BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI NGUYỄN THỊ HỔNG HẠNH TỔNG QUAN MỘT s ố VÂN ĐỂ VỂ BỆNH LÝ, CHẨN ĐOÁN VÀ x u HƯỚNG ĐIỂU TRỊ NHIỄM HIV/AIDS (KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP DUỢC s ĩ KHOÁ 1999 - 2004) - Người hướng dẫn - Nơi thực : Ths Đỗ Hồng Quảng : Bộ môn Hoá Sinh Trường ĐH Dược Hà Nội - Thời gian thực : 9/2003 - 5/2004 HÀ NỘI, THÁNG - 2004 p / i ĩ Ầ. f M fc @ c Ấ M Ơ Ìl ííẻ k i í q u ả túiõ cáo nựủụ hòm ttaụ tồ i rìu (ttioe lìùiỊ tỏ Lài etím (Ut eỉtăti th n h tởi: (7Aj . ^Đề 'Tùầềtq, Qạảnạ, ['Bô-mêtt '7ÔOÁlinh - (Đại họe (Dườe. 'Tỗà Qlội Là II(/nòi tỉ nu Ị tiiù' t ìi ịì, tận tình hưởng. dẫn ỉ ôihũàn th àn h Uhoá lu ận li ụ r()à tô i dùn ỉttioc ỉừiụ tti lòiHỊ hièt ()!1 iÁLL iắ e té i: (Đà* jCừn m a • mồn Tôoá iin h —(Đai ‘Tùà. QĨẦi • h&e • ^Dưtte. • • ÍHỊIÍÒ! thín/ 111(111 tmií', đ ã d ìu d ắ t, ('/tí háo ('hí) tô i nỉiun íị lị Uìêu (Ịmị bántt'Oníf mốt trinh hiU' tập, íiạỉiièti eiỉu Ultíìa hoe (tê (ỊỈttp ed ỉttùU' cúi nh ìn Ihio q u t, toàn diêtL ú ỉ b in h nhiễm 7ỉf)^Jr()/c l^ O c ì. CTiổ/ K'ìn chùn thành (‘íint tin (Bô- mồn. '3ÙỚ4L iinhr &rưằtUỊ, Dại hởe (Dưtte. "3ỖỀL Q lệi đ ã lạo m ú i điều Lìètt cho tồ i ỈIOIKỊ sn òỉ q u trinh ỉnìc lập, OỈL Làm Uítoá lu ậ n . rjfii t)i) (‘iu Ị(ị hỉêt Ổ4t g ia đ ìn h , hạn hỉ những. níỊtiòi đ ă Ííiíìn ĩtòíHỊ DÌên ÍỊÌÚỊỈ (To tà i h'í)4HỊ n iế t q ú a trìn h hoe tậ p eínKỊ n h íi'f)ti(Ị en ẻo SOHIỊ. (Sình DÌên: Q lạ u ụ in 'líli ^f)ồ!HỊ Jôạjtít CÂ2-3C54 MỤC LỤC NHỮNG CHỮ VIẾT TẮT ĐẶT VẤN ĐỂ PHẦN I: TỔNG QUAN 1.1 TÌNH HÌNH DỊCH BỆNH HIV/ AIDS HIỆN NAY . 1.1.1 Tình hinh giới 1.1.2 Tình hình Việt Nam 1.2 ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ HỌC CỦA BỆNH LÝ NHIỄM HIV/AIDS 1.2.1 Lịch sử bệnh AIDS . . 1.2.2 Cằc phương thức lây truyền HIV . 1.2.3 Những hình thái dịch tễ học .6 1.3 NGUYÊN NHÂN GÂY BỆNH VÀ c CHẾ BỆNH SINH 1.3.1 Nguyên nhân gây bệnh 1.3.2 Cơ chế bệnh sinh . 13 1.4 XÉT NGHIỆM PHÁT HIỆN HIV VÀ ĐÁNH GIÁ TÌNH TRẠNG SUY GIẢM MIỄN D ỊC H . ! . 17 1.4.1 xểt nghiệm phát HIV . 17 1.4.2 Xét nghiệm đánh giá tình trạng suy giảm miễn dịch ước lượng hiệu điều trị . 21 1.4.3 Việc áp dụng xét nghiệm HIV Việt Nam 22 1.5 CÁC GIAI ĐOẠN CỦA NHIEM HIV/AIDS v p h â n l o i l â m SÀNG 22 1.5.1 Các giai đoạn nhiễm HIV/AIDS 22 1.5.2 Phân loại lâm sàng thiếu niên người lớn 24 1.6 CÁC BIẾN CHÚNG THƯỜNG GẶP TRONG NHIỄM h i V/AIDS . 25 1.6.1 Phân loại 25 1.6.2 Cơ chế giải thích 26 1.6.3 Đặc điểm biến chứng thường gặptrong nhiễm HĨV/AIDS . .7. .7. 26 1.7 ĐIỀU TRỊ HIV/AIDS . 28 1.7.1 Tình hình tiếp cận thuốc kháng Retrovirus 28 1.7.2 Các thuốc kháng Retrovirus .29 1.7.3 Điều trị kháng Retrovirus 34 1.7.4 Tình hình điều trị nhiễm HIV/AIDS Việt Nam 42 1.8 VACCIN PHÒNG CHổNG HIV/ AIDS .! 44 1.8.1 Các loại vaccin thử nghiệm 44 1.8.2 Thử nghiệm lâm sàng vaccin phòng chống HIV/AIDS .46 PHẨN II: BÀN LUẬN . . 47 2.1 VÊ XU HƯỚNG CỦA BỆNH DỊCH VÀ ĐẶC ĐlỂM d ịc h t ễ HỌC CỦA BỆNH LÝ NHIỄM HIV/AIDS 47 2.1.1 Xu hướng phát triển bệnh dịch 47 2.1.2 Đặc điểm dịch tễ học bệnh lý nhiễm HIV/AIDS 47 2.2 VỀ NGUYÊN n h â n Gâ y Bệ n h v c c h ế b ệ n h s i n h . 48 2.2.1 Nguyên nhân gây bệnh 48 2.2.2 Cơ chế bệnh sinh 49 2.3 VỀ XÉT NGHIỆM PHÁT HIỆN NHIEM HIV v đ n h g iá TÌNH TRẠNG SUY GIẢM MIẺN d ị c h .50 2.3.1 Xét nghiệm phát HIV . 50 2.3.2 Xét nghiệm đánh giá tình trạng suy giảm miễn dịch . 55 2.4 VỀ NHŨNG THÁCH THỨC TRONG ĐlỀU TRỊ VÀ NHŨNG ĐỊNH HƯỚNG TRONG TƯƠNG LA I 57 2.4.1 Những thách thức điều trị . 57 2.4.2 Một số cách tiếp cận liệu pháp điều trị AIDS . 59 PHẦN III: KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XƯÂT .69 3.1 KẾT LUẬN .69 3.2 ĐỀ XUẤT .69 PHỤ LỤC TÀI LIỆU THAM KHẢO NHỮNG CHỮ VIẾT TẮT AIDS Acquired Immunodeíiciency Syndrome (Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải) APCS Antigen Presenting Cells (Tế bào trình diện kháng nguyên) CDC The Center for Disease Control (Trung tâm kiểm soát bệnh tật Hoa Kỳ) ELISA Enzyme- Linked Immunosorbent Assay (Kĩ thuật miễn dịch gắn men) FDA Food and Drug Administration (Cơ quan quản lý dược thực phẩm Hoa Kỳ) HIV Human Immunodeíiciency Virus (Virus gây suy giảm miễn dịch người) IFA Immuno Fluorescence Assay (Thử nghiệm miễn dịch huỳnh quang) MHC Major Histocompatibility Complex (Phức hợp chủ yếu hoà hợp mô) Nef Negative factor gene (gen điều hoà chậm) PCR Polymerase Chain Reaction (Phản ứng chuỗi polymerase) Rev Regulation gene (gen điều hòa) RIPA Radio Immunoprecipitation Assay (Thử nghiệm kết tủa miễn dịch phóng xạ) RT Reverse Transcriptase (Enzym phiên mã ngược) SIV Simian Immunodeũciency Virus (Virus gây suy giảm miễn dịch khỉ) Tat Transactivation gene (Gen điều hoà nhanh) UNAIDS The Joint United Nation on HIV/AIDS (Cơ quan liên hợp quốc HIV/ AIDS) WHO bì ẢM NU. World Health Organization (Tổ chức Y tế giới) ĐẶT VẤN ĐỂ Như biết, từ thập kỉ trước HIV/AIDS coi khủng hoảng y tế trầm trọng. Còn ngày HIV/AIDS xuất tất nước giới gây khủng hoảng phát triển nhiều khu vực với diễn biến phức tạp. Theo báo cáo UNAIDS (Tổ chức liên hợp quốc HIV/AIDS) có nhiều chứng thuyết phục cho thấy xu hướng nhiễm HIV tác động sâu sắc đến tỷ lệ tử vong trẻ sơ sinh, trẻ em, phụ nữ có thai, tuổi thọ tăng trưởng kinh tế thời gian tới. Các tác động chưa có mức vĩ mô xuất đồng thời với nỗi khổ cá nhân gia đình. Đứng trước lan tràn bệnh dịch, người không ngừng nỗ lực nghiên cứu đặc điểm bệnh lý nhiễm HIV/AIDS thu số kết điều trị. Cho đến có gần 20 chất kháng Retrovirus dùng điều trị cho người nhiễm HIV/AIDS nhiều phác đổ áp dụng lâm sàng. Bên cạnh đó, đời nhiều loại dụng cụ xét nghiệm ngày tiện lợi giúp cho việc chẩn đoán nhanh, tiên lượng bệnh, đánh giá hiệu phác đổ . nên cải thiện nhiều cho trình điều trị. Tuy nhiên, thách thức kháng thuốc, tác dụng phụ, thuốc điều trị trì vaccin phòng chống nhiễm HIV . đó. Ở Việt Nam, điều kiện kinh tế khó khăn, phương tiện xét nghiệm thiếu, giá thuốc lại cao nên việc thử nghiệm sử dụng thuốc kháng Retrovirus bị hạn chế, phần lớn thử nghiệm sử dụng đơn thuốc, chưa có nghiên cứu đầy đủ để đánh giá hiệu điều trị phác đồ, đặc biệt phác đồ đa hoá trị liệu. Xuất phát từ tầm quan trọng bệnh dịch khoá luận mong muốn đạt mục tiêu sau: 1. Tìm hiểu đặc điểm, chê bệnh lý nhiễm HIV/AIDS 2. Thu nhận thông tin tiến chẩn đoán xu hướng điều trị nhiễm HIV/AIDS thê giới Việt Nam PHẦN I: TỔNG QUAN 1.1TÌNH HÌNH DỊCH BỆNH HIV/AIDS HIỆN NAY 1.1.1 Tình hình thê giói [57] Theo số liệu UNAIDS & WHO tình hình nhiễm HIV/AIDS giới tính đến 12/2003: Bảng 1.1- Tình hình nhiễm HIV/AIDS giới tính đến 12/2003 [57] Tổng sô người nhiễm HIV/AIDS khoảng Trong đó: Người lớn (15- 49 tuổi) khoảng Trẻ em < 15 tuổi khoảng 40 triệu (34- 46 triệu) 37 triệu (31-45 triệu) 2,5 triệu (2,1- 2,9 triệu) Sô người nhiễm năm 2003 khoảng Trong đó: Người lớn (15- 49 tuổi) khoảng Trẻ em < 15 tuổi khoảng triệu (4,2- 5,8 triệu) 4,2 triệu (3,6- 4,8 triệu) 0,7 triệu (0,59- 0,81 triệu) Sô người chết AIDS năm 2003 khoảng Trong đó: Người lớn (15- 49 tuổi) khoảng Trẻ em < 15 tuổi khoảng 3,0 triệu (2,5- 3,5 triệu) 2,5 triệu (2,1- 2,9 triệu) 0,5 triệu (0,42- 0,58 triệu) Sô người tử vong AIDS kể từ đầu đại dịch khoảng 25 triệu Cũng theo báo cáo UNAIDS & WHO vùng châu Phi cận Sahara có tỷ lệ nhiễm HIV/ AIDS cao giới châu Á Thái Bình Dương, ‘l ngày giới có thêm 14.000 người nhiễm HIV, có 2000 trường hợp trẻ em, tính trune bình phút có thêm 10 người bị nhiễm HIV 95% Ị trường hợp nước phát triển. 1.1.2 Tình hình Việt Nam Trường hợp nhiễm HIV phát nước ta vào tháng 12/1990 đến dịch bệnh xuất tất tỉnh thành nước với tốc độ phát triển nhanh, theo thống kê ban phòng chống AIDS đến ngày 30/10/2003 nước phát 73.660 trường hợp nhiễm HIV (trong 11.254 bệnh nhân AIDS có 6325 người chết AIDS) có khoảng 4000 trường hợp phát tính đến năm 1995. [48] 14000 12000 10000 8000 6000 4000 2000 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 năm Hình 1.1- Sổ trường hợp nhiễm HIV phát qua xét nghiệm Việt Nam theo năm từ 1995 đến 10/2003 [23] 2000 1500 1000 500 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 năm Hình 1.2- Số lượng bệnh nhân AIDS phát Việt Nam theo năm từ 1995 đến 10/2003 [23] Nghiên cứu dịch tễ HIV/AIDS Việt Nam cho thấy phát triển bệnh dịch có nhiều thay đổi so với năm đầu, thể qua [48]: - Xu hướng nhiễm HIV gia tăng nhóm nguy cao mà nhóm dân cư khác. Nhóm có nguy cao tiêm chích ma tuý mại dâm, lây truyền chủ yếu qua tiêm chích không ngừng gia tăng (từ 9,4 % vào năm 1996 lên 29,34 % vào năm 2002, chí số tỉnh 50%). Còn xu hướng lây truyền HIV qua quan hệ giới tính gia tăng không ổn định (từ 0,6% vào năm 1994 đến 6% vào năm 2002). - Cùng với thay đổi xu hướng lây truyền tỷ lệ nhiễm HIV/AIDS lứa tuổi 20- 29 tăng từ 15% vào năm 1993 lên 62 % vào cuối năm 2002. 1.2 ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ HỌC CỦA BỆNH LÝ NHIẺM HIV/AIDS 1.2.1Lịch sử bệnh AIDS [56] - 3/1981 phát trường hợp nam giới đồng tính luyến New York mắc ung thư Kaposis’sarcoma số lượng người bị viêm phổi Pneumocystis carinii gia tăng Califomia, NewYork. - 8/1982 tập hợp triệu chứng gọi theo tên: AIDS (Acquired Immunedeíiciency Syndrome) SIDA (Syndrome cTimmunodeíicience acquise) Và năm CDC đưa định nghĩa AIDS để theo dõi dịch bệnh. - 5/1983 bác sỹ viện Pasteur Pháp phân lập loại virus mói đặt tên Lymphodenopathy- associated virus hay LAV cho nguyên nhân gây AIDS. - 23/4/1984 Robert Gallo- viện ung thư quốc gia Hoa Kỳ thông báo phân lập virus gây AIDS đặt tên Human T- cell lympho- tropic virus, type m hay HTLV-III - 3/1985 người ta chứng minh LAV HTLV-III một. Cũng năm FDA cấp giấy phép lưu hành cho sản phẩm thương mại xét nghiệm máu để chẩn đoán bệnh AIDS. - 5/1986 uỷ ban quốc tế phân loại virus định gọi LAV HTLV-III theo tên chung HIV (Human Immunodeficiency Virus) - 3/1987 FDA chấp thuận đưa AZT thuốc kháng Retrovirus dùng điều trị cho bệnh nhân nhiễm HIV/ AIDS. - 5/1995 phát sử dụng kết hợp AZT vói ddl ddc đạt hiệu cao so vói sử dụng đơn lẻ AZT. Liệu pháp điều trị kép trở thành tiêu chuẩn điều trị. Cũng năm Saquinavir- thuốc thuộc nhóm ức chế enzym protease HIV cấp giấy phép sử dụng. Và đến cuối năm Saquinavir phép sử dụng kết hợp với nhóm thuốc chống Retrovirus tương tự Nucleoside. - 1/1996 UNAIDS- uỷ ban liên hợp quốc phòng chống AIDS thành lập. Ở hội nghị quốc tế AIDS họp Vancouver- Canada đưa liệu pháp kết hợp thuốc. Việc sử dụng kết hợp thuốc cho hiệu cao liệu pháp hai thuốc. Cũng năm AZT đưa vào điều trị dự phòng lây nhiễm từ mẹ sang con. - Năm 1997, Delavirdine thuốc nhóm thuốc nhất- chất ức chế enzym mã ngược cấu trúc Nucleoside phép sử dụng. Trong năm số tác dụng phụ nghiêm trọng thuốc kháng Retrovirus phát gây nghi ngờ an toàn liệu pháp điều trị kết hợp kéo dài. - 6/1998 công ty AIDS-Vax bắt đầu thử nghiệm vaccin phòng chống AIDS 5000 người tình nguyện Mỹ. - Năm 2000: Đại dịch AIDS toàn cầu lây nhiễm nước phát triển quan tâm. - Năm 2001: mở đầu thập kỉ thứ ba đại dịch này- việc dự phòng, tác dụng phụ, thuốc điều trị trì vấn đề kháng thuốc tập trung ý nhiều. ' Theo báo cáo hàng năm tình trạng bệnh tật giới, 20 năm sau bệnh dịch bắt đầu^AIDS trở thành nguyên nhân gây tử vong lớn thứ trẽn giới. 1.2.2 Các phương thức lây truyền HIV [43] Cho đến HIV tìm thấy hầu hết dịch sinh học thể khả lây truyền mạnh qua máu, tinh dịch dịch âm đạo với phương thức lây truyền chủ yếu sau: a) Lây truyền qua đường tiêm truyền HIV lây truyền qua máu sản phẩm có liên quan đến máu (cấy ghép phủ tạng) nhiễm HIV nên bị lây nhiễm HIV qua việc sử dụng chung bơm kim tiêm dụng cụ y tế bị nhiễm HIV không tiệt khuẩn hoàn toàn. Ở nhiều nơi giới Việt Nam số lượng ngưòi nhiễm HIV qua tiêm chích chiếm tỷ lệ cao [48]. b) Các tiếp cận để ức chế nhân lên HIV * Các thuốc ức chê giai đoạn đầu trình nhân lên virus (từ virus bám dính xâm nhập đến tích hợp song ADN virus vào ADN tế bào vật chủ)[4,51,52] - Các thuốc ức chế men chép ngược tương tự Nucleoside Có nhiều điểm tương đồng chế hoạt động thuốc thuộc nhóm chũng kích hoạt nhiều enzym khác tế bào đích có cách hoạt động khác độc tính khác nên người ta tiếp tục quan tâm phát triển thuốc dựa AZT, ddc ddl hoạt tính chống HIV In vitro. Hơn nữa, vấn đề kháng thuốc lý để tiếp tục nghiên cứu tìm thuốc chống HIV chí phân nhóm. Theo dõi đột biến gây kháng thuốc đem lại nhiều thông tin thú vị, chẳng hạn như: đột biến hay bắt gặp làm giảm nhạy cảm ddl (Leu 74-> Val) lại làm tăng nhạy cảm với AZT giống kháng AZT (Th 215-> Tyr) cung cấp sở hợp lý cho việc sử dụng kết hợp thuốc liệu pháp kết hợp. Đến hiểu biết chế kháng thuốc ức chế men chép ngược tương tự Nucleoside chưa đầy đủ, nhiều đột biến làm giảm độ nhạy AZT hay ddl phát không liên quan đến vị trí kéo dài chuỗi mà thay đổi tương tác enzym với khuôn tổng hợp hay làm thay đổi khả enzym phân biệt chất thông thường với chất ức chế dideoxynucleosid- 5’triphosphate. Ngày phát nhiều chủng virus kháng thuốc người ta nghiên cứu để tạo dẫn xuất chống lại chủng virus kháng thuốc như: Stavudin- 5’ (p- bromophenyl methoxyalaninyl phosphate) hay gọi Stampidine (Stamp) có tác dụng chống chủng HIV kháng Stavudine thuốc nhóm ức chế men chép ngược tương tự Nucleoside[17]. - Các thuốc ức chế men chép ngược không tương tự Nucleoside Đây thuốc đời sau có tác dụng khác với thuốc ức chế men chép ngược tương tự Nucleoside nhiều nghiên cứu cho thấy kháng thuốc phát triển cách nhanh chóng nên làm giảm bớt tác dụng lâm sàng thuốc sử dụng đơn độc. Tuy nhiên sử dụng kết hợp với chất thuộc nhóm ức chế men chép ngược tương tự Nucleoside thấy cho hiệu cao 62 nên cần thăm dò hon khả kết hợp kháng thuốc thuốc thuộc nhóm này. - Chất ức chế men chép ngược tương tự Nucleotide Nhóm có thuốc Tenoíbir (Viread) chấp thuận sử dụng lâm sàng độc tính, kháng thuốc chưa nghiên cứu hết bước đầu sử dụng thấy dung nạp tốt, cho kết thời gian dài (48 tuần), có nhiều khả kết hợp với thuốc kháng Retrovirus khác nên mở nhiều triển vọng cho việc nghiên cứu phát triển chất tương tự[55]. - Các thuốc khác tác dụng vào giai đoạn đầu Cho đến thời điểm bắt đầu tạo thuốc ức chế HIV đặc hiệu cho bước trình nhân lên virus. + Để xâm nhập vào tế bào vật chủ virus phải bám dính vào tế bào có receptor co- receptor chúng. Người ta nghiên cứu chất ức chế virus bám dính với receptor co- receptor (attachment inhibitor) có PR0542 protein ngăn cản bám dính HIV vào tế bào vật chủ hãng Progenic thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I, II PR0140 (hãng progenic), TAK779 (hãng Takeda) ngăn cản không cho virus kết hợp với co-receptor CCR5 giai đoạn nghiên cứu tiền lâm sàng. Ngoài có chất tương tự CD4 CD4 tái tổ hợp hoà tan chất kết dính miễn dịch rCD4- IgG ức chế gắn kết virus với receptor CD4 biểu hoạt tính cao thực nghiệm tác dụng với virus phân lập chưa đáng kể. Các chất dùng dạng tiêm tác dụng vào chặng riêng biệt trình xâm nhập việc nghiên cứu sử dụng phối hợp chúng điều trị HIV hợp lý. + Quá trình glycoprotein lớp vỏ gpl20/gp41 HIV liên kết với receptor tế bào làm trung gian cho hợp mục tiêu hấp dẫn cho việc tìm kiếm thuốc ngăn cản xâm nhập HIV vào tế bào đích. Những thuốc gọi thuốc ức chế hợp virus (fusion inhibitor). Như trình bày phần 1.7.2-c T-20 chất ức chế hợp virus có chất protein trải qua giai đoạn thử nghiệm lâm sàng sẵn sàng đưa vào sử dụng. Ngoài chất khác T-1249 dạng tiêm tương tự T-20 nghiên 63 cứu giai đoạn 1. Cả hai chất ngăn không cho virus hoà nhập vào màng tế bào cách phá vỡ gp 41 nên tác động vào khâu khác vòng đời virus so với thuốc có nên người ta hy vọng T-20 T-1249 không kháng chéo với thuốc kháng Retrovirus khác. Cũng với mục đích tìm chất ức chế hợp virus nhà khoa học Nhật Bản theo hướng khác, họ sàng lọc kháng sinh có hoạt tính chống lại gắn kết virus từ vi sinh vật phân lập đất tìm thấy protein có hoạt tính chống HIV Actinohivin từ chủng xạ khuẩn[40]. Các thông tin nghiên cứu giai đoạn sau chưa biết đến. * Các thuốc ức chê giai đoạn sau trình nhân lên virus (từ ADN virus bắt đầu dịch mã đến giải phóng hạt virus tế bào vật chủ)[4,14,51] - Các chất ức chếenzym protease: Một lĩnh vực hứa hẹn nghiên cứu điều trị AIDS phát triển chất ức chế enzym protease HIV. Những chất ức chế enzym protease nhìn chung có tác dụng HIV-1, HIV-2 tác dụng giai đoạn cuối trình nhân lên virus chúng ức chế hoạt động virus tế bào bị nhiễm virus mãn tính, bao gồm đại thực bào có chứa HIV không bị phá huỷ virus khoảng thời gian dài. Các chất có tác dụng hiệp đồng với chất ức chế men chép ngược tượng tự Nucleoside. Việc phát triển chất ức chế protease gặp phải số vấn đề về: hoà tan, Tl/2, sinh khả dụng đường uống việc tổng hợp chúng qui mô lớn. Những vấn đề nỗ lực giả có chất chất ức chế protease dùng lâm sàng. - Các mục tiêu khác thuốc chống HIV ỏ giai đoạn muộn: nảy chồi trình hoàn thiện ARN virus. IFN-a phát có hoạt tính ngăn cản nảy chổi virus. Bên cạnh đó, người ta nỗ lực tìm tác nhân ngăn cản hoạt động Tat- gen điều hoà nhanh, Tat vốn gắn với receptor gọi “transacting response” (TAR) thúc đẩy trình nhân lên virus. Các peptide nucleic acids (PNA s) phát xâm nhập vào chuỗi kép ADN đoạn đặc hiệu làm xáo trộn chuỗi ADN phá vỡ tương tác Tat- TAR từ ngăn 64 cản trình nhân lên virus. Các nhà nghiên cứu triển khai chất PNA: PNATAR-12, 13, 15, 16 kết nghiên cứu cho thấy PNATAR-16 ngăn cản phiên mã virus In vitro. Người ta tin rằng, kết hợp tác nhân ức chế Tat với enzym thoái hoá ADN để đủ sức phá huỷ ADN bổ xung virus. Các chất ngăn cản hoạt động Tat thiết kế từ vài năm nhiều hãng (Roche, Alleleix) bỏ triển khai theo hướng này, trái lại nhiều hãng tiếp tục theo đuổi (Novartis) cho phát chất ức chế Tat thực thụ. Cách giúp tế bào đối phó với HIV thông qua gen (gọi miễn dịch nội bào) kiểu tương tự tiến hành nghiên cứu số phòng thí nghiệm. Liệu pháp áp dụng cho tế bào có CD4+ hay tế bào gốc tuỷ sống. Một cách tiếp cận khác có tiềm điều trị nhiễm HIV/AIDS sử dụng oligonucleotid đối mã lai với ARNmvà ức chế dịch mã (liệu pháp gen). Một số cấu trúc anti- sense cho thấy có hoạt tính chống HIV In vitro, ví dụ phosphothionate oligomer ARN self- cleaving (ribozymes) thăm dò cách sử dụng. Trong trình phát triển hợp chất gặp phải vấn đề như: hoạt động chúng loại HIV khác nhau, với loại tế bào đích khác tách biệt hoạt động đặc hiệu không đặc hiệu. Các hợp chất anti- sense thúc đẩy nghiên cứu để đưa vào sử dụng lâm sàng. Trong tương lai hợp chất sử dụng thay đổi lỉệu pháp điều trị HIV để nhằm tới mục tiêu ADN virus số thử nghiệm lâm sàng liệu pháp gen chấp thuận Mỹ có đến 8% liệu pháp gene áp dụng để điều trị nhiễm HIV[54]. * Chiến lược kết hợp[41,51] Chúng ta tập trung vào nhóm thuốc riêng rẽ với HIV liệu pháp kết hợp lại đem lại hiệu cao nhất. Lợi ích việc điều trị kết hợp nhiều thuốc là: tính hiệp lực thuốc, hạn chế kháng thuốc lúc tác động vào nhiều loại tế bào khác nhau, có nhiều chứng cho thấy lợi ích đó. 65 Một lí khuyến khích phát triển thuốc có tác dụng giai đoạn sau trình nhân lên virus khả kết hợp chúng với thuốc ức chế men chép ngược tương tự Nucleoside thuốc tác dụng giai đoạn đầu. Trên thực tế, kết hợp thuốc nhóm ức chế men chép ngược đem lại nhiều lợi ích như: dùng AZT+ ddC, AZT+ ddl làm tăng số lượng TCD4+ nhiều kéo dài so với dùng đơn độc AZT, chúng tác dụng lên nhiều quần thể tế bào khác nhau: AZT phosphoryl hóa tế bào phân chia ddl lại phosphoryl hoá tế bào giai đoạn nghỉ nhiều hơn. Cũng có nhiều tiến việc hạn chế khả kháng thuốc Retrovirus nhờ sử dụng kết hợp nhiều thuốc lúc thấy có liệu pháp gồm AZT+ ddl thuốc ức chế men chép ngược không tương tự Nucleoside bị kháng liệu pháp gồm thuốc khác ức chế nhân lên virus. Do kháng thuốc HIV dùng kết hợp nhiều thuốc quan tâm ý. Hiện thử nghiệm tiến hành xem liệu pháp sử dụng kết hợp nhiều thuốc ngăn chặn hay làm chậm kháng thuốc HIV hay không. Bên cạnh đó, liệu pháp để khôi phục lại chức hệ miễn dịch thúc đẩy đáp ứng miễn dịch đặc hiệu với HIV cần thăm dò, liệu pháp đơn lẻ lẫn liệu pháp kết hợp, người ta thấy kết hợp vaccin kháng nguyên HIV IL- giúp cải thiện tốt chức miễn dịch cho bệnh nhân nhiễm HIV/AIDS. Cuối cùng, nhiều liệu cho thấy đạt tiến điều trị kháng Retrovirus kể cải thiện miễn dịch. Trong thời kì đầu, bệnh nhân AIDS dễ bị mắc bệnh nhiễm trùng hội đe dọa đến tính mạng số lượng TCD4+ xấp xỉ 200 tế bào/|iL với việc phòng điều trị nhiễm trùng hội ngày hiệu ngày bệnh nhân AIDS bị tử vong số lượng tế bào TCD4+ chưa giảm tới mức 50 tế bào/ụL. Theo việc trì số lượng tế bào TCD4+ mức làm giảm đáng kể khả tử vong hoành hành bệnh tật, kéo dài thời gian sống cho bệnh nhân việc mở rộng liệu pháp điều trị hay áp dụng cải thiện miễn dịch nên tiến hành 66 đem lại hiệu lâm sàng. Tuy nhiên, HIV chứng tỏ tác nhân gây bệnh ghê gớm nên cần tiếp tục phát triển thuốc kháng HIV có đích tác dụng nhằm vào nhiều loại tế bào khác (bao gồm tế bào thần kinh trung ương), nhiều giai đoạn khác chu kì sống HIV phải miêu tả độc tính. * Vaccin phòng chống AIDS Song song với trình cải tiến liệu pháp điều trị trình tìm kiếm vaccin phòng chống nhiễm HIV/AIDS thúc đẩy gấp rút gặp nhiều khó khăn: - Do có nhiều type subtype khác miễn dịch chéo chủng virus chí type nên lý thuyết chế tạo vaccin độc mà phòng chống tất type subtype HIV. Người ta nghĩ đến việc chế tạo vaccin vùng địa lý mà có chủng HIV lưu hành mà phát triển kinh tế vùng chênh lệch nhiều thách thức lớn cho công phòng chống HIV toàn cầu vaccin - Kháng nguyên bề mặt HIV liên tục thay đổi nhờ khả biến dị virus, phân tử gpl20 nên việc lựa chọn chủng virus để làm vaccin khó. - Không có động vật thí nghiệm lý tưởng phục vụ cho công tác nghiên cứu, thử nghiệm vaccin bước đầu tiến hành động vật linh trưởng phí cho nghiên cứu thử nghiệm vaccin tốn kém. Tuy nhiều khó khăn nhà khoa học có nhiều dự định cho tương lai. Trong giai đoạn nhiễm virus cấp người ta thấy xuất có hiệu lực tế bào lympho T độc CD8+ nhờ kết hoạt hoá hệ thống miễn dịch hạn chế sinh sản virus làm giảm triệu trứng làm giảm lượng ARN virus huyết tương. Dựa vào nghiên cứu loại vaccin phòng chống AIDS có tác dụng đánh thức hàng rào bảo vệ khác thể tế bào lympho T độc để chúng phá huỷ tế bào bị nhiễm HIV. Thậm chí người ta hy vọng tạo vaccin dùng qua đường tiêu hoá dựa nghiên cứu công ty Prodi Gene - Mỹ giống ngố cổ chứa gp!20 HIV[4]. Vaccin dùng qua đường tiêu hoá có tác dụng quan trọng mà vaccin dùng đường 67 tiêm được: giũp tạo đáp ứng miễn dịch mạnh lớp niêm mạc thể nên thực có ý nghĩa ngăn ngừa nhiễm HIV qua quan hệ giới tính dùng vaccin qua đường tiêu hoá nguy lây nhiễm HIV qua tiêm chích. 68 PHẦN III: KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT 3.1 KẾT LUẬN Xuất phát từ mục tiêu Khoá luận, qua thời gian nghiên cứu Khoá luận thu môt số kết sau: - Trình bày đặc điểm bệnh lý nhiễm HIV/ AIDS: tình hình xu hướng dịch bệnh, đặc điểm dịch tễ, nguyên nhân gây bệnh, giai đoạn lâm sàng, biến chứng thường gặp. - Tập hợp dự đoán thu nhận thông tin nghiên cứu giải thích chế bệnh sinh. - Thu nhận thông tin kĩ thuật chẩn đoán nhiễm HIV phương pháp tiên lượng bệnh giới Việt Nam. - Thu nhận thông tin thuốc, liệu pháp xu hướng điều trị nhiễm HIV/AIDS thách thức điều trị sản xuất vaccin giai đoạn - Bàn luận thách thức điều trị cách tiếp cận dịch bệnh tương lai. 3.2 ĐỂ XUẤT - Diễn biến dịch bệnh Việt Nam phức tạp nên cần theo dõi chặt chẽ, xác đặc điểm dịch tễ đồng thời đẩy mạnh chiến lược phòng chống thích hợp có hiệu cao. - Số lượng bệnh nhân AIDS ngày tăng, bệnh viện nên đưa xét nghiệm HIV thành xét nghiêm thường quy bác sỹ khám bệnh nên trọng đến biểu lâm sàng nhiễm HIV/AIDS để phát bệnh nhân HIV/AIDS kịp thời. - Tại Việt Nam có xu hướng nghiên cứu điều trị kết hợp Đông Tây y cho bệnh nhân nhiễm HIV/AIDS có kết ban đầu kích thích miễn dịch kinh nghiệm giới cho thấy cần phải nghiên cứu kĩ lưỡng với chiến lược lâu dài tính ổn định kết thu được, ảnh hưởng tới tác dụng phụ gia tăng khả kháng thuốc phác đồ hoá trị liệu. 69 X - Bên cạnh thuốc Đông y nghiên cứu sử dụng kết hợp thuốc kích thích miễn dịch khác. - Xây dựng ban hành quy chế lưu hành kê đơn thuốc điều trị y HIV/AIDS - Xây dựng sách sản xuất thuốc điều trị HIV/AIDS nước. - Xây dựng sách hỗ trợ điều trị, tiếp cận thuốc kháng Retrovirus giá rẻ người bệnh HIV/AIDS Việt Nam. 70 PHỤ LỤC CÁC HÌNH THÁI DỊCH TỄ HỌC CỦA NHIEM HIV/AIDS • Hình thái I: Xảy nước công nghiệp phát triển: Bắc Mỹ, úc, Tây Âu. + HIV bắt đầu xuất từ năm cuối thập kỷ 70, đầu thập kỷ 80 từ lan rộng khắp nước giới. + Phương thức lây truyền chủ yếu quan hệ tình dục đồng giới tiêm chích ma tuý sau quan hệ tình dục khác giới dịch lan rộng cộng đồng. Do tỷ lệ nhiễm bệnh nam giới cao nữ giới. • Hình thái II: Vùng cận sa mạc Sahara- Châu phi + HIV bắt đầu xuất từ cuối thập kỷ 70 + Phương thức lây truyền chủ yếu qua đường tình dục khác giới. Tỷ lệ lây nhiễm qua đường máu thấp ([...]... E Cả HIV- 1 và HIV- 2 đều gây bệnh AIDS ở người, bệnh cảnh lâm sàng và đường lây của hai loại virus hoàn toàn giống nhau nhưng giữa chúng có một số điểm khác biệt sau: o Về dịch tễ: HIV- 1 gây bệnh phổ biến hơn và làcăn nguyên chính gây ra đại dịch AIDS còn HIV- 2 chỉ gây bệnh khu trú ở một số nơi, đặc biệtở Tây Phi o Về di truyền học: Genome của HIV- 2 gần giống với genome của SIV o Về kháng nguyên: Kháng... trạng bệnh lý trong A và c 24 Các biến chứng thường gặp trong nhiễm HIV/ AIDS được chia làm hai loại: Các biến chứng có nhiễm trùng và các biến chứng không có nhiễm trùng Nhưng nhìn chung bệnh cảnh lâm sàng của nhiễm HIV/ AIDS là một phức hợp của nhiều bệnh vì HIV đã gây ảnh hưởng trực tiếp hoặc gián tiếp đến nhiều cơ quan trong cơ thể 1.6.2 Cơ chê giải thích [49] Các biến chứng trong nhiễm HIV/ AIDS. .. chứng thường gặp trong nhiễm HIV/ AIDS [43,44,49] 26 - u huyết quản do trực khuẩn - Nhiễm Candida âm đạo kéo dài trên một tháng và điều trị kém hiệu quả - Nhiễm Candida hầu họng - Xu t hiện tế bào bất thường ở cổ tử cung - Các triệu chứng toàn thân: Sốt (khoảng 38,5 độ) hoặc ỉa chảy kéo dài trên một tháng Các tình trạng bệnh lý trên có liên quan đến nhiễm HIV hoặc do biến chứng của một bệnh khác trong quá... Pneumocystis carinii Toxoplasma - nhiễm HIV/ AIDS số lượng tế bào TCD4+ cung cấp những thông tin quan trọng vì có một số nhiễm trùng có thể mắc phải ở bất kì số lượng lympho TCD4+ nào trong khi một số nhiễm trùng khác lại rất hiếm gặp nếu số lượng lympho TCD4+ chưa bị giảm đến một mức nhất định Ví dụ: một bệnh nhân có số lượng các lympho TCD4+ là 600 tế bào/fiL bị ho, sốt thì có thể mắc viêm phổi do vi... không nhiễm trùng thường gặp trong nhiễm HIV/ AIDS chủ yếu là các bệnh về khối u - Tỷ lệ các biến chứng thường gặp trong nhiễm HIV/ AIDS khác nhau ở mỗi nước và mỗi khu vực 27 Bảng 1.4- Sự liên quan giữa sô lượng tế bào lympho CD4+ với các biến chứng [43] SỐ lượng TCD4+ Bệnh lý nhiễm trùng Bệnh lý không nhiễm trùng >500 tế bào/mm3 - Hội chứng nhiễm Retrovirus cấp - Viêm âm đạo do nấm Candida - Bệnh lý... chuyên gia cho rằng mức ARN -HIV trong huyết tương là chỉ số quan trọng nhất thể hiện đáp ứng của điều trị [7, 37] nhưng các phòng xét nghiệm HIV ở Việt Nam chưa được trang bị máy để thực hiện các kỹ thuật định lượng này 1.5 CÁC GIAI ĐOẠN CỦA NHIẼM HIV/ AIDS v à p h â n l o ạ i l â m SÀNG 1.5.1 Các giai đoạn của nhiễm HIV/ AIDS [44] Một bệnh nhân nhiễm HIV nếu không được điều trị bằng thuốc kháng Retrovirus... virus được sản sinh trong một ngày Thông qua số lượng ARN của virus có trong một mL huyết tương người ta có thể ước tính được số lượng virus để tiên lượng bệnh và đánh giá hiệu quả của liệu pháp điều trị [49] 12 1.3.2 Cơ chê bệnh sinh a) Quá trình đáp ứng của hệ miễn dịch khi cơ thể bị nhiễm HIV [1, 39, 43] Sau khi xâm nhập vào cơ thể, đầu tiên HIV thâm nhiễm vào các tê bào TCD4+ và sau đó virus lan tỏa... toàn thân, biểu hiện ở da và niêm mạc - Về sinh học: Số lượng TCD4+ lúc đầu thấp hoặc hạ đột ngột c) Nhiễm HIV có triệu chứng (hay “phức hợp liên quan tới AIDS - AIDS Related Complex- ARC) Trên lâm sàng, người bệnh có xu t hiện các nhiễm trùng cơ hội, bệnh khối u, biểu hiện hội chứng suy mòn và các hội chứng thần kinh Khoảng thời gian này kéo dài trung bình từ 1-3 năm và số lượng các tế bào TCD4+ giảm... Thời gian sống trung bình của bệnh nhân trong giai đoạn này chỉ khoảng từ 12 đến 18 tháng 1.5.2 Phân loại lâm sàng nhiễm HIV/ AIDS ở thanh thiếu niên và người lớn [31,32,33,44] CDC đã đưa ra định nghĩa về AIDS vào năm 1987 nhưng định nghĩa này đã được sửa đổi vào năm 1993 cùng với hệ thống phân loại lâm sàng nhiễm HIV/ AIDS Hệ thống phân loại của CDC sử dụng giá trị của xét nghiệm xác định số lượng tế... Active AntiRetroviral Therapy- Điều trị kháng Retrovirus hoạt tính cao) và người ta đã coi việc dùng hỗn hợp ba loại thuốc kháng Retrovirus là cách điều trị bệnh AIDS tốt nhất Đó là thời điểm mà chiến lược chăm sóc thay đổi từ mục đích chuẩn bị cho bệnh nhân tử vong sang điều trị cho bệnh nhân được sống Nhưng ước tính mới chỉ có 28 khoảng 800.000/42 triệu người nhiễm HIV được tiếp cận với thuốc kháng . bệnh lý nhiễm HIV/ AIDS 2. Thu nhận thông tin về những tiến bộ trong chẩn đoán và xu hướng điều trị nhiễm HIV/ AIDS trên thê giới và ở Việt Nam 1 PHẦN I: TỔNG QUAN 1.1TÌNH HÌNH DỊCH BỆNH HIV/ AIDS. nghiên cứu về đặc điểm bệnh lý nhiễm HIV/ AIDS và đã thu được một số kết quả trong điều trị. Cho đến nay đã có gần 20 chất kháng Retrovirus được dùng điều trị cho người nhiễm HIV/ AIDS cùng nhiều. NỘI NGUYỄN THỊ HỔNG HẠNH TỔNG QUAN MỘT s ố VÂN ĐỂ VỂ BỆNH LÝ, CHẨN ĐOÁN VÀ xu HƯỚNG ĐIỂU TRỊ NHIỄM HIV/ AIDS (KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP DUỢC sĩ KHOÁ 1999 - 2004) - Người hướng dẫn : Ths Đỗ Hồng Quảng -