TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN NGUYỄN TRỌNG ĐỨC NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP CÁC TÁC CHẤT CẦN THIẾT CHO PHẢN ỨNG TỔNG HỢP DẪN XUẤT BENZOFURAN LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH HÓA HỌC 2013 TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN NGUYỄN TRỌNG ĐỨC NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP CÁC TÁC CHẤT CẦN THIẾT CHO PHẢN ỨNG TỔNG HỢP DẪN XUẤT BENZOFURAN LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH HÓA HỌC CÁN BỘ HƯỚNG DẪN PGS. TS. BÙI THỊ BỬU HUÊ 2013 Trường Đại Học Cần Thơ Cộng Hòa Xã Hội Chủ Nghĩa Việt Nam Độc lập – Tự – Hạnh phúc Khoa Khoa học Tự Nhiên Bộ môn Hóa học ------ NHẬN XÉT VÀ ĐÁNH GIÁ CỦA CÁN BỘ HƯỚNG DẪN Cán hướng dẫn: PGS. TS. Bùi Thị Bửu Huê Tên đề tài: Nghiên cứu tổng hợp tác chất cần thiết cho phản ứng tổng hợp dẫn xuất benzofuran. Sinh viên thực hiện: Nguyễn Trọng Đức MSSV: 2102440 Lớp Hóa dược – Khóa 36 Nội dung nhận xét:  Nhận xét hình thức luận văn tốt nghiệp:  Nhận xét nội dung luận văn tốt nghiệp: Đánh giá nội dung thực đề tài: Những vấn đề hạn chế: Nhận xét sinh viên thực đề tài: Kết luận, đề nghị điểm: Cần Thơ, ngày . tháng . năm 2013 Cán hướng dẫn Trường Đại Học Cần Thơ Cộng Hòa Xã Hội Chủ Nghĩa Việt Nam Khoa Khoa học Tự Nhiên Độc lập – Tự – Hạnh phúc Bộ môn: Hóa học ------ NHẬN XÉT VÀ ĐÁNH GIÁ CỦA CÁN BỘ CHẤM PHẢN BIỆN Cán chấm phản biện: Tên đề tài: Nghiên cứu tổng hợp tác chất cần thiết cho phản ứng tổng hợp dẫn xuất benzofuran. Sinh viên thực hiện: Nguyễn Trọng Đức MSSV: 2102440 Lớp Hóa dược – Khóa 36 Nội dung nhận xét:  Nhận xét hình thức luận văn tốt nghiệp:  Nhận xét nội dung luận văn tốt nghiệp: Đánh giá nội dung thực đề tài: Những vấn đề hạn chế: Nhận xét sinh viên thực đề tài: Kết luận, đề nghị điểm: Cần Thơ, ngày . tháng . năm 2013 Cán chấm phản biện BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN Năm học 2013-2014 Đề tài: “NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP CÁC TÁC CHẤT CẦN THIẾT CHO PHẢN ỨNG TỔNG HỢP DẪN XUẤT BENZOFURAN” LỜI CAM ĐOAN ………………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………………. Cần thơ, ngày tháng năm 2013 Nguyễn Trọng Đức Luận văn tốt nghiệp đại học Chuyên ngành: Hóa Dược Đã bảo vệ duyệt Hiệu trưởng:…………………………. Trưởng Khoa:…………………………. Trưởng Chuyên ngành Cán hướng dẫn PGS. TS. Bùi Thị Bửu Huê LỜI CẢM ƠN ---------- Qua trình thực luận văn tốt nghiệp, học hỏi nhiều kinh nghiệm, kiến thức cảm nhận tình cảm Quý thầy cô, anh chị bạn bè. Qua đây, xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến: PGS. TS. Bùi Thị Bửu Huê - Khoa Khoa học tự nhiên. Cô truyền dạy kiến thức khoa học sâu rộng, quan tâm, giúp đỡ, bảo tận tình suốt trình thực đề tài. Cô âm thầm hỗ trợ, động viên tinh thần tạo điều kiện tốt để vượt qua khó khăn hoàn thành tốt luận văn tốt nghiệp mình. Xin gửi đến Cô lời cảm ơn chân thành nhất! Các Thầy, Cô Bộ môn Hóa, Khoa Khoa học tự nhiên tận tình giảng dạy kiến thức chuyên ngành quý báu, truyền cho nhiều kĩ công việc góp phần định hướng nghề nghiệp sau này. Các anh chị làm luận văn tốt nghiệp cao học phòng thí nghiệm Hóa sinh Chị Từ Thị Kim Cúc, chị Huỳnh Thị Minh Hải, anh Huỳnh Tiến Sĩ. Các anh chị giúp làm quen với thao tác thực hành từ ngày đầu bỡ ngỡ, quan tâm sát sao, tận tình giúp đỡ khúc mắc trình thực đề tài. Các bạn bè, em làm luận văn chung phòng thí nghiệm. Cảm ơn bạn đồng hành, chia sẻ, giúp đỡ lẫn suốt trình học tập thực đề tài, mang lại nhiều niềm vui suốt ngày làm luận văn. Sau cùng, xin vô cảm ơn gia đình, người thân cổ vũ, động viên tôi, chỗ dựa tinh thần vững cho để an tâm hoàn thành chương trình Đại học. Chân thành cảm ơn! NGUYỄN TRỌNG ĐỨC TÓM TẮT Dẫn xuất benzofuran ngày quan tâm nghiên cứu hoạt tính sinh học chúng. Phương pháp tổng hợp dẫn xuất benzofuran từ hợp chất phenolic formyl hóa vị trí ortho công bố thành công đạt hiệu suất tốt. Đề tài tiến hành tổng hợp sản phẩm formyl hóa phenol 4-hydroxy-3-methoxybenzaldehyde (vanillin) theo phản ứng ReimerTiemann. Cấu trúc hợp chất xác định phương pháp phổ đại 1H-NMR, 13C-NMR DEPT. Kết nghiên cứu sở để thực tổng hợp dẫn xuất benzofuran tiếp theo. Từ khóa: dẫn xuất benzofuran, formyl hóa, phản ứng Reimer-Tiemann. i ABSTRACT Nowadays, benzofuran derivatives have been widely studying because of their potential bioactivities. The synthesis of benzofuran derivatives starting from phenolic compounds which is formylated in ortho position has been successfully reported. This thesis aims to conduct the formylation of phenol and 4-hydroxy-3-methoxybenzaldehyde (vanillin) according to ReimerTiemann reaction in order to prepare the starting materials for the synthesis of benzofuran derivatives. The structures of these compounds are confirmed by modern spectrum method such as 1H-NMR, 13C-NMR and DEPT. The result of this thesis is the basis for synthesizing many next benzofuran derivatives. Key words: benzofuran derivatives, formylation, Reimer-Tiemann reaction. ii LỜI CAM ĐOAN Tất liệu số liệu sử dụng nội dung luận văn tham khảo từ nhiều nguồn tài liệu khác ghi nhận từ kết thực nghiệm mà tiến hành khảo sát suốt trình làm thực nghiệm. Tôi xin cam đoan tồn liệu số liệu tài liệu tham khảo tính trung thực kết nghiên cứu này. Nguyễn Trọng Đức iii MỤC LỤC Trang TÓM TẮT . i ABSTRACT ii Chương 1: GIỚI THIỆU Chương 2: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 2.1 Benzofuran dẫn xuất 2.1.1 Giới thiệu . 2.1.2 Một số phản ứng tổng hợp dẫn xuất benzofuran . 2.1.3 Một số dẫn xuất benzofuran có hoạt tính sinh học . 2.2 Phản ứng Reimer – Tiemann 12 2.2.1 Khái quát . 12 2.2.2 Một số hợp chất tổng hợp phương pháp Reimer – Tiemann 13 2.2.3 Cơ chế phản ứng Reimer – Tiemann 17 Chương 3: NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU . 19 3.1 Nội dung nghiên cứu 19 3.2 Phương pháp nghiên cứu 19 3.3 Phương tiện nghiên cứu 20 3.3.1 Hóa chất 20 3.3.2 Dụng cụ thiết bị 20 3.4 Tổng hợp chất . 21 3.4.1 Tổng hợp 2-hydroxybenzaldehyde (2a) 21 3.4.2 Tổng hợp 4-hydroxy-5-methoxyisophthalaldehyde (2b) 22 Chương 4: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN . 23 4.1 Tổng hợp 2-hydroxybenzaldehyde (2a) . 23 4.2 Tổng hợp 4-hydroxy-5-methoxyisophthalaldehyde (2b) . 27 Chương 5: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ . 30 5.1 Kết luận . 30 5.2 Kiến nghị 30 TÀI LIỆU THAM KHẢO . 31 PHỤ LỤC 34 iv LUẬN VĂN ĐẠI HỌC part 1. Synthesis and antimicrobial activity of (benzofuran-2- yl) (3-phenyl-3methylcyclobutyl) ketoxime derivatives, Eur. J. Med. Chem., 40, 1351-1358. [15] Alper-Hayta S, Arisoy M, Temiz-Arpaci O, Yildiz I, Aki E et al., 2008. Synthesis, antimicrobial activity, pharmacophore analysis of some new 2- (substitutedphenyl/benzyl)-5-[(2 benzofuryl) carboxamido]benzoxazoles. Eur. J. Med. Chem., xx: 1-11. [16] Kirilmis C, Ahmedzade M, Servi S, Koca M, Kizirgil A et al., 2008. Synthesis and antimicrobial activity of some novel derivatives of benzofuran: Part 2. The synthesis and antimicrobial activity of some novel 1-(1benzofuran-2-yl)-2-mesitylethanone derivatives. Eur. J. Med. Chem., 43: 300308. [17] Wahab BFA, Aziz HAA, Ahmed EM, 2008. Synthesis and antimicrobial evaluation of 1-(benzofuran-2-yl)-4-nitro-3-arylbutan-1-ones and 3-(benzofuran-2-yl)-4,5-dihydro-5-aryl-1-[4-(aryl)-1,3-thiazol-2-yl]-1Hpyrazoles. Eur. J. Med. Chem., xxx: 1–4. [18] Gundogdu KN, Benkli K, Tunali Y, Ucucu U, Demirayak S, 2006. Synthesis and antifungal activities of some aryl [3-(imidazol-1-yl/triazol-1ylmethyl) benzofuran-2-yl] ketoximes. Eur. J. Med. Chem., 41; 651-656. [19] Jadhav VB, Kulkarni MV, Rasal VP, Biradar SS, Vinay MD., 2008. Synthesis and anti-inflammatory evaluation of methylene bridged benzofuranyl imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazoles. Eur. J. Med. Chem., 43: 172129. [20] Santana L, Teijeira M, Uriarte E, Teran C, Linares B et al, 1998. AM1 theoretical study, synthesis and biological evaluation of some benzofuran analogues of anti-inflammatory arylalkanoic acids. Eur. J. Pharm. Sci., 7: 161-166. [21] Basawaraj R, Parameshwarappa G, Sangapure SS, 2006. Synthesis and Biological screening of some new 2-N-arylaminoacetyl-5-chloro-3methylbenzofurans. Ind. J. Het. Chem., July- Sept: 75-76. [22] Radl S, Hezky P, Urbankova J, Vachal P, Krejcf I, 2000. Synthesis and Analgesic activity of some 1-Benzofurans, 1-Benzothiophenes and Indoles. Collect. Czech. Chem. Commun, 65: 280-296. [23] Dauzonnel D, Gillardin JM, F Lepage, R Pointetl, S Risk, G Lamottel, P Demersemanl, 1995. Synthesis and some CNS activities of new benzofuranylacryloylpiperazines. Eur. J. Med. Chem, 30: 53-59. NGUYỄN TRỌNG ĐỨC 32 LUẬN VĂN ĐẠI HỌC [24] Basawaraj R, Naubade K, Sangapure SS, 2008. Synthesis of some benzodiazepines and Benzothiazepinesb bearing Benzofuran moiety as possible CNS Depressants. Ind. J. Het. Chem., Jan-March: 217-220. [25] Hayakawa I, Shioya R, Agatsuma T, Furukawa H and Sugano Y, 2004. Thienopyridine and benzofuran derivatives as potent anti-tumor agents possessing different structure–activity relationships. Bioorg. Med. Chem. Lett, 14; 3411-3414. [26] Rida SM, El-Hawash SAM, Fahmy HTY, Hazzaa AA, El-Meligy MMM, 2006. Synthesis of Novel Benzofuran and Related Benzimidazole Derivatives for Evaluation of In Vitro Anti-HIV-1, Anticancer and Antimicrobial Activities. Arch. Pharm. Res., 29(10): 826-833. [27] Hans Wynberg and Egbert W. Meuer, 2005. The Reimer-Tiemann reaction, The University, Groningen, The Netherlands. NGUYỄN TRỌNG ĐỨC 33 LUẬN VĂN ĐẠI HỌC PHỤ LỤC Phụ lục 1: Các phổ 4-hydroxyisophthalaldehyde Phụ lục 1.1. Phổ 1H-NMR 4-hydroxyisophthalaldehyde NGUYỄN TRỌNG ĐỨC 34 LUẬN VĂN ĐẠI HỌC Phụ lục 1.2. Phổ 1H-NMR 4-hydroxyisophthalaldehyde (dãn rộng) NGUYỄN TRỌNG ĐỨC 35 LUẬN VĂN ĐẠI HỌC Phụ lục 1.3. Phổ 13C-NMR 4-hydroxyisophthalaldehyde NGUYỄN TRỌNG ĐỨC 36 LUẬN VĂN ĐẠI HỌC Phụ lục 1.4. Phổ 13C-NMR 4-hydroxyisophthalaldehyde (dãn rộng) NGUYỄN TRỌNG ĐỨC 37 LUẬN VĂN ĐẠI HỌC Phụ lục 1.5. Phổ DEPT 4-hydroxyisophthalaldehyde NGUYỄN TRỌNG ĐỨC 38 LUẬN VĂN ĐẠI HỌC Phụ lục 1.6. Phổ DEPT 4-hydroxyisophthalaldehyde (dãn rộng) NGUYỄN TRỌNG ĐỨC 39 LUẬN VĂN ĐẠI HỌC Phụ lục 2: Các phổ 4-hydroxybenzaldehyde Phụ lục 2.1. Phổ 1H-NMR 4-hydroxybenzaldehyde NGUYỄN TRỌNG ĐỨC 40 LUẬN VĂN ĐẠI HỌC Phụ lục 2.2. Phổ 1H-NMR 4-hydroxybenzaldehyde (dãn rộng) NGUYỄN TRỌNG ĐỨC 41 LUẬN VĂN ĐẠI HỌC Phụ lục 2.3. Phổ 13C-NMR 4-hydroxybenzaldehyde NGUYỄN TRỌNG ĐỨC 42 LUẬN VĂN ĐẠI HỌC Phụ lục 2.4. Phổ 13C-NMR 4-hydroxybenzaldehyde (dãn rộng) NGUYỄN TRỌNG ĐỨC 43 LUẬN VĂN ĐẠI HỌC Phụ lục 2.5. Phổ DEPT 4-hydroxybenzaldehyde NGUYỄN TRỌNG ĐỨC 44 LUẬN VĂN ĐẠI HỌC Phụ lục 2.6. Phổ DEPT 4-hydroxybenzaldehyde (dãn rộng) NGUYỄN TRỌNG ĐỨC 45 LUẬN VĂN ĐẠI HỌC Phụ lục 3: Các phổ 4-hydroxy-5-methoxyisophthalaldehyde Phụ lục 3.1. Phổ 1H-NMR 4-hydroxy-5-methoxyisophthalaldehyde NGUYỄN TRỌNG ĐỨC 46 LUẬN VĂN ĐẠI HỌC Phụ lục 3.2. Phổ 1H-NMR 4-hydroxy-5-methoxyisophthalaldehyde (dãn rộng) NGUYỄN TRỌNG ĐỨC 47 [...]... Acetone O R Hình 1.1 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất benzofuran Nhằm góp phần nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất benzofuran có tiềm năng về hoạt tính sinh học, đề tài Nghiên cứu tổng hợp các tác chất cần thiết cho phản ứng tổng hợp dẫn xuất benzofuran được thực hiện NGUYỄN TRỌNG ĐỨC 1 LUẬN VĂN ĐẠI HỌC - Mục đích nghiên cứu của đề tài Mục đích nghiên cứu của đề tài là nghiên cứu tổng hợp các hợp chất phenolic được formyl... đồ phương pháp tổng hợp dẫn xuất benzofuran 2 Hình 2.1 Sơ đồ tổng hợp benzofuran 3 Hình 2.2 Một số dẫn xuất benzofuran có hoạt tính sinh học 4 Hình 2.3 Sơ đồ tổng hợp 2-acetylbenzofuran (5) từ 2-hydroxybenzaldehyde (1) 5 Hình 2.4 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất benzofuran (9) 5 Hình 2.5 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất benzofuran (11) 5 Hình 2.6 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất benzofuran (13)... Một số phản ứng tổng hợp dẫn xuất benzofuran Đã có nhiều công trình nghiên cứu công bố nhiều phương pháp khác nhau để tổng hợp thành công dẫn xuất benzofuran Tiêu biểu là phản ứng tổng hợp 2-acetylbenzofuran (5) hay 1- (benzofuran- 2-yl)ethanone từ 2-hydroxybenzaldehyde (1) (Hình 2.3) [7] Hợp chất 2-acetylbenzofuran đã được sử dụng thành công như một tác chất ban đầu để tổng hợp ra nhiều dẫn xuất có... HỌC Chương 3: NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 3.1 Nội dung nghiên cứu Nghiên cứu ứng dụng phương pháp Reimer – Tiemann để tổng hợp các hợp chất phenolic được formyl hóa ở vị trí ortho từ nguyên liệu ban đầu là phenol và 4-hydroxy-3-methoxybenzaldehyde (vanillin) ứng dụng trong tổng hợp dẫn xuất benzofuran Các phản ứng tổng hợp được trình bày như sau: - Tổng hợp 2-hydroxybenzaldehyde (2a) OH OH CHCl3,... Hóa học, dẫn xuất benzofuran rất được quan tâm nghiên cứu bởi hoạt tính sinh học của chúng và tiềm năng ứng dụng trong điều chế thuốc Cụ thể, nhiều dẫn xuất benzofuran có khả năng kháng vi khuẩn, kháng nấm, kháng viêm, kháng HIV, chống đái tháo đường, chống trầm cảm, chống oxi hóa, chống co giật,… Các dẫn xuất benzofuran thường được tổng hợp theo sơ đồ phản ứng như Hình 1.1 Tác chất là các hợp chất phenolic... (PE:EtOAc = 3:1) trong phản ứng tổng hợp (2a) 26 Bảng 4.5 Dữ liệu phổ 13C-NMR của chất có Rf = 0,22 (PE:EtOAc = 3:1) trong phản ứng tổng hợp (2a) 27 Bảng 4.6 Điều kiện sơ bộ thực hiện phản ứng tổng hợp (2b) 27 Bảng 4.7 Dữ liệu phổ 1H-NMR của chất có Rf = 0,51 (PE:EtOAc = 1:1) trong phản ứng tổng hợp (2b) 29 v DANH MỤC HÌNH Trang Hình 1.1 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất benzofuran 1 Hình... cạnh đó, các dẫn xuất benzofuran còn được quan tâm nghiên cứu để ứng dụng trong tổng hợp thiết kế thuốc trong ngành NGUYỄN TRỌNG ĐỨC 3 LUẬN VĂN ĐẠI HỌC dược Một số lượng lớn các dẫn xuất benzofuran được tách chiết từ nguồn gốc thiên nhiên cũng như tổng hợp cho thấy nhiều hoạt tính sinh học như chống loạn nhịp tim, chống co thắt, kháng virus, kháng ung thư, kháng nấm, kháng viêm,… Một số dẫn xuất benzofuran. .. sinh học Theo nghiên cứu, các hợp chất dị vòng thơm có chứa N và O thường được quan tâm hơn hết bởi chúng có hoạt tính sinh học cao và xuất hiện nhiều trong tự nhiên Một trong các hợp chất đó là các loại dẫn xuất của khung sườn benzofuran Hệ thống vòng của benzofuran là một cấu trúc thường thấy trong phần lớn các hợp chất quan trọng cho y học Nhân benzofuran xuất hiện rộng rãi trong các sản phẩm tự... 10 R' O 11 Hình 2.5 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất benzofuran (11) NGUYỄN TRỌNG ĐỨC 5 LUẬN VĂN ĐẠI HỌC - Phản ứng hydrat hóa theo kiểu anti-Markovnikov của orthoalkynylhaloarene (12) xúc tác Cu cho sản phẩm dẫn xuất benzofuran (13) (Hình 2.6) [11] CuI K3PO4 R' R X O DMF 105oC, 22 h X: Br, Cl R R' O 12 13 Hình 2.6 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất benzofuran (13) - Phản ứng của các dẫn xuất 1-bromo-2-iodobenzene (14)... o 17 R O 18 Hình 2.8 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất 3-(-alkoxyalkyl )benzofuran (18) 2.1.3 Một số dẫn xuất benzofuran có hoạt tính sinh học Như đã giới thiệu, các dẫn xuất benzofuran đã và đang thu hút nhiều sự quan tâm của các nhà nghiên cứu bởi các hoạt tính sinh học quan trọng của chúng Bằng cách thay đổi các nhóm thế trên khung sườn benzofuran, người ta thu được hàng nghìn dẫn xuất có cấu trúc phức tạp . 4- hydroxybenzaldehyde 42 Phụ lục 2 .4. Phổ 13 C-NMR của 4- hydroxybenzaldehyde (dãn rộng) 43 Phụ lục 2.5. Phổ DEPT của 4- hydroxybenzaldehyde 44 Phụ lục 2.6. Phổ DEPT của 4- hydroxybenzaldehyde (dãn rộng) 45 Phụ. phổ của 4- hydroxybenzaldehyde 40 Phụ lục 2.1. Phổ 1 H-NMR của 4- hydroxybenzaldehyde 40 Phụ lục 2.2. Phổ 1 H-NMR của 4- hydroxybenzaldehyde (dãn rộng) 41 Phụ lục 2.3. Phổ 13 C-NMR của 4- hydroxybenzaldehyde. thiết bị 20 3 .4 Tổng hợp các chất 21 3 .4. 1 Tổng hợp 2-hydroxybenzaldehyde (2a) 21 3 .4. 2 Tổng hợp 4- hydroxy-5-methoxyisophthalaldehyde (2b) 22 Chương 4: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 23 4. 1 Tổng hợp