hợp đặc biệt có thể rút 2 phút một lần hoặc 30 giây một lần. Thử ở môi trường HC1 0,1 N, rút dịch 21 hoà tan 10 phút một lần trong 60 phút. Mỗi lần rút 10 ml, sau đó bổ sung vào dịch hoà tan 10 ml môi trường. - Tính kết quả theo mẫu chuẩn pha như sau: + Thử ở môi trường đệm phosphat pH 6,8: cân chính xác khoảng 50 mg IBP hoà tan hoàn toàn trong 5 ml methanol, pha loãng với đệm phosphat pH 6,8 đến 250 ml. + Thử ở môi trường HC1 0,1 N: cân chính xác khoảng 50 mg IBP cho vào bình định mức 50 ml, hoà tan bằng 10 ml methanol, thêm methanol vừa đủ 50 ml, lắc đều. Lấy lml dung dịch này pha loãng vói HC1 0,1 N thành 25 ml. - Mỗi công thức pellet được thử hoà tan 3 lần lấy kết quả trung bình. 2.2. KẾT QUẢ THựC NGHIỆM VÀ NHẬN XÉT 2.2.1. Khảo sát mối tương quan giữa mật độ quang và nồng độ IBP trong môi trường đệm pH 6,8. ❖ Phổ u v của dung dịch IBP 200 /Liglml trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 Để chọn bước sóng thích họp trong phép định lượng IBP đã hoà tan vào môi trường, chúng tôi đã quét phổ u v của dung dịch IBP có nồng độ 200 ịig/ml trong dung dịch đệm pH 6,8 (tương đương nồng độ IBP giải phóng tối đa từ mẫu thử pellet trong môi trường hoà tan) thu được phổ như ở hình 2. Hình 2. Phổ u v của IBP trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 22 Hình ảnh phổ cho thấy, IBP trong dung dịch đệm phosphat pH 6,8 có cực đại hấp thụ ở bước sóng 264 nm với giá trị D = 0,401. Chúng tôi chọn bước sóng này để thực hiện phép định lượng IBP trong môi trường hoà tan bằng phương pháp đo quang. ❖ Kết quả khảo sát sự tương quan giữa mật độ quang và nồng độ IBP trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 ở bước sóng 264 nm. Pha các dung dịch chuẩn IBP có nồng độ xác định, đo mật độ quang của các dung dịch này ở bước sóng 264 nm. Kết quả thực nghiệm được ghi ở bảng 2 và biểu diễn bằng đồ thị hình 3. Bảng 2. Mật độ quang tương ứng với nồng độ IBP trong dung dịch đệm phosphat pH 6,8. Nồng độ (ug/ml) 40 80 120 160 200 240 Mật độ quang 0,089 0,163 0,239 0,324 0,407 0,492 của dung dịch IBP trong môi trường đệm phosphat pH 6,8. Kết quả khảo sát cho thấy, giữa mật độ quang đo được ở bước sóng 264 nm và nồng độ dung dịch IBP, có sự phụ thuộc tuyến tính khá chặt chẽ trong 23 khoảng khảo sát, từ 40 ỊLig/ml đến 2fi0 ng/ml, với hệ số tương quan R ~ 1. Do đó có thể sử dụng phương pháp này để xác định hàm lượng IBP giải phóng trong môi trường hoà tan là đệm phosphat pH 6,8. 2.2.2. Khảo sát mối tương quan giữa mật độ quang và nồng độ IBP trong môi trường HC1 0,1 N ❖ P hổ u v của dung dịch IB P 80 ỊẤglml trong môi trường HCl 0,1 N Qua nghiên cứu sơ bộ, thấy độ tan của IBP trong môi trường HC1 0,1 N là khoảng 80 |~ig/ml, chúng tôi tiến hành quét phổ uv của dung dịch IBP 40 |!g/ml trong môi trường HC1 0,1 N, thu được phổ như ở hình 4. ■-------------------------------------------------■---------------------------------- —----------- m VVavelength (nm) ■_____________________________ __M------------------------------------------------ ■ Hình 4. Phổ uv của IBP trong môi trường HC1 0,1 N Hình ảnh phổ cho thấy, IBP trong môi trường HC1 0,1 N có hai cực đại ở bước sóng 204 nm và 221 nm. Do bước sóng 204 quá ngắn, có thể bị nhiều tá dược hoà tan trong môi trường này cũng hấp thụ, nên chúng tôi chọn bước sóng 221 nm để định lượng IBP trong môi trường HC1 0,1 N bằng phương pháp đo quang. Ở bước sóng này, dung dịch IBP 80 |ig/ml có mật độ quang D = 1,171 nằm ngoài khoảng tin cậy của máy (từ 0,2 đến 0,8), nên cần phải pha loãng các mẫu thử trước khi đo. 24 *l* Kết quả khảo sát sự tương quan giữa mật độ quang và nồng độ IBP trong môi trường H C l 0,1 N Pha các dung dịch chuẩn IBP có nồng độ xác định, đo mật độ quang của các dung dịch này ở bước sóng 221 nm. Kết quả thí nghiệm được trình bày ở bảng 3 và biểu diễn bằng đồ thị hình 5. Bảng 3. M ật độ quang tương ứng với nồng độ IBP trong dung dịch HCl 0,1 N Nồng độ (ụ,g/ml) Mật độ quang 10 20 30 40 50 0,149 0,286 0,445 0,573 0,721 của dung dịch IBP trong môi trường HCI 0,1 N. Nhận xét: Giữa mật độ quang đo được ở bước sóng 221 nm và nồng độ dung dịch IBP trong môi trường HC1 0,1 N, có sự phụ thuộc tuyến tính khá chặt chẽ trong khoảng khảo sát, từ 10 |ig/ml đến 50 |j.g/ml, với hệ số tương quan R ~ 1. Như vậy, để định lượng IBP trong mồi trường HC1 0,1 N ở bước sóng 221 nm đảm bảo độ chính xác, cần pha loãng các mẫu thử sao cho nồng độ đem đo quang nằm trong khoảng đã khảo sát ở trên. 25 2.2.3. Kết quả khảo sát khả năng giải phóng của pellet IBP bào chế với các tá dược thông thường Để có cơ sở so sánh và lựa chọn tá dược đưa vào công thức pellet IBP nhằm mục đích bào chế pellet giải phóng nhanh, đầu tiên chúng tôi đã bào chế mẫu pellet IBP với công thức như sau: Trong đó: IBP : 40,00 g Avicel : 10,80 g Lactose : 3,78 g Talc : 1,08 g - Avicel là tá dược tạo cầu với tỷ lệ 20% - Lactose là tá dược độn với tỷ lệ 7% - Talc là tá dược chống dính trong quá trình đùn - tạo cầu với tỷ lệ 2%. Pellet được bào chế theo phương pháp đã mô tả ở mục 2.1.3.1. Tiến hành thử hoà tan mẫu pellet trên trong môi trường HC1 0,1 N và đệm phosphat pH 6,8 theo phương pháp ghi ở mục 2.1.3.4, thu được kết quả biểu diễn ở đồ thị hình 6. tá dược thông thường trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 và môi trường HC10,1 N. 26 Nhận xét: - Trong môi trường đệm phosphat pH 6,8, pellet không rã, tốc độ IBP hoà tan từ pellet rất chậm, sau 2 giờ mói chỉ có 70% IBP được giải phóng. - Tốc độ hoà tan của IBP từ pellet trong môi trường HC1 0,1 N chậm hơn nhiều, chỉ có hơn 10% IBP được giải phóng sau 2 giờ. Pellet cũng không rã trong môi trường HC1 0,1 N. IBP giải phóng rất chậm do là một acid yếu, ít tan trong nước nên khó tan trong những môi trường có tính acid [5], [17]. - Để tăng tốc độ giải phóng của IBP từ pellet, cần áp dụng các biện pháp làm tăng tốc độ giải phóng và hoà tan dược chất. 2.2.4. Khả năng giải phóng của IBP từ pellet có sử dụng TDSR hoặc tá dược đệm Để pellet có thể giải phóng dược chất nhanh, có thể tạo ra một vi môi trường có pH thích hợp hoặc làm cho pellet rã nhanh. Trên cơ sở đó, chúng tôi đã bào chế hai mẫu pellet 1 và 2, mẫu 1 sử dụng TDSR SSG, mẫu 2 sử dụng tá dược đệm Na2H P04 với cùng tỷ lệ 3% theo thành phần ghi ở bảng 4 và bào chế pellet theo phương pháp trình bày ở mục 2.1.3.1. Bảng 4. Thành phần của hai mẫu pellet 1 và 2 Mẫu Thành phần pellet (gam) IBP Avicel Lactose M1 40,00 10,80 2,16 M2 40,00 10,80 2,16 Na2H P04 - 1,62 SSG Talc 1,62 1,08 - 1,08 Tiến hành thử hoà tan hai mẫu pellet trên trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 theo phương pháp ghi ở mục 2.1.3.4. Kết quả thử độ hoà tan được biểu diễn ở đồ thị hình 7. 27 TDSR và sử dụng tá dược đệm. Nhận xét: - Tốc độ giải phóng IBP của hai mẫu pellet sử dụng TDSR và tá dược đệm nhanh hơn nhiều so với mẫu pellet không sử dụng các tá dược này. - Mẫu sử dụng TDSR (mẫu 1) rã sau khoảng 6 phút và giải phóng khoảng 70 % IBP sau 20 phút. Tác dụng của TDSR ở pellet bị hạn chế được giải thích do hai nguyên nhân: trong thành phần pellet có Avicel, một tá dược tạo cốt, và do pellet có độ cứng kém hơn viên nén nên tá dược siêu rã kiểu trương nở như SSG sẽ ít phát huy tác dụng [26]. - Với mẫu pellet sử dụng tá dược đệm (mẫu 2), có gần 100 % IBP giải phóng sau 20 phút, nhanh hơn mẫu 1. Trong môi trường hoà tan, Na2H P 04 sẽ tan ra tạo thành một vi môi trường có pH kiềm, làm tăng mạnh tốc độ hoà tan của IBP, một thuốc có bản chất acid yếu [15], [19]. Khi thử hoà tan, mẫu 2 không rã mà tan dần ra thành các tiểu phân nhỏ từ ngoài vào trong. 28 - Kết quả thử hoà tan trên cũng cho thấy sử dụng TDSR hoặc tá dược đệm vẫn chưa bào chế được pellet IBP giải phóng nhanh (hoà tan hoàn toàn sau 20 phút). Do đó, chúng tôi quyết định phối hợp đồng thòi TDSR và tá dược đệm trong cùng một công thức pellet, hy vọng sẽ đạt được hiệu quả giải phóng dược chất nhanh hơn. 2.2.5. Khả năng giải phóng IBP từ pellet có TDSR SSG kết hợp với các tá dược đệm khác nhau Để khảo sát tác động của các tá dược đệm khác nhau đến tốc độ giải phóng IBP từ pellet, chúng tôi cố định một số thành phần trong công thức pellet: IBP : 40,00 g Avicel : 10,80 g Talc : 1,08 g SSG : 1,62 g Đồng thòi thay đổi các loại tá dược đệm như ở bảng 5. Bảng 5. Thành phần tá dược đệm thêm vào các mẫu pellet. Thành phần pellet (gam) Mẫu Lactose Na2H P04 Natri citrat Natri borat Na3P 0 4 M1 2,16 - - - - M3 - 2,16 - - - M4 - - 2,16 - - M5 - - - 2,16 - M6 - - - - 2,16 Pellet được bào chế theo phương pháp ghi ở mục 2.1.3.1, sau đó được thử hoà tan trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 và HC1 0,1 N theo mô tả ở 29 mục 2.1.3.4. Kết quả thử hoà tan pellet được biểu diễn ở bảng 6, 7 và đồ thị hình 8, 9. Bảng 6. % IBP hoà tan từ các mẫu pellet sử dụng các tá dược đệm khác nhau trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 % IBP hoà tan từ các mẫu pellet khác nhau ^hoà tan (phút) M1 M3 M4 M5 M6 2 7,32 28,55 22,03 40,39 61,58 4 24,05 61,26 46,50 74,89 94,37 6 27,19 84,74 68,21 94,71 101,85 8 37,65 93,87 79,64 100,13 101,92 10 44,58 100,35 92,59 100,52 101,83 12 53,71 101,41 100,57 100,31 101,04 14 59,08 101,63 100,96 101,36 100,76 16 64,84 100,75 101,40 101,29 100,15 18 66,93 101,60 100,73 100,25 100,27 20 67,38 101,32 101,24 100,38 100,54 Bảng 7. % IBP hoà tan từ các mẫu pellet sử dụng các tá dược đệm khác nhau trong môi trường HCl 0,1 N % IBP hoà tan từ các mẫu pellet khác nhau ^hoà tan (phút) M1 M3 M4 M5 M6 10 3,55 5,73 5,86 10,41 12,68 20 3,73 10,44 9,68 15,53 17,89 30 6,58 13,51 12,51 18,45 20,87 40 6,71 15,63 15,23 19,87 21,55 50 8,66 17,13 16,35 20,61 22,85 60 9,65 18,18 17,43 22,07 23,49 30 1 2 0 -I —0—mẫu 1 mẫu 3 —A—mẫu 4 —X—mẫu 5 —X—mẫu 6 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 thời gian (phút) Hình 8. Đồ thị biểu diễn tốc độ hoà tan của IBP từ các mẫu pellet sử dụng tá dược đệm khác nhau trong môi trường đệm phosphat pH 6,8. —0—mẫu 1 -*-m ẫu 3 - a —mẫu 4 —X—mẫu 5 20 30 40 —X—mẫu 6 thời gian (phút) Hình 9. Đồ thị biểu diễn tốc độ hoà tan của IBP từ các mẫu pellet sử dụng các tá dược đệm khác nhau trong môi trường HC1 0,1 N. Nhận xét: - Tốc độ hoà tan của IBP từ các mẫu pellet có tá dược đệm kết hợp với SSG nhanh hơn nhiều so với mẫu chỉ có SSG (mẫu 1) trong cả hai môi trường hoà tan. - So sánh khả năng giải phóng IBP từ các pellet sử dụng các tá dược đệm khác nhau thì tốc độ giải phóng tăng dần theo các mẫu pellet chứa các 31 tá dược đệm natri citrat (mẫu 4) < dinatri phosphat (mẫu 3) < natri borat (mẫu 5) < trinatri phosphat (mẫu 6). Kết quả này phù hợp vói mức độ tăng dần tính kiềm của các tá dược đệm trong dung dịch nước, theo thứ tự: natri citrat (pH = 8,5) < dinatri phosphat (pH = 9,5) = natri borat (pH = 9,5) < trinatri phosphat (pH = 11,5) [30]. Như vậy, khi tính kiềm của tá dược đệm tăng lên, pH của vi môi trường xung quanh tiểu phân IBP tăng lên, làm cho tốc độ hoà tan của IBP cũng tăng theo. Tuy nhiên, trong môi trường H ơ 0,1 N tính kiềm của Na2HP04 lớn hơn natri citrat nhưng tốc độ giải phóng IBP từ pellet mẫu 3 nhanh hơn mẫu 4 rất ít, còn natri borat có tính kiềm tương đương Na2HP04 nhưng pellet mẫu 5 lại giải phóng dược chất nhanh hơn mẫu 3 nhiều. Kết quả này chứng tỏ, tốc độ giải phóng dược chất không chỉ phụ thuộc vào tính kiềm của tá dược đệm. > Kết quả thử hoà tan trên cho thấy, trinatri phosphat là tá dược đệm giúp cho IBP giải phóng nhanh nhất. Do vậy, chúng tôi chọn mẫu 6 có trinatri phosphat làm tá dược đệm để nghiên cứu tiếp 2.2.6. Khả năng giải phóng IBP từ pellet có tỷ lệ Avicel khác nhau Avicel là tá dược tạo cầu không thể thiếu trong bào chế pellet, nhưng tỷ lệ Avicel trong thành phần pellet có ảnh hưởng lớn đến khả năng giải phóng dược chất [20]. Để nghiên cứu ảnh hưởng của tỷ lệ Avicel đến tốc độ giải phóng IBP từ pellet, chúng tôi đã bào chế mẫu pellet 7 vói công thức như ở bảng 8 theo phương pháp đã ghi ở mục 2.1.3.1. Bảng 8. Thành phần của hai mẫu pellet 6 và 7. Thành phần pellet (gam) Mẫu Na3P 0 4 SSG Talc - 2,16 1,62 1,08 2,70 2,16 1,62 1,08 IBP Avicel Lactose M6 40,00 10,80 M7 40,00 8,10 32 Tiến hành thử hoà tan mẫu 6 và 7 trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 và HC1 0,1 N theo phương pháp trong mục 2.1.3.4, kết quả thử hoà tan được trình bày ở bảng 9. Bảng 9. % IBP hoà tan từ các mẫu pellet sử dụng lượng Avicel khác nhau Môi trường Mẫu HCL 0.1 N M6 M7 Đêm pH=6.8 M6 M7 10' 12,68 13,49 1’ 35,95 48,68 % IBP hoà tan theo thời gian 50’ 20' 30’ 40' 16,46 20,87 21,55 22,85 22,94 21,72 15,71 20,36 4’ 2’ 3’ 5’ 101,58 101,60 71,58 89,91 96,71 101,08 101,16 81,37 60' 23,49 23,21 6’ 102,38 101,59 Xác định hiệu suất của hai mẫu pellet trên theo phương pháp đã mô tả ở mục 2.1.3.2, cho kết quả như sau: - Hiệu suất của mẫu 6: 80,3% - Hiệu suất của mẫu 7: 73,5% Nhận xét: - Khi giảm lượng Avicel từ 20% (mẫu 6) xuống 15% (mẫu 7) thì tốc độ giải phóng IBP của pellet tăng lên khi thử hoà tan trong môi trường đệm phosphat pH 6,8. ở môi trường HC1 0,1 N, tốc độ giải phóng dược chất của hai mẫu tương đương nhau. Kết quả này cho thấy, khi nồng độ Avicel, một tá dược tạo cốt tác dụng kéo dài trong công thức pellet [20], giảm xuống thì tốc độ giải phóng dược chất của pellet tăng lên. - Mẫu 6 có hiệu suất tạo pellet cao hơn mẫu 7, chứng tỏ khi tỷ lệ Avicel giảm đi, hiệu suất tạo pellet giảm. Tuy nhiên, hiệu suất của mẫu 7 vẫn khá cao (73,5%), có thể chấp nhận được trong sản xuất. Vì thế, trong các nghiên cứu tiếp theo, chúng tôi sử dụng Avicel ở mức 15 %. 33 2.2.7. Khả năng giải phóng IBP từ pellet sử dụng các TDSR khác nhau Các loại TDSR khác nhau sẽ có ảnh hưởng khác nhau đến tốc độ giải phóng dược chất từ dạng thuốc. Để tìm ra loại TDSR tốt nhất cho công thức pellet IBP giải phóng nhanh, chúng tôi đã bào chế tiếp các mẫu pellet vói thành phần được ghi ở bảng 10 theo phương pháp nêu ờ mục 2.1.3.1. Trong đó, hai mẫu 7 và 8 sử dụng đồng thcd TDSR và Na3P 0 4, ba mẫu 9, 10, 11 chỉ sử dụng TDSR. Bảng 10. Thành phần của pellet IBP sử dụng các TDSR khác nhau. Thành phần pellet (gam) Mẫu Avicel SSG M7 8,10 1,62 M8 8,10 M9 8,10 M 10 8,10 - M 11 8,10 - - 1,62 Crospovidon - Primelose 2,16 2,70 2,16 2,70 - - 4,86 - - 4,86 - 4,86 - 1,62 - - 1,62 1,62 - Na3P 0 4 Lactose Tiến hành thử hoà tan các mẫu pellet trên trong môi trường đệm phosphat pH 6,8. Kết quả thử hoà tan được biểu diễn ở bảng 11 và đồ thị các hình 10, 11. 34 Bảng 11. % IBP hoà tan từ các mẫu pellet sử dụng các TDSR khác nhau trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 % IBP hoà tan từ các mẫu pellet khác nhau theo thời gian ^hoà tan M7 M8 (phút) ^hoà tan M9 M 10 M 11 (phút) 1 48,68 60,39 2 7,32 2,67 12,55 2 81,37 90,61 4 24,05 6,90 29,85 3 96,71 100,46 6 27,19 14,64 43,41 4 100,53 100,53 8 37,65 20,91 59,08 5 100,29 99,61 10 41,83 26,67 66,40 6 100, 44 101,31 12 56,99 31,92 77,39 7 100,83 99,80 14 59,08 36,67 84,19 8 100,58 101,73 16 64,84 39,22 89,93 18 66,93 44,86 94,12 20 67,97 48,10 98,37 dụng các TDSR khác nhau nhưng không sử dụng Na3P 0 4 35 TDSR khác nhau đồng thời sử dụng Na3P 0 4 Nhận xét: - Tốc độ hoà tan IBP từ các mẫu pellet sử dụng các TDSR khác nhau, khác nhau rõ rệt. Khi trong thành phần pellet không có Na3P 04 thì tốc độ giải phóng IBP từ mẫu pellet sử dụng primelose (mẫu 11) là cao nhất, kế đến là pellet sử dụng SSG (mẫu 9) và crospovidon (mẫu 10). Kết quả này trái với các nghiên cứu cho thấy đối vói pellet rã nhanh, crospovidon là TDSR tốt nhất [26]. - Khi trong thành phần pellet có cả TDSR và Na3P 0 4, tốc độ hoà tan của IBP từ mẫu pellet sử dụng primelose (mẫu 8) cũng nhanh hon pellet sử dụng SSG (mẫu 7). > Các kết quả thí nghiệm trên cho thấy primelose là TDSR tốt nhất trong số ba TDSR đã khảo sát để bào chế pellet IBP giải phóng nhanh. Do vậy, chúng tôi chọn primelose làm TDSR sử dụng trong các nghiên cứu tiếp theo. 36 2.2.8. Khả năng giải phóng IBP từ pellet có trình tự phối hợp khác nhau. Từ mẫu 8 (mẫu sử dụng primelose, Na3P 0 4, 15% Avicel, bào chế theo trình tự mô tả ở mục 2.1.3.1), chúng tôi thay đổi trình tự bào chế pellet để có được mẫu 12, 13. Trong đó: • Mẫu 12 được bào chế bằng cách hoà tan PVP trong ethanol, rồi phối hợp với IBP, ủ kín trong 30 phút. Khối ẩm này được phối hợp với hỗn hợp bột kép gồm (Avicel, primelose, lactose), nhào ẩm bằng dung dịch Na3P 0 4hoà tan nóng trong nước, ủ 30 phút rồi đùn - tạo cầu. • Mẫu 13 được bào chế bằng cách hoà tan PVP trong nước. Phối hợp IBP với ethanol và nhào trộn với dung dịch PVP, ủ kín trong 30 phút. Khối ẩm này được phối hợp vói hỗn hợp bột kép gồm (Avicel, primelose, lactose, Na3P 0 4), ủ 30 phút rồi đùn - tạo cầu. Đánh giá khả năng giải phóng IBP từ 2 mẫu pellet trên theo trắc nghiệm hoà tan đã nêu ở mục 2.1.3.4 trong môi trường HC1 0,1 N và đệm phosphat pH 6,8 và so sánh với khả năng giải phóng của mẫu 8, thu được kết quả như ở bảng 12. Bảng 12. % IBP hoà tan từ các mẫu pellet có trình tự bào chế khác nhau Môi trường Mẫu M8 M 12 M 13 Mẫu M8 M 12 M 13 Đêm pH 6,8 HC1 0.1 N 1' 60,39 72,67 70,48 10' 12,68 16,54 14,36 % IBP giải phóng theo thòi 4' 2' 3' 90,61 100,46 100,53 101,56 101,18 100,72 98,62 100,49 101,98 30' 20’ 40' 16,46 20,87 21,55 22,21 23,89 25,63 22,94 20,65 25,37 gian 5’ 99,61 100,83 102,47 50' 22,85 25,74 25,68 6’ 101,31 101,90 101,73 60’ 23,49 25,73 25,89 Nhận xét: - Các mẫu pellet 8, 12 và 13 có cùng thành phần công thức, chỉ khác nhau về trình tự phối hợp các thành phần, có tốc độ giải phóng 37 IBP khác nhau theo thứ tự: mẫu 12 > mẫu 13 > mẫu 8, trong cả môi trường HC1 0,1 N và môi trường đệm phosphat pH 6,8. Trong cách phối hợp IBP trực tiếp với dung dịch PVP trong ethanol hoặc ethanol 40 %, một phần IBP đã nằm trong cấu trúc hệ phân tán rắn của PVP [8], làm tăng độ tan và tính thân nước của IBP, nên khả năng giải phóng IBP từ pellet tăng lên. - Tốc độ hoà tan IBP từ mẫu pellet 12 tương đương với mẫu 13, chứng tỏ ảnh hưởng của hai trình tự pha chế áp dụng đối với hai mẫu này đến tốc độ hoà tan IBP từ pellet không khác nhau nhiều. Tuy nhiên, trong trình tự pha chế pellet mẫu 12, Na3P 0 4, một tá dược có ảnh hưởng rất lớn đến tốc độ giải phóng IBP từ pellet, được hoà tan trong dung dịch nước nên phân bố đều hơn, có tác động tốt hơn. 2.2.9. Bào chế pellet IBP giải phóng nhanh và đánh giá một số đặc tính của pellet Từ các kết quả nghiên cứu về những yếu tố ảnh hưởng đến tốc độ hoà tan của IBP từ pellet giải phóng nhanh ở trên, chúng tôi nhận thấy mẫu 12 là mẫu pellet giải phóng dược chất nhanh nhất trong các mẫu nghiên cứu. Do vậy, chúng tôi đã bào chế pellet IBP giải phóng nhanh với lượng 165 g/mẻ. Mỗi mẻ có thành phần như sau: Ibuproíen 120,00 g Avicel 24,30 g Lactose 8,10 g Primelose 4,86 g Na3P 0 4 6,36 g Talc 3,24 g PVP 2,80 g Ethanol 16 ml Nưóc cất 24 ml 38 Pellet được bào chế theo trình tự: hoà tan PVP trong ethanol rồi phối hợp với IBP, ủ kín trong 30 phút. Khối ẩm này được phối hợp với hỗn hợp bột kép gồm (Avicel, primelose, lactose), nhào ẩm bằng dung dịch Na3P 0 4hoà tan nóng trong nước, ủ 30 phút rồi đùn - tạo cầu theo các thông số đã ghi ở mục 2.1.3.1. Sau khi bào chế pellet, tiến hành khảo sát một số đặc tính của sản —-> i v ^ O r ổĩự ^ ị ^ phẩm. 2.2.9.1. Khảo sát một sô đặc tính của pellet IBP giải phóng nhanh - Xác định khối lượng riêng biểu kiến, độ trơn chảy, độ mài mòn, độ ẩm và hàm lượng của pellet IBP giải phóng nhanh theo các phương pháp được mô tả ở mục 2.1.3.3, kết quả được trình bày ở bảng 13. Bảng 13. Một số đặc tính của pellet IBP giải phóng nhanh (n=3) Kết quả Tiêu chuẩn kiểm tra Độ trơn chảy 14,7 ± 0,2 s Khối lượng riêng biểu kiến 0,69 ±0,1 g/s Độ mài mòn 0,34 ± 0,03% Độ ẩm 4,94 ±0,1% Hàm lượng IBP 99,17 ±0,3% - Khảo sát tốc độ giải phóng dược chất từ pellet IBP giải phóng nhanh trong môi trường đệm phosphat pH 6,8. Kết quả được thể hiện ở bảng 14 và biểu diễn bằng đồ thị hình 12. Bảng 14. Tốc độ hoà tan của IBP từpellet IBP giải phóng nhanh ^hoà tan (s*ây) % IBP hoà tan 30 60 90 120 150 180 16,35 65,32 85,59 98,47 100,28 101,41 39 Hình 12. Đồ thị biểu diễn tốc độ hoà tan của IBP từ pellet IBP giải phóng nhanh trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 Nhận xét: + Trong 30 giây đầu, pellet giải phóng dược chất tương đối chậm do pellet chưa kịp rã. Sau đó pellet rã ra và giải phóng IBP rất nhanh, sau khoảng 3 phút đã giải phóng toàn bộ lượng IBP trong pellet. + Tốc độ giải phóng IBP từ pellet bào chế ở quy mô 165 g/mẻ thấp hơn từ pellet bào chế vói quy mô 55 g/mẻ, chứng tỏ còn nhiều yếu tố liên quan đến các thông số kỹ thuật trong quá trình bào chế pellet có ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng dược chất cần phải nghiên cứu tiếp. - Tốc độ giải phóng IBP từ pellet trong môi trường HC1 0,1 N không được khảo sát do qua các nghiên cứu ở trên, chúng tôi thấy sau 20 phút, pellet mới giải phóng được khoảng 20% lượng IBP trong pellet, chưa đạt yêu cầu giải phóng nhanh trong môi trường này. 2.2.9.2. Sơ bộ đánh giá độ Ổn định của pellet IBP giải phóng nhanh Pellet IBP giải phóng nhanh được chứa trong lọ thuỷ tinh nút nhựa, để trong tủ ấm 40° c trong một tháng. Sau thời gian lão hoá, đánh giá lại chất lượng của pellet qua các chỉ tiêu: khả năng giải phóng dược chất, hàm lượng 40 IBP trong pellet và độ mài mòn. Kết quả đánh giá độ ổn định được trình bày ở bảng 15, 16, 17. Bảng 15. % IBP hoà tan từpellet giải phóng nhanh sau 1 tháng bảo quản ở 40 °c ^hoà tan (s*ây) Mới bào chế % IBP hoà tan Sau lão hoá 30 60 90 120 16,35 65,32 85,59 98,47 100,28 101,41 15,74 62,29 83,07 96,33 100,54 100,79 150 180 Bảng 16. Hàm lượng IBP trong pellet giải phóng nhanh sau 1 tháng bảo quản Ở 4 0 ° c Hàm lượng IBP trong pellet (%) Mới bào chế Sau lão hoá 99,17 98,81 Bảng 17. Độ mài mòn của pellet giải phóng nhanh sau 1 tháng bảo quản Ở 4 0 ° c Độ mài mòn (%) Mới bào chế Sau lão hoá 0,34 ± 0,03 0,37 ± 0,04 Kết quả đánh giá các chỉ tiêu về khả năng giải phóng dược chất, hàm lượng dược chất trong pellet, độ mài mòn của pellet IBP giải phóng nhanh trước và sau 1 tháng lão hoá cấp tốc ở 40° c, cho thấy pellet IBP giải phóng nhanh vẫn ổn định. 41 PHẦN III: KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT 3.1. KẾT LUẬN Sau một thời gian thực nghiệm, nghiên cứu bào chế pellet IBP giải phóng nhanh, bước đầu chúng tôi đã đạt được một số kết quả như sau: 1. Xây dựng được công thức bào chế pellet IBP giải phóng nhanh, dựa trên đánh giá tác động của TDSR, tá dược đệm, tá dược tạo cầu, với thành phần như sau: Ibuproíen 120,00 g Avicel 24,30 g Lactose 8,10 g Primelose 4,86 g Trinatri phosphat 6,48 g Talc 3,24 g PVP 2,80 g Ethanol 16 ml Nước cất 24 ml 2. Chọn được trình tự phối hợp các thành phần trong quá trình bào chế pellet IBP giải phóng nhanh bằng phương pháp đùn - tạo cầu, cho pellet có khả năng giải phóng dược chất nhanh. 3. Pellet IBP được bào chế theo công thức và quy trình đã xây dựng có khả năng giải phóng nhanh dược chất trong môi trường đệm phosphat pH 6,8: giải phóng toàn bộ lượng IBP trong pellet sau gần 3 phút thử hoà tan. Trong môi trường HC1 0,1 N, pellet chưa đạt yêu cầu giải phóng nhanh. 4. Pellet ổn định sau 1 tháng bảo quản ỏ 40°c. 42 3.2. ĐỂ XUẤT Do điều kiện thời gian không cho phép nên chúng tôi không thể tiếp tục nghiên cứu về pellet IBP giải phóng nhanh. Vì vậy chúng tôi có một số đề xuất như sau: - Bào chế pellet IBP giải phóng nhanh ở quy mô pellot để lựa chọn các thông số kỹ thuật cho quá trình sản xuất đảm bảo giải phóng nhanh dược chất. - Tiếp tục theo dõi, đánh giá độ ổn định của pellet trong điều kiện thực để xác định tuổi thọ của sản phẩm. 43 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tiếng Việt 1. Bộ môn Bào chế (2003), Kỹ thuật bào chế và sinh dược học các dạng thuốc, tập 1, Nhà xuất bản Y học, tr. 13-35. 2. Bộ môn Bào chế (2005), Một số chuyên đề về bào chế hiện đại, Nhà xuất bản Y học, tr.56-90. 3. Bộ môn Dược lý (2004), Dược lý học, Trường đại học Dược Hà Nội , tr.240. 4. Bộ Y tế (2002), Dược thư quốc gia, tr.552-553. 5. Bộ Y tế (2003), Dược điển Việt Nam III, Nhà xuất bản Y học, tr. 140.. 6. Nguyễn Thị Thuý Hằng (2004), Nghiên cứu bào chế viên nén ibupro/en giải phóng nhanh, Khoá luận tốt nghiệp Dược sĩ đại học, Trường đại học Dược Hà Nội. 7. Nguyễn Thu Hương (2004), Nghiên cứu hệ phân tán rắn của ibupro/en, Khoá luận tốt nghiệp Dược sĩ đại học, Trường đại học Dược Hà Nội. 8. Nguyễn Văn Long (1993), “Một số vấn đề về hệ phân tán rắn và ứng dụng trong các dạng thuốc”, Tạp chí Dược học 6, tr. 10-14. 9. Nguyễn Vũ Hiền Lương, Nghiên cứu bào chế viên nén ibuproýen tác dụng kéo dài, Khoá luận tốt nghiệp Dược sĩ Đại học, Trường đại học Dược Hà Nội. 10. Khánh Thị Nhi (2001), Nghiên cứu bào chếpellet ibuproỷen tác dụng kéo dài, Luận văn thạc sĩ Dược học, Trường đại học Dược Hà Nội. 11. Nguyễn Hồng Nhung (2001), Nghiên cứu bào chế viên nén ibuproýen tác dụng kéo dài trên cơ sở vi cầu, Khoá luận tốt nghiệp Dược sĩ đại học, Trường đại học Dược Hà Nội. Tài liệu tiếng Anh 12. Agrawal Anjali M. et al (2004), “Extruded and spheronized beads containing no microcrystalline cellulose: InAuence of íormulation and process variables”, Pharm. Dev. Tech., 9(2), p. 197-217. 13. Augsburger L.L. (2002), “Super disintegrants: Characterization and Function”, Encyl. Pharm. Tech., p. 2626-2638. 14. Barillaro V. et al (2004), “Effect of acid temary compounds on the íormation of miconazole/cyclodextrin inclusion complexes by means of supercritical carbon dioxide”, J. Pharm. Sci., 7(3), p.378-388. 15. Bolhuis G.K. et al (1997), “Improvement of dissolution of poorly soluble drugs by solid deposition on a super disintegrant. II. The choice of super disintegrants and effect of granulation”, Eur. J. Pharm. Sci., 5, p.63-69. 16. De Brabander c. et al (2000), “Matrix mini-tablets based on starch/microcrystalline wax mixtures”, Int. J. Pharm., 199, p. 195-203. 17. Bristish Pharmacopoeia CD-ROM (2003). 18. Caramela c. (1987), “Disintegration update: the dynamic approach”, DrugDev. Ind. Pharm., 13(12), p.2111-2145. 19. Connor Karren M.o. et al (2002), “Effect of a basic excipient on the dissolution of diclofenac salts”, J. Pharm. Sci., 91(10), p.2271-2281. 20. Costa F.O. et al (2004), “Analysis of formulation effects in the dissolution of ibuprofen pellets”, Int. J. Pharm., 270, p.9-19. 21. Garekani H. Afrasiabi et al (2003), “Increasing the aqueous solubility of acetaminophen in presence on polyvinylpyrrolidone and investigation on mechanisms involved”, DrugDev. Ind. Pharm., 29(2), p.173-179. 22. Ghebre-Sellassie Isaac et al (2002), “Pelletization Techniques”, Encyl. Pharm. Tech., p. 2067-2080. 23. Gruber (1999), “Effervescent Ibuproíen preparation and process for the product th e r e o f Pharm. Patents.,u s 6,17,617. 24. Gul Majid Khan, Jia-Bi Zhu (1999), “Studies on drug release kinetics from ibuprofen-carbomer hydrophylie matrix tablets : iníluence of coexcipients on release rate of the drug”, Journal o f Controlled Release, 57, p. 197-203. 25. Kippe A.H (2000), Handbook of pharmarceutical excipients, 3rd edition, Pharmaceutical Press, p. 160-162, 163-164, 433-439, 501-504. 26. Kristensen J. et al (2002), “Development of fast-disintegrating pellets in a rotary processor”, DrugDev. lnd. Pharm., 28(10), p. 1201-1212. 27. Kumar V. et al (2001), “Interpolymer complexation. II. Entrapment of Ibuproíen by in-situ complexation between polyvinyl acetate phtalate (PVAP) and Polyvinylpyưolidone (PVP) and development of a chewable tablet formulation”, Pharm. Dev. Tech., 6(1), p.71-81. 28. Lieberman H.A. (1990), Pharmaceutical dosage form: Tablet, Marcel Dekker Inc. vol 1, p. 385-395, vol 2, p.330-331. 29. Lund w (1994), The pharmaceutical codex: Prỉnciple and practicle of pharmaceutics, 12th edition, The Pharmaceutical Press, p.908-911. 30. The Merk Index Thirteenth Ed.., p. 1537, 1539, 1545, 1546. 31. Palmieri G. V. et al (1999), “New controlled-release ibuprofen tablets”, DrugDev. Ind. Pharm., 25(5), p.671-677. 32. Passerini et al (2002), “Preparation and characterisation of ibuprofenpoloxamer 188 granules obtained by melt granulation”, Eur. J. Pharm. ScL, 15, p.71-78. 33. Streubel A. et al (2000), “pH-independent release of a vveakly drug from water-insoluble and -soluble matrix tablets”, Journal o f Control Release, 67(1), p. 101-110. [...]... bào chế các dạng thuốc chứa IBP giải phóng nhanh là rất cần thiết Gần đây, đã có nhiều công trình nghiên cứu áp dụng các biện pháp làm tăng tốc độ giải phóng dược chất vào bào chế các dạng thuốc IBP giải phóng nhanh Nước ngoài - Nghiên cứu bào chế viên nén IBP giải phóng nhanh bằng phương pháp tạo hạt chảy với tá dược dính chảy là poloxamer 188 [32] - Bào chế viên sủi IBP [23] Trong nước - Nghiên cứu. .. kích thước hạt 2.1.3 Phương pháp thực nghiệm 2.1.3.1 Phương pháp bào chê pellet Pellet IBP được bào chế bằng phương pháp đùn - tạo, cầu với thành phần cho mỗi mẻ 55 g như sau: Các thành phần cố định: IBP : 40,00 g Talc: 1,08 g Các thành phần thay đổi trong quá trình nghiên cứu: TDSR, tá dược đệm, Avicel, lactose (Ghi chú: khối lượng của các tá dược đệm dùng trong các công thức pellet là khối lượng... phóng kéo dài [31] Trong nước - Nghiên cứu bào chế viên nén IBP tác dụng kéo dài giải phóng dược chất đều đặn theo động học bậc 0 với tá dược gôm xanthan [9] - Nghiên cứu bào chế pellet IBP tác dụng kéo dài với các tá dược ethyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, Tween 80 [10] - Nghiên cứu bào chế vi cầu IBP tác dụng kéo dài với chất mang ethyl cellulose bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ... Trong nước - Nghiên cứu bào chế viên nén IBP giải phóng nhanh sử dụng phối hơp tá dược siêu rã gồm 3% primelose rã trong và 3% crospovidon rã ngoài [6] - Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn của IBP với các chất mang PEG 4000, hydroxypropyl - 3 - cyclodextrin [7] ♦♦♦ Bên cạnh dạng thuốc giải phóng nhanh, các chế phẩm IBP tác dụng kéo dài cũng đã được nghiên cứu bào chế bằng nhiều biện pháp khác nhau và cũng... ethanol 40% Pellet được bào chế theo các giai đoạn như mô tả bằng sơ đổ hình 1: 18 IBP, Avicel, TDSR, tá dược đệm, Talc ị Trộn bột kép ị PVP 7% / cồn 40° ■ Nhào ẩm 30 phút lủ Đùn, cắt đoạn đường kính mắt sàng: 1 mm tốc độ đùn: 55 vòng/phút I Tạo cầu tốc độ: 650 - 700 vòng/ phút trong 10 phút ị Sấy 45 °c trong 10 giờ Hình 1 Sơ đồ bào chê pellet IBP Pellet sau khi sấy được rây để chọn lấy pellet có kích... quả khảo sát khả năng giải phóng của pellet IBP bào chế với các tá dược thông thường Để có cơ sở so sánh và lựa chọn tá dược đưa vào công thức pellet IBP nhằm mục đích bào chế pellet giải phóng nhanh, đầu tiên chúng tôi đã bào chế mẫu pellet IBP với công thức như sau: Trong đó: IBP : 40,00 g Avicel : 10,80 g Lactose : 3,78 g Talc : 1,08 g - Avicel là tá dược tạo cầu với tỷ lệ 20% - Lactose là tá dược... trình đùn - tạo cầu với tỷ lệ 2% Pellet được bào chế theo phương pháp đã mô tả ở mục 2.1.3.1 Tiến hành thử hoà tan mẫu pellet trên trong môi trường HC1 0,1 N và đệm phosphat pH 6,8 theo phương pháp ghi ở mục 2.1.3.4, thu được kết quả biểu diễn ở đồ thị hình 6 tá dược thông thường trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 và môi trường HC10,1 N 26 Nhận xét: - Trong môi trường đệm phosphat pH 6,8, pellet. .. loại pellet khác nhau khi đóng nang Phân bố kích thước pellet có thể xác định bằng các phương pháp sau: dùng bộ rây phân tích kích thước hạt, dùng kính hiển vi quang học, dùng kính hiển vi điện tử quét, dùng phương pháp phân tích hình ảnh [2] ♦♦♦ Tỷ trọng của pellet: Việc xác định tỷ trọng của pellet đóng vai trò rất quan trọng trong xác định lượng pellet để đóng vào nang cứng Nếu tỷ trọng của pellet. .. nếu muốn phối hợp các pellet khác nhau, thành hỗn hợp đổng nhất trước khi dập viên hay đóng vào nang cứng, các loại pellet phải có tỷ trọng không khác nhau quá xa [2] Tỷ trọng biểu kiến của pellet được xác định bằng máy đo tỷ trọng hạt, tỷ trọng thực của pellet được xác định bằng picnomet hoặc bằng phương pháp thay thế dung môi [2] ♦♦♦ Độ cứng: là yếu tố quan trọng đảm bảo cho pellet chịu được các tác... Trong đó: H là hiệu suất tạo pellet (%); IX1| là khối lượng pellet có kích thước nằm trong khoảng 1,00 đến 1,25 mm; m0 là tổng khối lượng pellet thu được 2.1.3.3 Phương pháp định lượng IBP trong pellet Hàm lượng IBP trong pellet được định lượng bằng phương pháp đo độ hấp thụ tử ngoại, được tiến hành cụ thể như sau: 20 + Mẫu thử: cân khoảng 1 g pellet, nghiền thành bột mịn Cân chính xác mp mg bột mịn tương