Đang tải... (xem toàn văn)
... thường phối hợp với kháng insulin , phần lớn ðTð type ñều béo phì Kháng insulin béo phì ñược xem yếu tố góp phần bệnh nhân Tuy nhiên béo phì kháng insulin bệnh nhân ðTð type 2, kháng insulin béo phì... glucose bệnh nhân kháng insulin bù Những người có rối loạn dung nạp glucose có tình trạng cường insulin lúc ñói sau ăn, không bù ñủ ñối với kháng insulin ðiều mức ñộ sâu ñậm ñề kháng insulin. .. xác ñịnh ñề kháng insulin Kết Tốc ñộ truyền > 7,5 mg G/phút : bệnh nhân nhạy cảm insulin Tốc ñộ truyền < mgG/phút : bệnh nhân ñề kháng insulin Tốc ñộ truyền từ 4,1 - 7,5 mgG/phút: bệnh nhân có
ðẶC ðIỂM KHÁNG INSULIN TRONG BỆNH ðÁI THÁO ðƯỜNG Nguyễn Hải Thuỷ Kháng insulin là một tình trạng trong ñó insulin tạo ra một ñáp ứng sinh học kém hơn bình thường . Một trong những tác dụng chính của insulin giúp chuyển hoá glucose, vì thế bất thường về tác dụng của insulin sẽ ñưa ñến một số biểu hiện bệnh lý lâm sàng. Khi insulin từ tế bào bêta lưu hành trong máu ñể tác dụng ñến tế bào ñích, các biến cố xãy ở bất cứ vị trí nào cũng sẽ ảnh hưởng tác dụng của hormone về sau này I. Nguyên nhân : 1. Sản phẩm tiết của tế bào bêta bất thường Bất thường cấu trúc phân tử insulin hoặc do ñột biến gen hoặc do khiếm khuyết tiến trình tổng hợp của proinsulin trong tế bào bêta 2. Chất ñối kháng insulin lưu hành - Các hormone chống ñiều hoà : Cortisol, GH, glucagon và catecholamine là những hormone ñối kháng với tác dụng insulin - Chất ñối kháng không phải hormone Acid béo tự do ( FFA): ở ðTð type 2, nồng ñộ FFA lúc ñói thường cao, liên quan ức chế FFA sau khi ăn bị rối loạn . Randle và cộng sự ghi nhận FFA cạnh tranh với glucose trong chuyển hoá oxy ( oxidative metabolism ) tại cơ vân. Gia tăng FFA gây rối loạn sử dụng glucose ngoại biên. Nghiên cứu cặp glucose ñã khẳng ñịnh sự gia tăng FFA gây ñề kháng insulin, cơ chế khác so với trước ñây. Theo Randle , khi cung cấp nhiều FFA gây ức chế oxy hoá glucose và phân huỷ glucose ( glycolysis ), làm gia tăng nồng ñộ glucose6 - phosphate nội bào, lần lượt ức chế sự phosphoryl hoá của glucose ñi vào và thu nhận glucose . Các tác dụng trực tiếp của FFA trên sự vận chuyển glucose ñược kích thích bởi insulin ñược thêm vào như là nồng ñộ glucose 6 phosphate ở cơ bị giảm hơn là gia tăng, ñể ñáp ứng với sự gia tăng FFA. Các dử kiện gần ñây ghi nhận sự hoạt hoá chuổi phản ứng viêm do cung cấp nhiều lipid với hậu quả làm rối loạn ñường dẫn tín hiệu của insulin ( insulin signaling pathway ). Tăng nồng ñộ FFA tạo thuận lợi gia tăng triglycerides ( TG ) trong cơ. Nồng ñộ TG trong cơ của người không bị ðTð tương quan nghịch với sự nhạy cảm insulin toàn cơ thể, nồng ñộ chất này cũng gia tăng ở ðTð type 2 và thân nhân bị kháng insulin của bệnh nhân ðTð type 2. Sự gia tăng TG nội bào có thể không ảnh hưởng ñường dẫn tín hiệu insulin nhưng có thể tác ñộng như là chất chỉ ñiểm của gia tăng acyl conzyme A chất béo chuổi dài nội bào (increased intracellular long chain fatty acyl coenzyme A ) và các chất lipid trung gian mà có thể qua trung gian các tác dụng khiếm khuyết của tích luỷ lipid. Chất FFA cũng có vai trò trong ñiều hoà phóng thích glucose ở gan và có thể góp phần vào kháng insulin ở gan ở người béo phì và ðTð type 2. Kháng thể kháng insulin Những người sử dụng insulin của ñộng vật về lâu dài có thể xuất hiện kháng thể kháng insulin Kháng thể kháng thụ thể insulin Xuất hiện Globulin miển dịch nội sinh lưu hành trong máu kháng lại thụ thể insulin - Một số chất ñối kháng insulin khác Resistin là loại protein lưu hành tiết ra từ các tế bào mở TNF alpha ( Tumor Necrosis factor alpha ) ñược tế bào mở tạo ra ảnh hưởng ñường tín hiệu insulin IL-6 ( Interleukin-6) do tế bào mỡ và tế bào miển dịch sản xuất, tăng ở người béo phì và ðTð type 2. Chất IL-6 kích thích trục dưới ñồi –yên- thượng thận và làm tăng FFA , cả 2 ñều gây kháng insulin II. Kháng insulin ở ðTð type 2 và người béo phì (in vivo) 1. ðái tháo ñường type 2 1.1. Bệnh sinh và nguyên nhân - Bất thường chuyển hoá trong ðTð type 2 Tại gan : gia tăng sản xuất glucose căn bản tại gan gây tăng glucose máu lúc ñói Tại cơ : 70- 80% glucose ñược thu nhận vào cơ Tại tuỵ : Chức năng tế bào tuỵ bất thường với giảm tiết insulin và tăng tiết glucagon ñóng vai trò chính trong tăng glucose ở ðTð type 2. - Tiến triển ðTð type 2 Kháng insulin ñã xãy ra từ giai ñoạn tiền lâm sàng của ðTð type 2, nhiều năm trước khi ðTð type 2 xuất hiện. Ở giai ñoạn này insulin tăng tiết nhằm ñáp ứng lượng glucose ñưa vào , trong khi các yếu tố nguy cơ mắc phải ñược thêm vào như béo phì và tình trạng tĩnh tại .Kháng insulin ñược xem là yếu tố cấu thành không liên quan di truyền của bệnh trong phần lớn bệnh nhân. Trong ñề kháng insulin tiên phát, nếu chức năng tế bào bêta bình thường vẫn duy trì ñược nồng ñộ glucose tương ñối bình thường. Rối loạn dung nạp glucose có thể ở bệnh nhân kháng insulin còn bù. Những người có rối loạn dung nạp glucose cũng có thể có tình trạng cường insulin lúc ñói và sau ăn, do không bù ñủ ñối với sự kháng insulin. ðiều này có thể do mức ñộ sâu ñậm của ñề kháng insulin hoặc là giới hạn khả năng ñể tăng tiết insulin. Mặc dù một số trường hợp rối loạn dung nạp glucose sẽ trở về bình thường hoặc có thể chuyển sang ðTð type 2. Loại sau này do giảm tiết insulin. ðiều này có thể là kết quả của bất thường di truyền có sẵn và / hay là mắc phải do hậu quả lâu dài của sự tăng ñường máu nhẹ hoặc tăng FFA, thường quy cho nhiểm ñộc ñường và nhiểm ñộc chất béo. Vai trò di truyền trong bệnh nguyên ðTð type 2 ñã ñược chấp nhận và ñã minh chứng qua trên 90% ðTð ở người sinh ñôi. Thêm vào ñó tỷ lệ cao mắc bệnh ðTð ở các cá nhân thế hệ thứ nhất của bệnh nhân ðTð cho thấy yếu tố di truyền trong ðTð type 2 và kháng insulin là tiền triệu ðTð type 2 trong nhân dân. Kháng insulin xãy ra ñầu tiên trong phần lớn bệnh nhân. Nhiều nghiên cứu cũng xác nhận kháng insulin ở ðTð type 2 nhiều hơn so với tiền ðTð ở giai ñoạn rối loạn dung nạp glucose. Khi ðTð xuất hiện, một vài yếu tố tạo ra các cấu thành thứ phát của kháng insulin thêm vào thì ñã hiện diện từ giai ñoạn tiền ðTð.Có nhiều bằng chứng là tăng glucose máu ñóng vai trò chính. Các yếu tố khác phối hợp với sự kiểm soát kém ñường máu như là tăng FFA cũng góp phần. Béo phì thường phối hợp với kháng insulin , vì phần lớn ðTð type 2 ñều béo phì. Kháng insulin do béo phì ñược xem là yếu tố góp phần ở các bệnh nhân này. Tuy nhiên béo phì không phải luôn là kháng insulin ở bệnh nhân ðTð type 2, kháng insulin có thể do béo phì ñơn ñộc và ðTð type không béo phì cũng có thể có kháng insulin - ðánh giá về ñộ nhạy insulin ( in vivo). Có nhiều cách thức ñể ñánh giá về ñộ nhạy insulin 1. Thăm dò mô hình hằng ñịnh nội môi của kháng insulin ( Homeostasis model assessement of insulin resistance = HOMA-IR ) Thường ñược tính theo công thức. HOMA-IR = [ insulin ( mU/L) x glucose ( mmol/L)] / 22.5 2. Trạng thái hằng ñịnh của glucose và insulin huyết tương ( Steady state plasma glucose and insulin ) : Trong phương pháp này nồng ñộ insulin và glucose ñược truyền và với tỷ lệ cố ñịnh với sự tiết insulin nội sinh ñã bị ức chế do phối hợp epinephrine và propanolol hoặc bởi somatostatin. Kết quả nồng glucose huyết tương ở trạng thái hằng ñịnh phản ánh tác ñộng của insulin truyền ñồng thời, với nồng ñộ glucose huyết tương trạng thái hằng ñịnh cao hơn thường phối hợp ñề kháng insulin ở cấp ñộ cao hơn. 3. Phương pháp mô hình tối thiểu ( minimal model method ) Trong phương pháp này glucose và insulin huyết tương theo dõi sau khi truyền lượng lớn glucose tĩnh mạch ñể nuôi dưỡng dựa theo công thức toán học ñể tạo ra chỉ số nhạy cảm insulin ( Si). Test này thích nghi cho bệnh nhân ðTð type 2 giai ñoạn giảm tiết insulin bằng cách cho insulin 20 phút sau khi truyền glucose. 4. Cặp glucose ( Glucose clamp ) Trong phương pháp này insulin ñược truyền với tốc ñộ hằng ñịnh ñể duy trì nồng ñộ insulin huyết tương ở trạng thái hằng ñịnh với phương pháp cặp glucose ( clambed ) ở nồng ñộ xác ñịnh trước bởi chuẩn ñộ của truyền glucose tốc ñộ khác nhau. Nếu sử dụng glucose ñánh dấu phóng xạ hoặc ñồng vị ñược truyền vào, tốc ñộ glucose phóng thích từ gan trong nghiệm pháp cặp có thể ñịnh lượng ñược. Về phương diện phóng xạ, ở trạng thái hằng ñịnh, tốc ñộ ño ñược của lượng glucose sử dụng sẽ cung cấp cho việc ñánh giá số lượng ưu việt về tác dụng sinh học của nồng ñộ insulin trạng thái ñều ñặn . Dữ kiện sử dụng glucose ở trạng thái hằng ñịnh từ nghiên cứu cặp glucose như thế trong ñó tốc ñộ truyền insulin kích thích dưới mức tối ña ñược sử dụng ở nhóm người bình thường, nhóm rối loạn dung nạp glucose không béo phì, nhóm ðTð type 2 có và nhóm không có béo phì ghi nhận : Trong cùng một nồng ñộ insulin ở trạng thái hằng ñịnh, nhưng tốc ñộ tiêu thụ glucose bị giảm ở nhóm bệnh và tầm quan trọng của khiếm khuyết này cũng cao hơn ở nhóm rối loạn dung nạp glucose Chuyển hoá glucose ở gan Gan có thể thu nhận glucose máu ngoại biên qua ñường tĩnh mạch cửa và ñộng mạch gan cũng như phóng thích glucose từ sự tân sinh ñường và thoái biến glycogen Sản xuất glucose tại gan Trạng thái sinh lý : Sau nhịn ăn qua ñêm khoảng 90% glucose phóng thích từ gan vào máu. Sau uống ñường sự phóng thích glucose từ gan bị giảm xuống ñể hạn chế tăng nồng ñộ glucose huyết tương. Khi cung cấp glucose từ ruột giảm dần, tốc ñộ cung cấp glucose từ gan vẩn duy trì nhằm tránh hạ glucose máu. Các sự thay ñổi về phóng thích glucose tại gan liên quan ñến insulin và các hormone ñối kháng với tác dụng của insulin trong sự tân sinh glucose và thoái biến glycogen tại gan thông qua sự rối loạn cung cấp các cơ chất tân sinh glucose, và bởi các tác dụng của nồng ñộ glucose huyết tương gan nội tai ( per se ) Bất thường sinh lý trong ðTð type 2: Tốc ñộ căn bản của phóng thích glucose tại gan gia tăng ở ðTð nhưng lại bình thường ở người rối loạn dung nạp glucose. Có sự tương quan chặt chẻ giữa glucose phóng thích tại gan và glucose huyết tương lúc ñói, ñiều này chứng minh rằng tốc ñộ sản xuât glucose tại gan lúc ñói chịu trách nhiệm về tăng glucose lúc ñói ở bệnh nhân ðTð type 2. Tân sinh ñường gia tăng ở ðTð type 2 và ñiều này có lẻ là nguyên nhân của gia tăng phóng thích glucose tại gan ( PTGG) cơ bản. Cơ chế chưa rỏ nhưng bao gồm tăng glucagon Phóng thích glucose gan có thể bị ức chế hoàn toàn bởi nồng ñộ cao insulin sinh lý và insulin quá mức sinh lý ở ðTð type 2, nhưng có sự kháng ức chế PTGG ở nồng ñộ insulin thấp. Kháng insulin tại gan góp phần vào tăng quá mức tốc ñộ sản xuất glucose ở ðTð . Do tác dụng của insulin trên PTGG có thể tham gia gián tiếp, qua trung gian ức chế của thoái biến tổ chức mở và nồng ñộ FFA. Sự khiếm khuyết về ức chế PTGG ở ðTð type 2 có thể thứ phát sau rối loạn về ức chế FFA của insulin. Tuy nhiên tác dụng kháng insulin trực tiếp trên PTGG cũng ghi nhận trong ðTð type 2. Thêm vào ñó, gia tăng luồng tiền chất của glucose như lactate, alanine và glycerol từ tổ chức ngoại biên ñến gan cũng tham gia vào sự duy trì sự gia tăng tốc ñộ PTGG trong ðTð type 2 Thu nhận glucose tại gan Insulin không kích thích trực tiếp thu nhận glucose tại gan. Sự gia tăng nồng ñộ glucose tĩnh mạch cửa và thiết lập ñộ chênh glucose ñộng mạch- tĩnh mạch cửa là là tiền cần thiết ( prerequisite) cho thu nhận glucose tại gan và dưới những tình huống này insulin sẽ tăng thu nhận glucose tại gan. Trong ðTð type 2 , thu nhận glucose tại gan sau ăn bị rối loạn. Sự thu nhận glucose cần và không cần insulin và bệnh sinh tăng glucose máu Trong trạng thái cơ bản, thu nhận glucose cần insulin chiếm khoảng 30% lượng glucose sử dụng, ngược lại glucose sử dụng không cần insulin, ñầu tiên là hệ thần kinh trung ương, ước chừng 70%. Do ñó rối loạn sự tiêu thụ glucose cần insulin do kháng insulin sẻ ảnh hưởng ít ñến sự tiêu thụ glucose căn bản hoặc glucose lúc ñói. Nồng ñộ glucose lúc ñói phản ảnh cân bằng giữa PTGG và tiêu thụ glucose, theo ñó nếu glucose tiêu thụ giảm không góp phần vào tăng glucose lúc ñói một cách ñáng kể, tăng luồng glucose ñi vào hệ tuần hoàn ( tăng PTGG ) là yếu tố quyết ñịnh tăng glucose máu lúc ñói. Trạng thái sau ăn : Bình thường sự thu nhận glucose cần insulin tại gan ưu thế và khả năng giới hạn của người ðTð type 2 lại gia tăng glucose sau ăn bị lêch hướng. Tăng glucose sau ăn là do giảm sử dụng glucose ngoại biên 2. Béo phì ðộ nhạy insulin toàn cơ thể : Kháng insulin ñược ghi nhận nhiều trong béo phì, sử dụng nghiệm pháp cặp glucose, chuyển hướng ñường cong ñáp ứng về tiêu thụ glucose kích thích bởi insulin. ðáp ứng nồng ñộ insulin kích thích tối ña, tuy nhiên hơi bị thay ñổi, từ phổ bình thường ñến giảm ñáng kể, khẳng ñịnh kháng insulin liên tục ở người béo phì. ðộ nhạy insulin ở gan PTGG cơ bản giống nhau ở nhóm béo phì và nhóm chứng, tuy nhiên ñường cong liều ñáp ứng ñối PTGG ức chế bởi insulin chuyển hướng sang phải ở nhóm béo phì, xác ñịnh kháng insulin gan Phân bố mở Người béo phì với phân bố mở béo trung tâm có sự kháng insulin nhiều hơn béo ngoại biên, không phụ thuộc vào mức ñộ béo phì. Ngựơc lại lượng mở toàn cơ thể còn quan trọng hơn là sự phân bố mở trong sự nhạy insulin ở người béo. Khi cân nặng vượt trên 20-30% trong lượng lý tưởng (BMI trên 27), gia tăng khối mở toàn thể ít ảnh hưởng trên kháng insulin, và phân bố mở ñược ñánh giá quan trọng hơn ñể xác ñịnh tác dụng insulin . Các tác dụng chuyển hoá bất lợi thường phối hợp béo phì dạng trung tâm do tích luỷ mở nội tạng lại tác ñộng nhiều hơn. FFA phóng thích trực tiếp vào tĩnh mạch cửa có thể gây rối loạn chức năng thụ thể insulin tại gan, làm giảm thanh thải insulin tại gan. Nồng ñộ cao insulin lưu hành có thể mất nhạy cảm tỏ chức ñích ở nhiều giai ñoạn trong chuổi tác dụng của insulin, gây giảm tối ña ñáp ứng insulin tối ña. III. Khiếm khuyết mức tế bào ñối với tác dụng insuin Mô hình tác dụng của insulin 1. Tác dụng insulin bình thường Insulin liên kết với thụ thể, gây hiện tượng tự phosphoryl hoá ( autophosphorylation ) của tiểu ñơn vị bêta của thụ thể. Hoạt hoá thụ thể rồi tạo chuổi tín hiệu mà tín hiệu của insulin chuyển ñến các enzyme ñiều hoà bởi insulin, các chất vận chuyển, các gen ñáp ứng insulin, ñạt tối ña tác dụng chuyển hoá và phát triển của insulin. Hiển nhiên bất cứ bất thường nào trên chuổi phản ứng ñều có thể dẫn ñến kháng insulin. 2. Liên kết insulin Trong ðTð type 2 , sự liên kết insulin ở các tổ chức khác nhau bị giảm tương ñối so với nhóm chứng và trong phần lớn nghiên cứu ở người béo phì. Từ bước ñầu tiên của tác dụng insulin bao gồm kết hợp với thụ thể, có vẻ là giảm thụ thể insulin tế bào có thể ñưa ñến kháng insulin. Tuy nhiên sự liên quan chưa rỏ bởi vì tổ chức ñích insulin có sự tiết kiệm ( spare ) thụ thể . 3. Hiện tượng tự phosphoryl hoá kích thích bởi insulin Tự phosphoryl hoạt hoá thụ thể insulin bị giảm trong tổ chức ñáp ứng insulin của ngườ ðTð type 2. Tuy nhiên có lẻ liên quan ñến tác dụng ñộc của glucose hơn là nguyên nhân tiên phát của kháng insulin, mà không thấy ở người kháng insulin béo phì không ðTð và cũng ghi nhận trở lại bình thường ở người ðTð type 2 béo sau khi giảm cân và cải thiện ñường máu. 4. Khiếm khuyết hậu thụ thể/ vận chuyển glucose Khiếm khuyết hậu thụ thể gặp phần lớn trong ðTð type 2 - Vận chuyển glucose in vitro Thực nghiệm trên tế bào mỡ cho thấy sự chuyển hướng phải trong ñường cong ñáp ứng theo liều vận chuyển glucose và không ñổi khi ñáp ứng tối ña của bệnh nhân bị rối loạn dung nạp glucose. ðiều này giải thích do giảm số lượng thụ thể insulin. Trong ðTð type 2, giảm vận chuyển glucose ghi nhận trong tất cả nồng ñộ insulin. Giảm vận chuyển glucose in vitro tương quan với giảm tốc ñộ glucose cũng ghi nhận trong in vivo - Vận chuyển glucose ở tốc ñộ bước giới hạn (glucose transport at rate-limiting step ) Bằng chứng xác ñịnh vận chuyển glucose là xác ñịnh tốc ñộ chuyển hoá glucose (in vivo ).Ví dụ nếu chuyển hoá nội bào, hơn là vận chuyển, giới hạn tốc ñộ sử dụng glucose, một ñiều mong ñợi là sự tích luỷ glucose nội bào tự do. Tuy nhiên tích lủy glucose nội bào không thấy ở cơ vân. Thêm vào ñó giá trị Km ghi nhận glucose sử dụng in vivo tương tự như giá trị ño ñược sự vận chuyển glucose cơ vân in vitro phù hợp quan ñiểm vận chuyển quản lý glucose tiêu thụ. Cline và cộng sự dùng cộng hưởng từ ñể ño nồn ñộ glucose 6 phosphate cơ vân và nồng ñộ glucose tự do nội bào trong cường insulin, cặp tăng ñường máu ( hyperglycemic clamp ) và chứng tỏ sự vận chuyển glucose là bước kiểm soát tốc ñộ trong việc thu nhận glucose cơ kích thích bởi insulin ở ðTð type 2. Họ cũng ghi nhận giảm thu nhận glucose cơ và tổng hợp glycogen phối hợp với giảm nồng ñộ glucose 6 phosphate cơ trạng thái ñều dặn thấp hơn và nồng ñộ glucose tự do nội bào rất thấp, ám chỉ khiếm khuyết ở mức vận chuyển glucose - GLUT 4 Một trong những trung tâm của khiếm khuyết hậu thụ thể là hệ thống vận chuyển glucose .Insulin kích thích sự vận chuyển glucose ban ñầu bằng cách tạo sự di chuyển protein GLUT 4 từ các túi ở ngăn nội bào ñến màng tương bào , bắt ñầu thu nhận glucose.Vận chuyển glucose kích thích bởi insulin ở tế bào ñích phản ánh hoạt ñộng GLTU 4. Tuy nhiên nồng ñộ GLUT-4 m RNA và protein ñều bình thường ở cơ vân bệnh nhân ðTð type 2. Giảm hoạt ñộng vận chuyển glucose giải thích giảm di chuyển qua trung gian của insulin của GLUT 4 ñến màng bào tương hoặc giảm hoạt ñộng GLUT 4 nội sinh hoặc cả hai. Các chứng cớ về rối loạn di chuyển GLUT 4 kích thích bởi insulin ở cơ vân của người béo và ðTð type 2, phối hợp với rối loạn vận chuyển glucose cơ kích thích bởi insulin Giảm hoạt ñộng của GLUT 4 nội tại từ tổn thương cấu trúc tiên phát GLUT 4 do thay ñổi di truyền trong gen GLUT4 ít ñược thừa nhận. Một sự ñột biến gen GLUT 4 ñã ñược xác ñinh, nhưng nghiên cứu chỉ chiếm tỷ lệ thấp ở ðTð type 2 và cũng có tỷ lệ thấp gặp ở người không ðTð. Vì thế không có sự ñột biến nào khác ñối với gen GLUT 4 ñược xác nhận và bất thường về gen GLUT tương ñối hiếm . Sự di chuyên GLUT 4 là hệ thống phức tạp và trãi rộng một nhóm protein bao gồm vận hành nang GLUT 4, ñiều hoà sự hoà nhập màng tế bào, và các biến cố nội bào * endocytotic events ) ñã ñược xác ñịnh. Có lẻ giảm di chuyển GLUT 4 có thể do tổn thương sự trình bày hoặc khiếm khuyết chức năng của một hay nhiều protein vận chuyển túi chứa GLUT 4. Một sự rối loạn dòng tín hiệu insulin của thụ thể cũng là nguyên nhân giảm vận chuyển GLUT 4 kích thích bởi insulin - Thụ thể insulin loại 1 ( Insulin receptor substrate 1 ) Sau hiện tượng tự phosphoryl hoá thụ thể insulin, một số cơ chất protein nội sinh, bao gồm IRS1 ñược phosphoryl hoá trên tyrosine hiện có bởi enzyme ( insulin receptor kinase). Khả năng của insulin ñể kích thích phosphoryl hoá IRS1 bị giảm trong tế bào mở và tế bào cơ bệnh nhân ðTð type 2. Lượng protein IRS1 của tổ chức mở bị giảm ở ðTð type 2, góp phần làm giảm sự phosphoryl hoá IRS1 quan sát thấy trong tế bào mỡ. Tuy nhiên ñây không phải là yếu tố trong tổ chức cơ, vì nồng ñộ IRS1 ở cơ vân ở bệnh nhân ðTð và người bình thường không khác biệt. ðường biểu diễn ñáp ứng liều insulin ñối với về kích thích hiện tượng phosphoryl hoá tyrosine của IRS 1 và của tiểu ñơn vị bêta thụ thể insulin hầu như ñược xác ñịnh ở tế bào mỡ của nhóm chứng, ngưòi béo và ðTð type 2, với khả năng phosphoryl hoá thụ thể insulin ñến phosphoryl IRS 1 bình thường. Vì vậy giảm phosphoryl hoá ở IRS 1 trong ðTð type 2 cơ bản thứ phát sau sự khiếm khuyết của enzyme thụ thể insulin kinase - PI 3 kinase PI 3 kinase là enzyme liên quan tác ñộng của insulin lên trên sự di chuyển GLUT 4 và sự hoạt hoá glycogen synthetase. Tác ñộng bằng cách liên kết của tiểu ñơn vị ñiều hoà và với phosphoryl hoá tyrosine IRS1và IRS 2 . Nhiều nghiên cứu ghi nhận sự phối hợp của tiểu ñơn vị ñiều hoà p85 của PI 3 kinase với IRS 1 và IRS 2 trong ñáp ứng với insulin bị rối loạn trong tổ chức cơ ðTð type 2 với sự khiếm khuyết ñáp ứng của hoạt hoá PI 3 kinase. một số ít nghiên cứu cũng ghi nhận hoạt hoá PI3 tại cơ do insulin cũng bị rối loạn ở người béo không bị ðTð - Tổng hợp glycogen Glycogen synthetase, enzyme kiểm soát tốc ñộ tổng hợp glycogen, là tiềm năng khác trong kháng insulin ở ðTð type 2. Giảm hoạt hoá glycogen synthetase , giảm lắng ñọng glycogen ở cơ kích thích bởi insulin, rối loạn sử dụng glucose liên quan insulin và khiếm khuyết sử dụng glucose không oxy hoá ñều hiện hửu ở ðTð type 2. Giảm hoạt hoá glycogen synthetase ñã xuất hiện ngay khi tốc ñộ sự thu nhận glucose còn bình thường , khẳng ñịnh tác dụng của insulin trên sự tổng hợp glycogen thì không liên hệ ñến tác dụng của chúng trên vận chuyển glucose và sự khiếm khuyết của hoạt hoá glycogen synthetase không do ñơn thuần là giảm luồng glucose vào trong tế bào. IV. Các ñặc ñiểm chức năng về kháng Insulin 1.Khiếm khuyết ñộng học về tác dụng insulin Trong khi các thăm dò kháng insulin ( in vivo ) ghi nhận rối loạn tác dụng insulin dựa vào các phép ño ở trạng thái ñều ñặn, các khiếm khuyết ñộng học về tác dụng insulin trên người béo phì cũng ñược chứng minh. Trong các báo cáo này tốc ñộ hoạt hoá tác dụng insulin nhằm kích thích glucose sử dụng bị giảm và gia tăng tốc ñộ bất hoạt hoá ( deactivation) insulin. Vì thế bất thường ñộng học của tác dụng insulin ở người béo phì có thể ñại diện về kháng insulin. Có thể là ở người béo phì các tác dụng insulin không bao giờ ñạt ñến trạng thái ñều ñặn trong ñiều kiện sinh lý học và giảm tốc ñộ tác dụng insulin khởi ñầu và bất hoạt nhanh với sử dụng tói thiểu các tác dụng sinh học về tiết insulin sau khi sử dụng glucose hoặc sau ăn, mặc dù người béo phì có cường insulin Nghiên cứu về chức năng vận chuyển glucose ở tế bào mỡ ở người béo phì xác ñịnh rằng các bất thường ñộng học ghi nhận ( in vivo ) gần như liên quan khiếm khuyết ở tế bào về tác dụng của insulin. Giảm ( in vitro ) tốc ñộ hoạt hoá vận chuyển glucose cũng liên quan với làm chậm tốc ñộ hoạt hoá glucose tiêu thụ ( in vivo). 2. Tác dụng hàng loạt glucose ở béo phì ( Glucose mass action in obesity ) Nếu cường insulin máu không bù ñầy ñủ cho tình trạng kháng insulin ở người béo phì, ñiều gì xẫy ra ?. Từ phân tích về dung nạp glucose ñường uống. ðiều rỏ ràng rằng ở người béo phì , trong khi không bị rối loạn dụng nạp glucose, một số tăng glucose so với nhóm chứng . Trong tăng glucose máu này , nhờ hiệu lực của tác dụng hàng loạt nhằm bù kháng insulin ñể duy trì glucose tiêu thụ bình thường trong bửa ăn. Vi thế sau ăn người béo phì kháng insulin ñạt tốc ñộ về tiêu thụ glucose tương ñối bình thường, nhưng chỉ ở mức cường insulin và tăng ñường máu tương ñối. 3. Khiếm khuyết ñộng học về tác dụng insulin trong ðTð type 2 So sánh khiếm khuyết ñộng học của tác dụng insulin ñã ñược ghi nhận ở ðTð type 2, với các cường ñộ biểu hiện khiếm khuyết ñộng học ở ðTð type 2 nhiều hơn so với béo phì ñơn ñộc. Hiện diện kháng insulin trong ðTð type 2 , liên kết với rối loạn tiết insulin, iải thích tăng glucose máu sau ăn trong tình huống này. Với các hình thức này hiển nhiên tăng ñường máu là yếu tố chính dẫn ñến tiêu thụ glucose ở ðTð type 2, cho phép những người này tiêu thụ bữa ăn và ñường . Những quan niện này có sự liên quan ñến áp dụng trong ñiều trị ðTð type 2. Ví dụ xữ dụng insulin tăng cường dựa vào thuật toán học nhằm cung cấp insulin ñã ñược phổ biến rộng rãi ở bệnh nhân ðTð type 1, rỏ ràng với thang ñiểm như thế không giải thích ñến khiếm khuyết ñộng học ở những người ðTð type 2 kháng insulin. Như vậy những khiếm khuyết ñộng học như thế góp phần giải thích tại sao một lượng lớn insulin hàng ngày cần ñến nhằm kiểm soát lý tưởng ở ðTð type 2. V. ðái tháo ñường type 1 Khi sữ dụng từ kháng insulin cho ðTð type 1 thường khó khăn trong ñánh giá . Thường ñược xác ñịnh khi bệnh nhân sử dụng trên 100 UI insulin /ngằynhmf duy trì glucose máu ở mức chấp nhận . Bệnh nhân thường ít gặp và hiệu giá tự kháng thể kháng insulin rất cao. Vẩn chưa rỏ tại sao ðTð type 1 vẫn ñáp ñáp ứng với insulin bình thường . Một lý do cho vấn ñề này là nhạy cảm insulin ở ðTð type 1 là phụ thuộc từng phần vào mức ñộ kiểm soát ðTð. Những người kiểm soát kém có ñường máu rất cao, và với ñường máu cao tự thân sẽ gây kháng insulin. Thêm vào tăng ñường máu, gia tăng ion H, hormone chông ñiều hoà và nồng ñộ cao acid béo tự do có thể làm ảnh hưởng ñến tác dụng của insulin, nhiều nghiên cứu ghi nhận nhạy cảm insulin trở về bình thường nếu kiểm soát glucose máu trở lại bình thường. Rỏ ràng kháng insulin ưu thế ở béo phì và ðTð type 2, là nguyên nhân quan trọng của tử vong các nước Châu âu và các quốc gia ñang phát triển. Cần có nhiều nghiên cứu nhằm hiểu biết kháng insulin ñể áp dụng trong ñiều trị. VI. Ứng dụng ñánh giá kháng insulin sử dụng trên lâm sàng 1. ðịnh lượng insulin. 1.Phương pháp miễn dịch phóng xạ ( RIA-Radio Immuno Assay) với kit INSULIN-CT (Hãng CIS bio international-Pháp). 2. ðo lượng phóng xạ miển dịch học ( IRMA = Immuno Radio Metric Assay ) 3. Kỹ thuật miễn dịch ñiện hoá phát quang (ECLIA = Electro Chemi Luminessance Immuno Assay) 4. Kỹ thuật miễn dịch enzyme với những kháng thể ñơn dòng kháng insulin Test Nguồn ðiều kiện Nồng ñộ Bảo quản Insulin Huyết Lúc ñói 5-20 µU/ml #34.4-137 pmol/l -20°C thanh (0.2-0.8 ng/ml) Insulin và Huyết 1 giờ 50-130 µU/ml # 344-895 pmol/l -20°C NPDN thanh (2-5.2 ng/ml) Glucose 2 giờ dưới 30 (U/ml # 207 pmol/l ( 1.2 ng/ ml) 2. Kỹ thuật kẹp duy trì Glucose ổn ñịnh - tăng insulin máu (hyperinsulinemic euglycemic clamp) De Fronzo lần ñầu tiên thực hiện năm 1979 , ñến nay vẫn là “tiêu chuẩn vàng” ñể ñánh giá ñề kháng insulin. Nguyên tắc của kỹ thuật : ðo lượng G cần thiết ñể bù cho nồng ñộ insulin máu tăng nhưng không gây hạ glucose máu. Kỹ thuật kẹp G ñược thực hiện trong khoảng thời gian 2 giờ. Truyền tĩnh mạch liên tục Insulin với liều 0,06 UI/kg/phút. Song song insulin truyền vào, truyền tĩnh mạch glucose 20% ñể duy trì nồng ñộ glucose máu từ 5 - 5,5 mmol/l. Tốc ñộ truyền glucose ñược xác ñịnh bởi kiểm tra G máu mỗi 5 phút. Tốc ñộ truyền glucose trong 30 phút cuối của thử nghiệm sẽ xác ñịnh sự ñề kháng insulin. Kết quả Tốc ñộ truyền > 7,5 mg G/phút : bệnh nhân nhạy cảm insulin. Tốc ñộ truyền < 4 mgG/phút : bệnh nhân ñề kháng insulin. Tốc ñộ truyền từ 4,1 - 7,5 mgG/phút: bệnh nhân có RLDNG (tiền ñề kháng insulin). ðây là kỹ thuật xâm nhập và khá phức tạp. 3. Chỉ số HOMA (homeostasis model assessment) ðánh giá sự ñề kháng insulin: HOMA-IR index = G0 x I0 / 22,5 ðề kháng insulin khi HOMA lớn hơn tứ phân vị của nhóm chứng. Các giá trị của chỉ số HOMA ở người bình thường có tính chất tham khảo ở các nghiên cứu: 1.04 ± 0,18 (New Zealand), 3.42 ± 3,14 (Turkey) . HOMA còn dùng ñể ñánh giá chức năng tiết của tế bào ( (%): 4. Chỉ số QUICKI Chỉ số QUICKI ñược tính theo công thức của Kazt và cộng sự (2000) Chỉ số QUICKI = 1/Log [insulin (µU/ml) + glucose (mmol/l)]. ðánh giá ñề kháng insulin: QUICKI index =1/[logI0(µU/ml) + logG0(mg/dl)] WHO qui ñịnh có ñề kháng insulin khi QUICKI [...]... I2-I0 )/ ( G2- G0 ) Tóm lại kháng insulin ở bệnh nhân ðTð tương ñối sớm, ngay từ giai ñoạn tiền lâm sàng nhất là ðTð type 2 Sự hiểu biết cũng như ứng dụng các phương tiện cận lâm sàng về kháng insulin nhằm góp phần hạn chế hiện tượng trẻ hoá tuổi bệnh cũng như tỷ lệ mắc bệnh trên ñối tượng có nguy cơ Tài liệu tham khảo 1 Lê Thanh Hải ( 2005) Nghiên cứu tình trạng kháng insulin ở bệnh nhân tai biến mạch... ñược như một chỉ số kháng insulin ở những bệnh nhân lớn tuổi bị ðTð thể 2 kiểm soát kém Nhìn chung, HOMA cũng như QUICKI ñều có giá trị trong việc xác ñịnh sự ñề kháng insulin 6 Chỉ số ñánh giá chức năng tế bào bêta : + Khả năng tiết % của tế bào bêta ( công thức Matthews ) Chỉ số M : ( 20 x Insulin (µU/ml) / ( glucose ( mmol/l) – 3.5) Chỉ số M bình thường : 257,4 ± 9,6 + Chỉ số sinh insulin = ( I2-I0... insulin ở bệnh nhân tai biến mạch máu não Hội nghị nội tiết và ñái tháo ñường toàn quốc lần thứ 3 tại huế, Trang 412-420 2 Nguyễn Cửu Lợi ( 2004) Nghiên cứu sự kháng insulin, một yếu tố nguy cơ mạch vành nam gi ới Luận án Tiến sĩ Y Khoa 2004 3 Trịnh Thanh Hùng, Thái Hồng Quang, ðổ Khắc Nghiệp ðịnh lượng insulin huyết thanh ở bệnh nhân ñái tháo ñường lớn tuổi bằng phương pháp miễn dich ñiện hoá phát quang... Nhà Xuất bản Y Học.trang 239-243 4 Roger Assan, Bernard Lesobre Secretion de l’insuline chez les diabetiques Traité de diabetologie 1991 5 Ralph A Defronzo Insulin resistance hyperinsulinemia And coronarry artery disease Journal of cardiovascular pharmacology Vol 20 ( suppl 11 ) 1992 6 P.M Bell Clinical significance of insulin resistance Diabetic medicine 1996 7 .B Isomaa, P Almgren, T Tuomi, B Forsen... Isomaa, P Almgren, T Tuomi, B Forsen Cardiovascular morbidity and mortality asociated with the metabolic syndrom Diabetes April 2001 8 C Hamish Courtneym, Yolanta T kruszynska, Jerrold M Olefsky ( 2005) Insulin Resistance The diabetus mellitus manual.Silvio Inzucchi Sixth edition Mc Graw Hill Pages :76-95