Đ NH G HỨ NĂNG V Ở B NH NHÂN Đ U TRÚC NỘI MẠC MẠCH MÁU H ĐƯỜNG rườ g Đ Nguyễn Hải Thủy ọ Dượ Huế SUMMARY Endothelial dysfunction may play a pathophysiological role in the development of atherosclerosis. Endothelial dysfunction develops early and has been shown to predict the development of clinical complications of atherosclerosis in type diabetic patients Currently, endothelial dysfunction can be detected using simple, inexpensive, and noninterventional methods. Particularly, easily accessible localization of the brachial artery is ideal for the evaluation of endothelial dysfunction. Flow-mediated dilation method (FMD; endothelial-dependent vasodilation), which can be carried out noninvasively with ultrasonography on the brachial artery, is a frequently used method for the assessment of endothelial dysfunction. To evaluate ultrasonographically determined intima-media thickness as a measure of early atherosclerosis. Ultrasound measurements of intima-media thickness in the carotid artery were directly validated by comparing the same thickness measured by light microscopy. The relationship between early endothelial dysfunction and the progression of arterial disease in the diabetic population was more closely related to carotid artery intima media thickness (cIMT) and Flow-mediated dilatation (FMD). . ĐẠ ƯƠNG NỘI MẠC MẠCH Nội m c m ch máu (vascular endothelium) lớp tế bào nằm lòng m ch máu lớp tế bào rơ ch máu. Về p ươ g d n chuyển hoá lớp nội m c ho động sản xuất số chấ ru g g l ê qu đến vận m ro g ất nitric oxide (NO) dẫn xuất từ tế bào nội m c chấ trì hằ g định nội môi m ch máu. Nội m c m ch máu mộ qu ận nội tiết lớn, tiết nhiều yếu tố đ ều ò rươ g lực m ch máu, giúp phát triển tế bào, ươ g b ch cầu tiểu cầu đặc tính sinh đô g. N ững nhận đáp ứng nội m vô số kích thích bên bên thông qua phức hợp thụ thể màng tế bào ế truyền tải tín hi u, dẫ đến tổng hợp phóng thích chất ho t m ch, yếu tố phát triể đ ều ò đô g áu. Vai trò nội m c m ch máu b nh lý gười gầ rở â đ ểm nghiên cứu nhà khoa học. Suy giảm chức ă g ội m c có liên quan với số tình tr ng b lý đá áo đường, rối lo l p d áu, ă g uyế áp, béo p ì… Rối lo n ă g ội m c dấu hi u sớm b s xơ vữa m ch, dự báo nhữ g y đổ xơ vữ động m ch. Các chất tự nội tiết cận nội tiết phóng thích từ nội mô Tác dụng Các chất tự nội tiết cận nội tiết Giãn m ch NO, prostacyclin, yếu tố ă g k cực dẫn xuất nội mô, bradykinin, adrenomedulin, yếu tố lợi ni u C Co m ch ET-1, angiotensin II, thromboxane A2, gốc oxy hoá, prostaglandin H2. Chống tân sinh NO, prostacyclin, yếu tó phát triển chuyển giao ß, heparin sulphate. Tiền tân sinh ET-1, angiotensin II, gốc oxy hoá, yếu tố phát triển dẫn xuất từ tiểu cầu, yếu tố phát triển nguyên bào sợ bản, yếu tố phát triển giống insulin, interleukin Chống huyết khối NO, prostacyclin, ho t hoá plasminogen, protein C, yếu tố ức chế tổ chức, yếu tố von Willebrand. Tiền huyết khối ET-1, gốc oxy hoá, PAI-1, thromboxane A2, fibrinogen, yếu tố tổ chức CAMs (P E-selectin, ICAM,VCAM) chemokine, yếu tố â ĸ-B Chỉ đ ểm viêm Thụ thể cho sản phẩ s u ù g đường hoá bậc cao (AGEP). Tính thấm Yếu tố phát triển nội m c m ch Tân sinh m ch Bì ường ho động tế bào nội m c m ch làm giả rươ g lực m ch máu, h n chế kết dính b ch cầu ũ g p ản ứng viêm thành m ch, trì tính thấm m ch máu chấ d dưỡng, hormone, chất trọ g lượng phân tử lớn khác, b ch cầu, ức chế kết dí gư g ập tiểu cầu cách sản xuất prostacyclin NO, h n chế ho động rì đô g áu thrombomodulin/protein C, heparan sulfate/antithrombin yếu tố tổ / ươ g ức chế o đường yếu tố tổ đ ều hoà tiêu sợi huyết sản xuất t-PA chất ức chế PAI-1 chúng. Một phân tử quan trọ g tổng hợp t i tế bào nội m c NO có tác dụng gây giãn m ch, chố g gư g ập tiểu cầu, chống tân sinh, giảm tính thấm thuộc tính kháng viêm. Chất NO ức chế kết dính b ch cầu liên quan trình di n chất VCAM-1(vascular cell adhesion molecule-1) cytokine chất MCP-1 (monocyte chemotactic protein-1), hậu mà có phần tham gia ức chế chép yếu tố NF-ĸB ( u le r f or ĸB . Tổ ươ g ội m c gây rối lo n ă g ội m biểu hi n thuộc tính bị y đổi theo chiều ướ g k ô g ươ g í ro g r g sau kích thích. Rối lo n ă g ội m c có vai trò quan trọng khở đầu xơ vữ động m ch mà tiến triển hậu lâm sàng. Cá guy ă g cholesterol máu, rối lo n lipid máu, hút thuố lá, đá áo đườ g l ê qu đến ho t hoá nội m c rối lo n ă g ội m c. Vì ho t hoá nội m chấp nhậ chuyể đổi (transducer) yếu tố guy xơ vữa. Các yếu tố guy xơ vữ ường làm cho NO nội m c giảm sút giảm sản xuất hoặ ă g g g hoá . Ví dụ nồ g độ o LDL ă g sản xuất sản phẩm oxy phản ứng ROS (reactive oxygen species) NO dọn dẹp g ũ g g ă g ươ g g ữa NOS (NO synthetase) caveolin-1 chất làm giảm sản xuất NO. Chấ g o e s II g ă g NAD(P H ox d se ch máu, sản xuất superoxide NO thu dọ ế giảm hi u lực NO. Các tiến trình giãn đến ho t hoá nội m c biểu hi n bở g ă g rì d n phân tử kết dính. . Đ NH G Bả g đá R I LOẠN CHỨ NĂNG ỦA NỘI MẠC MẠCH g rối lo n ă g ội m c gười Đá g Giải thích tổ ươ g RL ứ ă g Rối lo n giãn m ch phụ thuộc nội m c Giảm sản xuất chất giãn m và/ y ă g sản xuất chất co m ch ă g ỷ thoát qua màng mao m ch G ă g ấm với chất có phân tử lớn lbu đá dấu phóng x í ĩ ch, microalbumin ni u sCD146 ↑ E el ă g sản xuất chất co m ch ↑vW ă g o t tiền huyết khối tiề đô g áu ↑s ro bo odul Giảm ho t chố g đô g ↑ -PA PAI-1 Giảm ho t tiền tiêu sợi huyết ↑sE-selectin sVCAM-1 ă g dí ấ b ch cầu ↑sICA -1 Ho t hoá phản ứng viêm ↑f bro e ế bào collagen lo i IV Rối lo n tổng hợp ất ngo i bào Chứ ă g ội m c đá g rực tiếp gườ , đá g á lo i rối lo n chức ă g ội m c đ gián tiếp bằ g đá g g ã ch phụ thuộc nội m c, nồ g độ huyế ươ g ủ pro e đ ều hoà dẫn chất từ nội m c qua microalbumine ni u. Một vài thuộc tính m áu ứ g động m ch dày lớp nội trung m (I động m ch cảnh có lẽ phần phụ thuộc nội m c. Nhiều nghiên cứu ngang ghi nhận rối lo n giãn m ch phụ thuộc nội m c nồ g độ cao pro e đ ều hoà giãn chất nội m c b nh nhân có b l ê qu đến tổ ươ g ội m xơ vữa-huyết khối, tiền sản giật viêm m áu ũ g ững cá nhân có guy xơ vữa-huyết khối. Ngoài b nh nhân có rối lo n giãn m ch phụ thuộc nội m c, nồ g độ pro e đ ều hoà dẫn chất nội m c microalbumin ni u có dự hậu xấu tim m ch. Trong bả g đá g rối lo n ă g ội m c: - Cá es đá g g ã ch phụ thuộc nội m qu ru g g NO đá g á dụng chất giãn m ch nội m pros y l EDHF (endothelium derived hyperpolarizing factor) nhầm rối lo n ă g ế bào rơ ch máu. - Chấp nhận nồ g độ cao huyế ươ g chất trung gian dẫn chất nội m c phản ảnh rối lo n ă g ội m c b nh m ch máu (m ch vành, m ch đò ỏi: + Các lo i tế bào khác không nguồn quan trọng. + Tổng hợp qu ro g ải chất sau phụ thuộc nội m c. + Chứ ă g ội m c vi m ươ g đươ g ứ ă g ro g ch máu lớn, thành phần này, vi c h thống nội m c vi m ch với di n rộng khả ă g hợp, quan trọng khẳ g định nồ g độ huyế ươ g chất trung gian dẫn xuất nội m . lưu ý PAI-1 sản xuất từ tế bào nội m c mà tế bào gan, tế bào mỡ tế bào rơ m ch máu. - Tỷ l xuyên màng củ lbu khẳ g định nội m c mà l i thuộc tính hoá họ ọc củ ất ngo i bào áp lực huyế động dử li u gầ chất hoà tan CD146 thành phần globulin miễn dị l ê qu đến kiểm soát liên kết tế bào tế bào (cell-cell cohesion) tính thấm nội m c, cung cấp nhiều thông tin liên quan nội m c với tính thấm m ch máu. Tóm tắ đ ều ki n phối hợp rối lo n ă g ội m c, chiế lược can thi p rối lo n ă g ội m c chất đ ê rối lo n ă g ội m c. Cá đ ều ki n phối Xơ vữ động m , ă g oles erol áu, ă g LDL.C, g ảm HDL.C, hợp với rối lo n ă g Lp( , ă g LDL.sd, LDL.C oxy oá, ă g uyế áp, ă g ă g ội m c homocystein, tuổi, viêm m ch máu, tiền sản giật, hội chứng chuyển hoá, đ u ngực không ổ đị , đá áo đường, hút thuốc chủ động thụ độ g, ưới máu sau thiếu áu, xơ vữ động m ch, bypass tim phổi, mãn kinh, b nh Kawasaki, b nh Chagas, tiền sử g đì b nh m ch vành, nhiễm khuẩn, trầm cảm, ho động, béo phì, suy thậ , ă g CRP, suy tim sung huyế , p ì đ i thấ rá , s u ă . Can thi p nhằm cải Ức chế enzym chuyển, ức chế thụ thể angiotensin, ức chế endothelin, thi n ă g ội statin, tetrahydrobiopterin, folate, tập thể dụ , ă g y insulin, giảm m c LDL, ă g HDL, ô g oxy oá, L-arginine, desferoxamine, glutathione, giảm homocystein, giảm CRP, giảm FFA Các chất đ ểm CAMs, yếu tố vo W llebr d, r e, k ô g ươ g í ( symetric) hoà tan rối lo n dimethylarginine, CRP, tPA, fibrinogen, amyloid A ă g ội m c . Đ NH G N HƯƠNG NỘ Ạ Ạ H R NG H H NH Â S NG RÊN B NH NHÂN Đ H ĐƯƠNG. g đá g ứ ă g ộ rê gườ đò ỏ ó ều g ê ứu. Nộ p ó g í ộ số sả p ẩ , g vẫ ó ộ xé g áu độ ứ g đượ í ữu dụ g ro g v xá đị ứ ă g ộ bì ườ g y bấ ườ g, ấ g đo sớ . Cá g ườ g đượ dù g ấ để đá g ứ ă g ộ rê ể số g dự vào v đo g ã p ụ uộ ộ k áu đáp ứ g vớ ữ g kí í bă g dượ ấ oặ vậ lý. Đặ í ày dự vào k ả ă g ủ ộ p ó g í NO, ó k ô g ỉ ộ ấ gây g ã ò ộ yếu ố ố g gư g ập ểu ầu, kế dí đ ự bào, ă g s ủ ế bào rơ . C ứ ă g ộ ó ể đo đượ rự ếp độ g và độ g go b ê bằ g đo ứ ă g vậ s u k ruyề vào ro g lò g độ g ộ số ấ g ă g p ó g í NO ộ . Đ ều bấ ủ p ươ g p áp ày bả ấ xâ ập ủ ó. Vì lý ày, ữ g p ươ g p áp k ô g xâ ập để đá g ứ ă g ộ đượ hình thành. 3.1 hương pháp gây giãn mạch qua trung gian dòng chảy (FMD: Flow Mediated Vasodilation) áu ó k ả ă g o g ã ằ đáp ứ g vớ ữ g kí í ó ọ vậ lý độ g ro g lò g đượ gọ k ả ă g ự đ ều ò rươ g lự ằ để đ ều ỉ p â bố ũ g dò g ảy ủ áu đáp ứ g vớ ữ g y đổ ô rườ g ỗ. N ều áu đáp ứ g vớ g ă g dò g ảy oặ áp lự è ép gây ắ oà oà bằ g g ã r . H ượ g ày đượ gọ D. NO guồ gố ộ ấ ru g g bả ủ ượ g FMD. Cơ ế í xá ủ v p ấp ủ lự đè ép dẫ ruyề í u đế s u để đ ều í rươ g lự áu vẫ đượ b ế đầy đủ. g ế bào ộ ó ứ kê o uyê b , kê k l đượ o ó bở l u , ó r để đáp ứ g vớ áp lự đè ép. H u ủ v kê k l ườ g p â ự ế bào ộ , g ă g dò g l u đ vào. C l u dụ g e zy e ổ g ợp NO, ì NO s u gây FMDP ươ g p áp đượ sử dụ g rộ g rã ấ dự vào s â D đo đườ g kí độ g k ẩu lớ k ó đáp ứ g vớ áp lự đè ép rướ gây r g ã p ụ uộ ộ . Gã k ô g p ụ uộ ộ ũ g ó ể đá g bằ g v đo đườ g kí độ g s u k dù g rogly er gậ dướ lưỡ . Trong thập niên 90, với siêu âm tần số cao khảo sá động m y để đá g giãn m ch qua trung gian dòng chảy (Flow Mediated Dilation) phụ thuộc nội m p r ể . Đây kỹ thuậ đá g ứ ă g ội m c. Kỹ thuật kích thích phóng thích nitric oxide (NO), gây giãn m ch. Mứ độ giãn m ch í oá đượ ột số ă g vận m (v so o or fu o . ă dò k ô g xâ ập kỹ thuật cho phép lập l i nhiều lầ để nghiên cứu hi u can thi p khác có ảnh ưởng lên lành lặn m ch máu. Mặc dù tiêu chuẩ g để đá g ứ ă g ội m c hi n hữu, đo FMD động m ch cánh tay hoặ động m đù qu s â D p ươ g p áp g ê ứu dùng nhiều lâm sàng. 3.1.1.Phương pháp đo FMD Do ó ều g ê ứu D ữ g vị rí độ g k u rê ể ũ g á ế gây áp lự đè ép vớ k oả g g k u. Nă 00 . ổ ứ Đ Họ ỹ (A er College of C rd ology ou d o đồ g uậ kỹ uậ ủ p ươ g p áp đo D. r g ế bị í áy s â Doppler D àu ó p ầ ề áu vớ đầu dò ầ số o ( rê 7, Hz . Vị rí đượ ọ để đo đườ g kí rướ s u k o r kí í đè ép độ g y đo rê ố k uỷu. K kí í đè ép gây ắ dò g ảy đượ o r bằ g ộ áy đo uyế áp vớ bă g đo đượ quấ vị rí y rê ỗ độ g đượ đo oặ vị rí ẳ g y dướ . g đỉ để đ g ã ố đ g ây s u k gư g dò g ảy độ g ẳ g y 70 g ây đố vớ độ g y. Do g ã đ đế ứ ố đ k độ g bị đè ắ ro g p ú , g ày đượ ọ g gư g dò g ảy. Bơ áp lự bằ g áy uyế áp lê ứ vượ uyế áp â u Hg để ắ dò g ảy o r kí í g ữ ro g p ú . S u xả áp lự uyế áp để o r p ả ứ g ườ g áu. Đườ g kí độ g y đượ đo rướ s u k xả áp lự đượ đo ù g vị rí. ỷ l p ầ ră g ữ đườ g kí s u k o kí í đườ g kí rướ gọ D. Cô g ứ í D = (D – D1)/D1* 100 (%) Có suy g ả ứ ă g ộ k D < ,0 %. Căn bả Hì Sau tháo ép 45-50 giây Sau dùng nitroglycerin phút 1. P ươ g p áp đo đáp ứ g g ã qu ru g g dò g ảy (đo đườ g kí ys uk áo bă g ép s u k dù g rogly er độ g Hì . Hì ả s â độ g y (A lú bì ườ g vớ đườ g kí 3.88 (B) mộ p ú s u k kí í ườ g lự áu ( ypere s ulus ó đườ g kí ,09 rí dẫ eo Corre , . C. e l. J A Coll C rd ol 00 ;39 7-265 . Đườ g kính độ g m cánh tay (mm) Thờ gian sau tháo băng ép (giây) Hì rí dẫ 3. Sơ đồ o đườ g b ểu d ễ độ g y k k ảo sá đáp ứ g dò g ảy eo Corretti, M. C. et al. J Am Coll Cardiol 2002;39:257-265 3.1.2.Nghiên cứu FMD bệnh nhân đái tháo đường típ Ve g GE CS (199 g ậ D độ g y ó Đ Đ lớ ó k ô g Đ Đ. A s s ou E CS (1998 ứ g ỏ ó p ụ ữ bị Đ Đ g é rướ ó D g ả so vớ ó ứ g. D ó ươ g qu g ị vớ g độ d ur uyế ươ g, B I, oles erol oà p ầ uyế ươ g ì r g đề k g sul . S ge H CS (1999 g ậ D g ả vào g đo s u ă . D ó ươ g qu g ị vớ ứ độ ă g đườ g áu s u ă , gợ ý rố lo ứ ă g ộ ởb â Đ Đ rở ê suy g ả s uk ă . eyer CS ( 008 g ê ứu D 63 b â Đ Đ íp gườ ứ g k ô g bị Đ Đ g ậ ó Đ Đ ype , D g ả so vớ ó ứ g (3,8 ± 0,8% so vớ 6,9 ± 0,9%, p < 0,01). l z I CS ( 008 g ê ứu D ro lbu e uở8 b â Đ Đ íp 38 gườ ứ g. Kế quả, D ó ươ g qu g ị vớ đ u Simova II CS (2008 g ê ứu đá g ứ ă g ộ qu D độ g y 93 gườ ó oặ k ô g ó Đ Đ vớ ứ độ ẹp độ g k u. Kế quả, ó bị Đ Đ ó D g ả ó ý g ỉ so vớ ó k ô g bị Đ Đ (3,7 ± 3,8% so vớ , ± 5,3%, p < 0,05). K xếp ó đố ượ g eo ứ độ ẹp độ g ìk b D g ữ gườ ó k ô g Đ Đ ỉ ó ó ó ứ ẹp k ô g đá g kể. Đ ều ày gợ ý rằ g b â ób , d ủ đá áo đườ g ó l ê qu đế rố lo ứ ă g ộ . Celer jer DS CS 199 g ê ứu rê 100 đố ượ g ó yếu ố guy gườ ứ g. D g ả gặp ả rẻ e gườ lớ ó yếu ố guy xơ vữ độ g ú uố lá, ă g oles erol áu, rướ k ó dấu u g ả p ẫu ủ v ì ả g vữ . J d v U CS 003 g ậ D ó ób g ả so vớ ó k ô g ób (OR = 3,9; p = 0,011 . Shechter M CS 2007 ghi nhận nhóm có b nh m ch vành FMD giả so với nhóm chứng khỏe m nh (9,5 ± 8,0% so với 13,5 ± 8,0%, p = 0,012). Có liên quan nghịch FMD với số lượng yếu tố guy ch truyền thống nhóm b nh nhóm chứng. Theo dõi 15 tháng nhóm có FMD < 6% có tỷ l mổ bắc cầu động m o ó ý ghỉa so với nhóm có FMD > 6% (33,3% so vớ ,1%, p = 0,03 . N FMD thông ê lượng quan trọ g biến cố m ch vành. Hiroyoshi Komai (2008) ghi nhận nhóm b nh nhân có b nh m ch máu ngo b ê xơ vữa có FMD thấp so với nhóm chứng (5,4 ± 0,7% so với 12,8± 2,2%, p 60 tuổi 1,19  0,76 mm. IMT ó ày ũ g k u ó ý g ỉa thống kê (p < 0,05). 3.3. Nghiên cứu FMD IMT bệnh nhân Đ Đ Tsuchiya K CS (2007) nghiên cứu 101 b â đá áo đường típ b nh m ch máu lớn, kết D ươ g qu g ịch vớ I động m ch cảnh. FMD thấp ó ý nghỉa ó đá áo đường có từ yếu tố guy ch trở lên so vớ ó ó yếu tố guy ơ. Ở ó đá áo đường có mức kiể só đường huyế lú ≤ g/dl, D ó ươ g qu g ịch với nồ g độ sul lú ỉ số HOMA-IR. Nghiên cứu gợi ý vi c í lũy yếu tố guy ó l ê qu đến rối lo n ă g ội m c b nh nhân đá áo đườ g, đề kháng insulin có vai trò b nh sinh phát triển rối lo n ă g ội m c Juonala CS (2004) nghiên cứu vớ 109 gười khỏe m nh tuổi từ đến 39 g đượ đo D động m ch cánh t y I động m ch cảnh siêu âm. Kết D ó ươ g qu g ịch vớ I (p < 0,001 ro g p â í đ b ế đ ều chỉnh tuổi, giới, kí ướ động m ch cánh tay số biế guy k . Kết nghiên cứu gợi ý rối lo n ă g ội m c biến cố sớm củ xơ vữ động m ch. Nair BM CS (2004) nghiên cứu cắ g g đo D I gười không Đ Đ, gườ Đ Đ ype k ô g ó b ến g gườ Đ Đ ype ó b ến chứng thận b nh võng m c. Kết s u k đ ều chỉnh tuổi, giá trị FMD nhóm b Đ Đ ấp so với nhóm chứng (8,9 ± 5% so với 18,8 ± 7,5%; p< 0,0001). Không có khác bi t FMD ó Đ Đ ó k ô g ó b ến chứng. Không có khác bi t FMD giới ó Đ Đ nhóm g. D ó ươ g qu n nghịch với IMT (r = - 0,23, p . MC MCH Ni mc mch máu (vascular endothelium) là mt lp t bào nm  gia lòng mch máu và lp t ch máu. V n chuyn hoá lp ni mc hong và sn xut mt s. Corretti, M. C. et al. J Am Coll Cardiol 2002;39:257-265 3.1.2.Nghiên cứu FMD trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2      . mà còn trong tin trin và hu qu lâm sàng. g cholesterol máu, ri lon lipid máu, hút thuu n hot hoá ni mc và ri lon chi