4/13/2015 Chất kháng khuẩn (tt) PGS.TS. Võ Thị Trà An BM Khoa học Sinh học Thú Y Khoa Chăn nuôi Thú Y, Đại học Nông Lâm Tp.HCM NHÓM KHÁNG SINH BETA LACTAM Câu hỏi: Ai người phát penicillin? Bằng cách nào? 4/13/2015 NHÓM BETA LACTAM Các penicillin (penicillin G, penicillin V, ampicillin, amoxicillin, methicillin, oxacillin, cloxacillin) 1. Nguồn gốc Alexander Fleming (1929): Penicillinum notatum 4/13/2015 Các penicillin 2. Cấu trúc hóa học Các penicillin 2. Cấu trúc hóa học Benzylpenicillin Dicloxacillin Ampicillin Methicillin Amoxicillin 4/13/2015 Các penicillin 3. Lý hóa tính • Kém bền nhất: ẩm, pH acid, kiềm, nhiệt • Tác nhân oxyhóa, khử (thuốc tím) • Kim loại nặng (thuốc đỏ) • Alcohol • Vi khuẩn tiết penicillinase Các penicillin 4. 1. Dược động học penicillin HẤP THU Uống PHÂN BỐ CHUYỂN HÓA Ống tiêu hóa Phân Ngoại bào Phổi, gan thận; sữa, thai Tiêm BÀI THẢI Tự Gan Kết hợp Tồn trữ Nước tiểu Thận (ống thận) S.C I.M Sữa I.V Máu Nhũ tuyến 4/13/2015 Các penicillin 4.2. Dược động học penicillin bán tổng hợp HẤP THU Uống PHÂN BỐ CHUYỂN HÓA Ống tiêu hóa Phân Ngoại bào Phổi, gan, mật, thận, cơ, mô mỡ, khớp, phúc mạc Tiêm BÀI THẢI Tự Gan Kết hợp Tồn trữ Nước tiểu Thận (ống thận) S.C I.M Sữa I.V Máu Nhũ tuyến Các penicillin 5. Tác động kháng khuẩn Cơ chế ức chế tổng hợp thành tế bào 4/13/2015 Các penicillin 5. Tác động kháng khuẩn Các penicillin 6. Hoạt tính dược lực: sát khuẩn PHỔ KHÁNG KHUẨN • Nhóm G: penicillin G (benzylpenicillin), penicillin V: V: G+; bị thủy giải penicillinase • Nhóm A: ampicillin, amoxicillin: amoxicillin: G+ GG- (như Haemophilus influenzae, influenzae, E.coli Pseudomonas mirabilis); mirabilis); không kháng penicillinase • Nhóm M: methicillin, oxacillin, cloxacillin, floxacillin: floxacillin: G+ GG-, bền môi trường acid kháng penicillinase 4/13/2015 Câu hỏi: Nêu kháng sinh thuộc nhóm beta-lactam đường cấp dùng điều trị viêm vú cho bò sữa? 4/13/2015 Các penicillin 7. Chỉ định Penicillin G: Bacillus anthracis, dấu son heo Erysipelothrix rhusiopathie, tụ huyết trùng Pasteurella multocida, viêm vú, viêm da Staphylococcus spp., Streptococcus spp., bệnh Leptospira spp., bệnh Corynebacteria (viêm phổi, viêm tử cung, viêm vú, viêm khớp), bệnh Listeria spp. trâu, bò, heo. Ampicillin, amoxicillin: có hiệu điều trị bệnh vi khuẩn Gram- , Amoxicillin ưu tiên trị vết thương, nhiễm trùng răng, tử cung đường tiết niệu chó mèo Methicillin, oxacillin, cloxacillin, floxacillin: ưu tiên điều trị bệnh staphylococci Erysipelas rhusiopathiae – Diamond skin disease http://www.nda.agric.za/docs/pigdiseases/Pig-Diam.JPG 4/13/2015 Tụ huyết trùng (Pasteurella multocida) • • • • Viêm phổi Nhiễm trùng huyết Cấp tính (tụ huyết) Mãn tính (dính sườn) www.vetmed.ucdavis.edu/ ./Image6.jpg 4/13/2015 Streptococcus suis Septicaemia Meningitis Trộn amoxicillin cho đàn có nguy Các penicillin 8. Chống định thỏ (không dùng đường uống), chuột hamster 10 4/13/2015 Các aminoglycoside 6. Hoạt tính dược lực: sát khuẩn PHỔ KHÁNG KHUẨN • Streptomycin: vi khuẩn G- (trực khuẩn G- hiếu khí Brucella canis, Haemophilus, Salmonella spp., Klebsiella pneumonia), Leptospira spp., mycobacteria. • Gentamicin, kanamycin, neomycin: G- G+ (Streptococcus spp.), riêng gentamicin có hiệu Proteus spp. Pseudomonas spp. • Spectinomycin (chỉ có tác động kìm khuẩn): G-, G+ Mycoplasma spp. Glasser’s disease (Haemophilus parasuis) Brucellosis 21 4/13/2015 Scanning electron microscope of Leptospira sp. bacteria atop a 0.1. µm polycarbonate filter Các aminoglycoside 7. Chỉ định Do độc tính aminoglycosides, việc sử dụng kháng sinh nhóm giới hạn ca bệnh nặng. Do thời gian tồn trữ lâu thận, kháng sinh không dùng cho thú sản xuất thực phẩm (food producing animal) số nước. • Streptomycin điều trị bệnh Leptospira spp. cho trâu, bò, cừu, heo; Campylobacter spp. Actinobacillus spp. trâu, bò, ngựa. • Streptomycin phối hợp với penicillin điều trị bệnh staphiococci va streptococci viêm vú bò, viêm da heo, dấu son heo • Streptomycin dùng cho chó gia cầm. Kháng sinh không dùng mèo. 22 4/13/2015 Immuno-gold electron photomicrograph of A. pleuropneumoniae. A. pleuropneumoniae is an encapsulated gram-negative coccobacilli that in some culture conditions can have a pleomorphic phenotype and express pili. Classic lung lesions caused by Actinobacillus pleuropneumoniae. Focal areas of necrotizing pneumonia isolated in the dorsal and caudal portions of the lungs is a diagnostic feature. The entire lung lobe can also be involved. In both cases, the fibrinous pleuritis is common. Pig in severe respiratory distress associated with acute pneumonia caused by Actinobacillus pneumoniae. microgen.ouhsc.edu/a_pleuro/a_pleuro_home.htm Các aminoglycoside 7. Chỉ định • Gentamicin dùng phổ biến chó mèo cho kết tốt điều trị nhiễm trùng tiết niệu, hô hấp, tiêu hóa, da mô mềm, mắt tai. • Gentamicin ưu tiên định viêm kết mạc mắt đường cấp chỗ • Gentamicin giới hạn cho trâu bò, cừu, dê heo giá thành tồn dư thuốc thực phẩm: dùng trị tiêu chảy E. coli Salmonella spp. cho thú gia cầm. • Gentamicin dùng phổ biến cho ngựa viêm tử cung (Klebsiella pneumoniae Pseudomonas aeruginosa); trị nhiễm trùng khớp (tiêm khớp) 23 4/13/2015 Các aminoglycoside 7. Chỉ định • Kanamycin: điều trị viêm phổi Pasteurella multocida trâu bò; kết hợp với penicillin spectinomycin để bơm vào nhũ tuyến điều trị viêm vú bò; viêm tai Moraxella bovis. • Neomycin: nhiễm trùng đường tiêu hóa, vết thường da trâu, bò, dê, cừu, heo, gia cầm, viêm tai chó, mèo; viêm phổi Rhodococcus equi ngựa • Apramycin thường dùng đường uống, đường tiêm: viêm ruột E.coli, Salmonella spp., Serpulina gây cho heo con. • Spectinomycin viêm phổi Actinobaccillus pleuropneumoniae, Mycoplasma spp.; nhiễm trùng đường tiêu hóa, nhiễm trùng huyết E.coli Salmonella spp.; nhiễm trùng đường hô hấp vi khuẩn Gram-. 24 4/13/2015 Các aminoglycoside 8. Độc tính • Mãn tính lực tế bào mô thận (neomycin) tai (streptomycin) → gây ù tai, điếc, suy yếu thận. • Độc tính tai nặng thêm dùng chung thuốc lợi tiểu, furosemide ethacrynic acid. • Quá mẫn chỗ → buồn nôn, ói mửa, hôn mê Khuyến cáo để hạn chế độc tính • Liều tùy thuộc vào kích cỡ thú: thú lớn → dùng liều nhỏ • Có yếu tố nguy (như tuổi tác, sốt, bệnh thận, nước), → dùng liều nhỏ hơn. • Có tiền sử bệnh thận → tăng khoảng cấp thuốc (3 lần/ngày) thành 12 (2 lần/ngày). • Kiểm soát thông số sinh hóa creatinine/ huyết tốc độ lắng cặn nước tiểu (nếu có thể). • Không dùng aminoglycosides cho thú săn (chó săn). Các aminoglycoside 9. Tương tác Hiệp lực • Với beta-lactam (peni-strep); với hầu hết kháng sinh sát khuẩn khác với quinolone (gentamicin+flumequin), polypeptide (neomycin+colistin). • Đặc biệt spectinomycin: lincomycin (2:1) trị viêm đường hô hấp gia cầm Mycoplasma spp. gây (CRD). Đối kháng • Tăng độc tính dùng chung với: amphotericin B, acyclovir, bacitracin, ciplastin, methoxyfurane, polymyxin B, vancomycin, thuốc lợi tiểu furosemide, mannitol, urea. • Neomycin làm giảm hấp thu chung với penicillin V (PO), thuốc có chứa digitalis, vitamin K, methotraxate. • Spectinomycin đối kháng với chloramphenicol tetracycline. 25 4/13/2015 Các aminoglycoside 10. Liều dùng • Gentamicin Chó 2-4 mg/kg IM, SC, IV 6h Heo 5mg PO, IM 24h Gia cầm 40 mg/kg PO 8-12h • Kanamycin Chó mèo 10 mg/kg IM, IV 6-8h • Apramycin Bê nghé 20 mg/kg IM 12h 5-12 mg/kg IM 12h • SpectinomycinChó mèo Trâu, bò 7-15 mg/kg IM 8h Heo 20 mg/kg IM 8h mg/kg 0,5-2g/4L PO Nước uống 8h Gia cầm Các aminoglycoside 11. Thời gian ngưng thuốc • Gentamicin sulfate tiêm: 40 ngày heo. • Gentamicin sulfate uống: 3-14 ngày heo. • Neomycin sulfate uống bột trộn thức ăn/ pha nước uống: 30 ngày trâu bò; 20 ngày heo cừu; 14 ngày gà tây gà đẻ trứng thương phẩm; ngày gà thịt. • Neomycin sulfate bơm tử cung viên nang uống: 30 ngày trâu bò; 20 ngày heo cừu; 48 h sữa. • Viên nang neomycin + sulfamethazine: 30 ngày bê. • Dung dịch spectinomycin uống: 21 ngày heo. • Bột spectinomycin uống: ngày gà (không phải gà đẻ) 26 4/13/2015 NHÓM POLYPEPTIDES (polymyxin, colistin, bacitracin, tyrothricin) 1. Nguồn gốc • • • • Chiết xuất từ vi khuẩn Bacillus. Polymyxin B ← B. polymyxa Colistin ← Aerobacillus colitinus Bacitracin ← Bacillus subtilis (từ bệnh nhân tên Tracy) B. polymyxa Các polypeptides 2. Cấu trúc hóa học Polymyxin B Colistin Bacitracin 27 4/13/2015 Các polypeptides 3. Lý hóa tính • Hoạt tính bị giảm mạnh savon, amonium bậc 4, máu mủ, acid béo chưa no. • Các kim loại nặng gây trầm bacitracin • Hoạt tính sát khuẩn bacitracin đòi hỏi có diện kim loại Zn → bào chế dạng bacitracin Zn. Các polypeptides 4. Dược động học HẤP THU Uống (không hấp thu) Tiêm S.C I.M PHÂN BỐ CHUYỂN HÓA BÀI THẢI Ống tiêu hóa Phân Ngoại bào Tim, phổi, gan, thận, Tự Gan Kết hợp Tồn trữ Nước tiểu Thận (90%) THẬN Sữa I.V Máu Nhũ tuyến 28 4/13/2015 Các polypeptides 5. Tác động kháng khuẩn Cơ chế tác động màng thành • Colistin polymyxin B: • Bacitracin tyrothricin: - sát khuẩn G- - sát khuẩn G+ - Receptor phosphatidylethanolam in có G-. - ức chế tổng hợp thành (khác với nhóm penicillin). - chất hoạt động bề mặt dạng cation → chất tẩy cation - gắn với undecaprenyl pyrophosphate lipid Kháng nội độc tố? • Colistin – Xáo trộn màng tế bào vi khuẩn G– gắn kết với LPS (nội độc tố) qua tương tác trực tiếp với vùng lipid A tích điện âm (anionic) • Colistin sulfomethate – gây đau nơi tiêm, – độc thận polymyxin B – không kháng nội độc tố 29 4/13/2015 Các polypeptides 6. Chỉ định Do độc tính cao thể động vật hữu nhũ nên kháng sinh chủ yếu dùng với mục đích trị nhiễm khuẩn chỗ • Colistin dùng trị tiêu chảy, viêm ruột E. coli, Salmonella spp. gây trâu, bò, heo, gà. • Polymyxin dùng trị tiêu chảy, nhiễm trùng mắt tử cung, viêm vú coliform (kháng nội độc tố), Pseudomonas spp., Klebsiella spp., Proteus spp. trâu, bò, heo. • Bacitracin dùng đường uống với mục đích kích thích tăng trọng (bột trộn thức ăn), trị nhiễm trùng chỗ (thuốc mỡ mắt, tai, da chó mèo), phòng Clostridium perfingens gà, heo MỘT SỐ VI KHUẨN THƯỜNG PHÂN LẬP TỪ TAI CHÓ Và kháng sinh sử dụng Nguồn: Otitis in dogs and cats 30 4/13/2015 Piglet going round in circles Different organisms can be recovered from cases of otitis. They include Actinomyces pyogenes, E. coli and Pasteurella multocida. Các polypeptides 7. Độc tính • Dùng đường tiêm, polymyxin gây độc tính thận (trụ niệu, huyết niệu gây hư hại cầu thận ống thận), hệ thần kinh, (hôn mê, điều hòa vận động, tê miệng, khó thở). • Colistin độc polymyxin B. • Phản ứng mẫn gặp sử dụng bacitracin. 31 4/13/2015 Các polypeptides 8. Tương tác Hiệp lực • Tương hợp với nhiều kháng sinh: penicillin, aminoglycoside, tetracycline (thuốc mỡ có chlotetracycline+bacitracin), sulphonamides trimethoprim. • Hiệp lực tốt với chất kelate hóa EDTA chất tẩy rửa có tính cation chlohexidine → phối hợp với chất trị nhiễm trùng chỗ (mắt, tai, da) Pseudomonas spp. • Bacitracin Zn bào chế chế phẩm sát khuẩn dùng chỗ phần tác động gây se kẽm. Đối kháng ??? Spiramycin Colistin sulfate Các polypeptides 9. Liều lượng • Polymyxin B: mg/kg (PO/12h) trị tiêu chảy cho bê nghé • 2,5 mg/kgP (IM/12h) trị viêm vú coliform bò. • Chỉ nhiễm độc nội độc tố (endotoxemia) ngựa, tiêm tĩnh mạch chậm polymyxin B với liều 0,6 mg/kg/ ngày khuyến cáo. • Ở chó mèo, kết hợp polymyxin với chlorhexidine EDTA nhiễm trùng chỗ Pseudomonas. • Colistin sulfate dùng với liều 10 mg/kgP (PO/6h). • Colistimethate sử dụng liều mg/kg (IM/12h). • Bacitracin 50 ppm phòng Clostridium perfringens gà 32 4/13/2015 33 4/13/2015 Đọc thêm NHÓM GLYCOPEPTIDES (Vancomycin) 1. Nguồn gốc vai trò • Vancomycin chiết xuất ← Streptomyces orientalis • Có khả đánh bại (vanquish) chủng Staphylococcus aureus kháng penicillin. • Ít sử dụng thú y giá thành cao yêu cầu nghiêm ngặt đường cấp thuốc. • Trong nhân y, vancomycin thuộc nhóm kháng sinh dự phòng, hay giải pháp cuối (last resort) • Dùng avoparcin phòng bệnh cho gia cầm → Enterococcus đề kháng vancomycin Vancomycin 2. Lý hóa tính dược động học • Khá bền tan nước dung dịch HCl. • Gây tổn thương mô mạnh nên dùng đường truyền tĩnh mạch khoảng 30 phút. • Hấp thu dùng đường uống. • Phân bố đồng mô kém. Có khả vào dịch não tủy quan bị viêm. • Bài thải qua thận lượng nhỏ qua mật 34 4/13/2015 Vancomycin 3. Tác động kháng khuẩn, định • Tác động sát khuẩn ức chế tổng hợp thành tế bào: Vancomycin gắn với D-Ala-D-Ala, cấu tử peptide N-acetylmuramic acid (NAM)và Nacetylglucosamine (NAG), từ ngăn cản gắn kết NAM/NAG vào lưới peptidoglycan. • Phổ kháng khuẩn: cầu trực khuẩn Gram+ hiếu khí. • Chỉ định điều trị bệnh Actinomyces, Clostridium, Enterococcus, Listeria monocytogenes, Staphylococcus Streptococcus. • Ưu tiên định nhiễm trùng Clostridium difficile Vancomycin 4. Độc tính tương tác • Hư hại mô, tạo huyết khối tiêm bắp. • Phản ứng dạng histamin tiêm tĩnh mạch nhanh (hội chứng đỏ cổ, red-neck symdrome); • Độc tính thận tai. • Tương hợp với aminoglycoside để chống lại cầu khuẩn Gram+. • Có thể phối hợp với rifampicin để trị Staphylococus aureus. 35 4/13/2015 Câu hỏi: Nêu tên kháng sinh đường cấp dùng điều trị tiêu chảy cho heo cai sữa nhóm vi khuẩn G- gây ra? 36 [...]... Enterococcus đ kháng vancomycin Vancomycin 2 Lý hóa tính và dư c đ ng h c • Khá b n và tan trong nư c và dung d ch HCl • Gây t n thương mô r t m nh nên ch dùng đư ng truy n tĩnh m ch trong kho ng 30 phút • H p thu kém n u dùng đư ng u ng • Phân b đ ng đ u trong mô nhưng kém Có kh năng vào d ch não t y khi cơ quan này b viêm • Bài th i qua th n và m t lư ng nh qua m t 34 4/13/2015 Vancomycin 3 Tác đ ng kháng. .. 4/13/2015 33 4/13/2015 Đ c thêm NHÓM GLYCOPEPTIDES (Vancomycin) 1 Ngu n g c và vai trò • Vancomycin đư c chi t xu t ← Streptomyces orientalis • Có kh năng đánh b i (vanquish) các ch ng Staphylococcus aureus kháng penicillin • Ít đư c s d ng trong thú y vì giá thành cao và nh ng yêu c u nghiêm ng t c a đư ng c p thu c • Trong nhân y, vancomycin thu c nhóm kháng sinh d phòng, hay gi i pháp cu i cùng (last... Ph i, kh p, phúc m c, xương, tim, bàng quang Tiêm S.C I.M BÀI TH I Gan T do K t h p Nư c ti u Th n T n tr (95%) Th n, tai S a I.V Máu Nhũ tuy n Các aminoglycoside 5 Tác đ ng kháng khu n Cơ ch c ch t ng h p protein 20 4/13/2015 Các aminoglycoside 6 Ho t tính dư c l c: sát khu n PH KHÁNG KHU N • Streptomycin: vi khu n G- (tr c khu n G- hi u khí như Brucella canis, Haemophilus, Salmonella spp., Klebsiella... và gia c m Kháng sinh này không đư c dùng trên mèo 22 4/13/2015 Immuno-gold electron photomicrograph of A pleuropneumoniae A pleuropneumoniae is an encapsulated gram-negative coccobacilli that in some culture conditions can have a pleomorphic phenotype and express pili Classic lung lesions caused by Actinobacillus pleuropneumoniae Focal areas of necrotizing pneumonia isolated in the dorsal and caudal... trên gia c m do Mycoplasma spp gây ra (CRD) Đ i kháng • Tăng đ c tính khi dùng chung v i: amphotericin B, acyclovir, bacitracin, ciplastin, methoxyfurane, polymyxin B, vancomycin, thu c l i ti u furosemide, mannitol, urea • Neomycin làm gi m h p thu khi chung v i penicillin V (PO), thu c có ch a digitalis, vitamin K, methotraxate • Spectinomycin đ i kháng v i chloramphenicol và tetracycline 25 4/13/2015... Tiêm S.C I.M PHÂN B và CHUY N HÓA BÀI TH I ng tiêu hóa Phân Ngo i bào Tim, ph i, gan, th n, cơ T do Gan K t h p T n tr Nư c ti u Th n (90%) TH N S a I.V Máu Nhũ tuy n 28 4/13/2015 Các polypeptides 5 Tác đ ng kháng khu n Cơ ch tác đ ng trên màng và trên thành • Colistin và polymyxin B: • Bacitracin và tyrothricin: - sát khu n G- - sát khu n G+ - Receptor phosphatidylethanolam in ch có G- - c ch t ng h... các aminoglycoside Cefaclor Các cephalosporin Ph kháng khu n Dư c đ ng h c • H p thu t t qua đư ng tiêu hóa M t vài kháng sinh b gi m h p thu b i th c ăn trong d dày • Tương t penicillin Không qua đư c hàng rào máu não (tr cefotaxime, ceftriaxone, cefepime), nhưng qua đư c nhau thai và tuy n s a • M t s chuy n hóa gan và bài th i qua th n M t s khác bài th i qua th n d ng không chuy n hóa (cephalexin,... ph n v thu c kháng sinh b t • Theo l i ngư i nhà, em T b ph ng nư c sôi tay v i kích thư c khá nh 1,5 x 2cm Ngư i nhà đã t ý mua kháng sinh “pi” d ng b t (có th là Ampicillin ho c Penicillin) v pha nư c đun sôi đ ngu i r i thoa lên v t ph ng c a em 11 4/13/2015 http://museumofhealthcare.ca/images/exhibits/breath/gallery/diagnosis/mantoux_03.jpg Các penicillin 10 Tương tác • Hi p l c v i kháng sinh nhóm... sp bacteria atop a 0.1 µm polycarbonate filter Các aminoglycoside 7 Ch đ nh Do đ c tính c a aminoglycosides, vi c s d ng kháng sinh nhóm này ch gi i h n trong nh ng ca b nh n ng Do th i gian t n tr lâu trong th n, kháng sinh này không dùng cho thú s n xu t th c ph m (food producing animal) m t s nư c • Streptomycin đi u tr b nh do Leptospira spp cho trâu, bò, c u, heo; do Campylobacter spp và Actinobacillus... undecaprenyl pyrophosphate lipid Kháng n i đ c t ? • Colistin – Xáo tr n màng ngoài t bào vi khu n G– g n k t v i LPS (n i đ c t ) qua tương tác tr c ti p v i vùng lipid A tích đi n âm (anionic) • Colistin sulfomethate – ít gây đau nơi tiêm, – ít đ c th n hơn polymyxin B – không kháng n i đ c t 29 4/13/2015 Các polypeptides 6 Ch đ nh Do đ c tính cao đ i v i cơ th đ ng v t h u nhũ nên các kháng sinh này ch y u . 4/13/2015 1 Chất kháng khuẩn (tt) PGS. TS. Võ Thị Trà An BM Khoa học Sinh học Thú Y Khoa Chăn nuôi Thú Y, Đại học Nông Lâm Tp.HCM NHÓM KHÁNG SINH BETA LACTAM Câu hỏi: Ai. động kháng khuẩn Các penicillin 6. Hoạt tính dược lực: 6. Hoạt tính dược lực: 6. Hoạt tính dược lực: 6. Hoạt tính dược lực: sát khuẩn sát khuẩnsát khuẩn sát khuẩn PHỔ KHÁNG KHUẨN PHỔ KHÁNG KHUẨNPHỔ. penicillin bán tổng hợp Các penicillin Các penicillin 5. Tác động kháng khuẩn 5. Tác động kháng khuẩn5 . Tác động kháng khuẩn 5. Tác động kháng khuẩn Cơ chế ức chế tổng hợp thành tế bào Cơ chế ức chế tổng