BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI HỔ THị THANH NGA NGHIÊN Cứa MỘT SỐ YẾU Tố ẢNH HƯỞNG TỚI Độ ỔN ĐỊNH cáfl THCIỐC NHỎ MflT NflTRI SULFflCETflMID 10% (KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược s ĩ Người hướng dẫn : TS. NGUYEN ĐĂNG HÒA DS. ĐINH THUỲ DƯƠNG Nơi thực : Thời gian thực hiện: _ Bộ môn Bào Chế 7/2003- 5/2004 _______ Hà Nội, tháng 05, 2004 V •• o ị - t b ^ V 'y J,ííĩ"N lU ) LỜI CẢM ƠN Tôi xin trân trọng bày tỏ lòng biết ơn chân thành sâu s ắ c toi TS. Hguyễn Đăng ĨỊÒa PGỖ.TỖ. Hguyễn Văn Long ĐS. Đỉnh Thuỳ Bương Là người trực tiếp, tận tình hướng dẫn giúp đỡ (rình (hực hhoá luận iối nghiệp này. Tôi bày rô lòng cảm ơn (ới Ban Giám ĩ}iệu, phòng đào tạo, phòng ban toàn ỉhể (hầy cô giáo, cán kỹ thuật viên môn Bào chế - (rường Đại học dược Hội, đào ỉạo giúp đỡ (rong suối* năm học (rường. Xin chân thành eảm ơn gia đình, người thân bạn bồĩ Sinh viên Iịổ Thị Thanh Rga CHÚ GIẢI CÁC CHỮ VIẾT TẮT CT : Công thức HPLC : Sắc ký lỏng hiệu cao ĐK : Điều kiện Na EDTA : Natri edetat MỤC LỤC %£« ^ rj* ^ vN rj^ ^ ^ •Ĩ0 *1+ +1* %£• %f# *1# %i# WJU %J> WJ> r{* #Ị> rj> rỊ^ ry* rj% rj^ »J» rj% #J% #J» ĐẶT VẤN Đ Ể . 01 PHẦN 1. TỔNG QUAN . 02 1.1. Đại cương dạng thuốc nhỏ mắt 02 1.2 . Độ ổn định yếu tô ảnh hưởng đến độ ổn định dung dịch thuốc nhỏ m ắ t . 03 1.2.1. Các yếu tố thuộc công thức ảnh hưởng đến độ ổn định dung dịch thuốc nhỏ m . 04 1.2.2. Các yếu tố thuộc kỹ thuật bào chế ảnh hưởng đến độ ổn định dung dịch thuốc nhỏ mắt 08 1.3. Vài nét natri sulfacetamid 09 1.3.1. Công thức hóa học 09 1.3.2. Tính chất . 09 1.3.3. Đặc điểm dược động học 10 1.3.4. Phổ tác dụng chế kháng khuẩn 11 1.3.5. Chỉ định, chống định, tác dụng phụ 11 1.3.6. Các phương pháp định lượng natri sufacetamid chế phẩm thuốc nhỏ mắt 12 1.3.7. Một số chế phẩm thuốc nhỏ mắt có chứa natri sulfacetamid thị trường .12 PHẦN 2. THựC NGHIỆM VÀ KÊT QUẢ 14 2.1. Nguyên vật liệu phương pháp thực nghiệm 14 2.1.1. Nguyên liệu .14 2.1.2. Thiết bị .14 2.1.3. Nội dung nghiên cứu . .15 2.1.4. Phương pháp pha chế thuốc nhỏ mắt natri sulfacetamid 10% 15 2.1.5. Phương pháp phân tích thuốc nhỏ mắt natri sulfacetamid 10% 18 2.2. Kết thực nghiệm nhận x ét 19 2.2.1. Kết nghiên cứu ảnh hưởng số yếu tố thuộc công thức 19 2.2.2. Kết nghiên cứu ảnh hưởng số yếu tố thuộc kỹ thuật bào chế 33 PHẦN 3. KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUÂT . 38 3.1. Kết luận 38 3.2. Ý kiến đề xuất 39 TÀI LIỆU THAM KHẢO DẶT VẤN b ì Để điều trị bệnh mắt, sử dụng dạng bào chế khác thuốc uống, thuốc tiêm, mỡ tra mắt . Trong dạng bào chế đó, dạng thuốc nhỏ mắt (dung dịch hay hỗn dịch) phổ biến nhất, chiếm khoảng 70% chế phẩm thuốc dùng cho mắt. Natri sulfacetamid thuốc kháng khuẩn kinh điển thuộc nhóm sulfamid sử dụng nhiều điều trị bệnh nhiễm khuẩn mắt. Ở Việt Nam, có số sở nước sản xuất chế phẩm thuốc nhỏ mắt có chứa natri sulfacetamid. Tuy nhiên chế phẩm tương đối ổn định, tác động ánh sáng nhiệt độ. Để góp phần bào chế thuốc nhỏ mắt natri sulfacetamid ổn định hơn, thực đề tài khoá luận “Nghiên cứu số yếu tố ảnh hưởng tới độ ổn định thuốc nhỏ mắt natri sulfacetamid 10%” với mục tiêu : 1. Nghiên cứu yếu tố thuộc công thức ảnh hưởng đến độ ổn định dung dịch thuốc nhỏ mắt natri sulfacetamid 2. Nghiên cứu yếu tố thuộc kỹ thuật bào chế ảnh hưởng đến độ ổn định dung dịch thuốc nhỏ mắt natri sulfacetamid Trên sở thực nghiệm đề xuất công thức chế phẩm thuốc nhỏ mắt natri sulfacetamid 10% có độ ổn định cao điều kiện khảo sát. PHẦN TONG QUÀN 1.1. ĐẠI CƯƠNG VỂ DẠNG THUỐC NHỎ MẮT 1.1.1. Khái niệm Thuốc nhỏ mắt chế phẩm lỏng, dạng dung dịch hay hỗn dịch vô khuẩn, có chứa nhiều dược chất, nhỏ vào túi kết mạc với mục đích chẩn đoán hay điều trị bệnh mắt. Thuốc nhỏ mắt bào chế dạng bột vô khuẩn pha với chất lỏng vô khuẩn thích hợp trước dùng [1], [7]. 1.1.2. Thành phần thuốc nhỏ mắt Một chế phẩm thuốc nhỏ mắt thường bao gồm thành phần chính: dược chất, dung môi, thành phần khác bao bì đựng thuốc, a- Dược chất Dược chất thành phần công thức thuốc nhỏ mắt có tác dụng phòng chữa bệnh. Dược chất dùng để pha thuốc nhỏ mắt phải đạt độ tinh khiết cao mặt vật lý, hoá học sinh học [7]. Trong nhóm thuốc điều trị bệnh nhiễm khuẩn mắt, người ta sử dụng số dược chất như: muối vô hữu kim loại bạc, kẽm, thủy ngân (kẽm sulphat, argyrol, protargol, thimerosal), thuốc kháng khuẩn cloramphenicol, gemamycin, tetracyclin, neomycin, floxacin, polymicin sulfamid. b- Dung môi Dung môi dùng để pha chế thuốc nhỏ mắt nước hay dầu. Nước phải loại tinh khiết vô khuẩn, thường dùng loại nước cất pha tiêm. Đối với dược chất tan hay dễ bị thuỷ phân môi trường nước, dùng '1 hỗn hợp dung môi đồng tan với nước để làm tăng độ tan, hạn chế thuỷ phân, giúp cho thuốc nhỏ mắt ổn định [7], [23]. c- Các thành phần khác Bên cạnh dược chất có tác dụng điều trị, người ta thêm chất phụ vào vào công thức thuốc nhỏ mắt để điều chỉnh tính đẳng trương, điều chỉnh pH, chống oxy hóa để làm ổn định chế phẩm. Với chế phẩm thuốc nhỏ mắt thường đóng gói cho sử dụng nhiều lần, để chế phẩm vô khuẩn suốt thời gian bảo quản sử dụng, người ta thường phải thêm vào công thức chất sát khuẩn nồng độ thích hợp [7], [11], [15]. d- Bao bì đựng thuốc Từ sản xuất bảo quản sử dụng, thuốc tiếp xúc trực tiếp với bao bì đựng ĩhuốc. Trong trình tiếp xúc vậy, thành phần thuốc nhỏ mắt tương tác với thành phần nhả từ bao bì đựng thuốc làm ảnh hưởng đến độ ổn định chế phẩm, làm giảm mức độ an toàn hiệu lực thuốc. Do đò việc lựa chọn bao bì đựng thuốc nhỏ mắt phù hợp đóng vai trò quan trọng [22]. 1.2. ĐỘ ỔN ĐỊNH VÀ CÁC YÊU T ố ẢNH HƯỞNG ĐẾN ĐỘ Ổn ĐỊNH CỦA DUNG DỊCH THUỐC NHỎ MẮT * Độ ổn định thuốc: Độ ổn định thuốc khả thuốc (nguyên liệu hay thành phẩm) bảo quản điều kiện xác định giữ đặc tính vốn có vật lý, hóa học, sinh học, sinh khả dụng giới hạn qui định [2], [7]. Nghiên cứu độ ổn định thuốc giai đoạn bắt buộc trình nghiên cứu xây dựng công thức qui trình sản xuất thuốc. Việc nghiên cứu độ ổn định điều kiện lão hóa cấp tốc điều kiện thường thời gian dài nhằm mục đích lựa chọn công thức dự đoán tuổi thọ chế phẩm. Có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định chế phẩm thuốc nói chung thuốc nhỏ mắt nói riêng. 1.2.1. Các yếu tô thuộc công thức ảnh hưởng đến độ ổn định dung dịch thuốc nhỏ mắt 1.2.1.1. Ảnh hưởng dược chất Độ ổn định dung dịch thuốc nhỏ mắt trước hết phụ thuộc vào tính chất vật lý, hóa học vốn có dược chất độ tan, mức độ nhạy cảm với ánh sáng, nhiệt độ, độ ẩm, khả tham gia phản ứng oxy hóa . Ví dụ ciprofloxacin nhạy cảm với ánh sáng, pilocarpin hydroclorid ổn định khoảng pH từ 4,0 đến 6,5; tetracyclin hydroclorid ổn định vài ngày dạng dung dịch nước [2], [7]. Một sô phản ứng phân hủy dược chất: * Phản ứng thuỷ phân Phản ứng thuỷ phân thường xảy hợp chất có liên kết linh động, ví dụ như: ester, amid, imid, lactam . Bản chất trình thuỷ phân phân cắt liên kết chất nước. Có nhiều yếu tố làm tăng phản ứng thuỷ phân cần phải ý trình sản xuất bảo quản chế phẩm bao gồm: tỷ lệ nước dung môi, acid kiềm, chất sát khuẩn, vết ion kim loại nặng, nhiệt độ, độ ẩm . [2], [15], [23]. * Phản ứng oxy hoá khử Với dược chất dễ bị oxy hóa, pha chế dạng dung dịch, tốc độ phân huỷ dược chất phản ứng oxy hóa diễn nhanh. Phản ứng oxy hoá thường dễ xảy dược chất dạng khử (tetracyclin, dexamethason, natri sulfacetamid .). Bản chất trình oxy hoá trình tự oxy hoá, xảy theo phản ứng chuỗi. Phản ứng khởi đầu lượng nhỏ oxy gốc tự peroxid . Tốc độ oxy hoá nhanh tác dụng ánh sáng, tạp kim loại Fe2+, Cu2+, ., có lẫn dung dịch. Để hạn chế trình oxy hoá, làm tăng độ ổn định dược chất thuốc nhỏ mắt người ta vận dụng số biện pháp sau: - Thêm chất chống oxy hóa phù hợp với pH chọn, thường dùng muối sulfit: natri bisulfit, natri metabisulfit, natri thiosulfat . - Thêm chất hiệp đồng chống oxy hóa dược chất muối ethylen diamin tetraacetic (EDTA). Các EDTA có tác dụng khóa ion kim loại hóa trị dạng phức chelat, làm tác dụng xúc tác phản ứng oxy hóa dược chất. - Loại oxy hoà tan nước cất pha chế cách sục khí nitơ hay argon. Pha chế dụng cụ kín để hạn chế tiếp xúc với oxy không khí [2], [7], [11], [19], [22]. * Phản ứng quang hoá Ánh sáng mặt trời có tia tử ngoại với lượng cao nguyên nhân gây phân huỷ thuốc. Phản ứng oxy hoá khử, phản ứng thuỷ phân, thường xúc tác ánh sáng. Các photon ánh sáng tác động vào phân tử dược chất tạo gốc tự dẫn tới chuỗi phản ứng phân huỷ. Sự phân huỷ thuốc ánh sáng phụ thuộc vào cường độ độ dài sóng ánh sáng. Kết phân hủy thường làm cho dung dịch thuốc bị biến màu. Như để ổn định, trì làm tăng tuổi thọ thuốc cần ý tới biện pháp tránh ánh sáng trình sản xuất, bảo quản lưu thông [2], [23], [24]. I.2.I.2. Ảnh hưởng dung môi Dung môi dùng để pha thuốc nhỏ mắt có ảnh hưởng lớn đến độ ổn định của dược chất. Bên cạnh tác dụng hoà tan dược chất thành phần khác công thức, dung môi có ảnh hưởng đến thủy phân dược chất. Dung môi nước kiềm điều kiện tốt cho phản ứng thủy phân, với dược chất dễ bị thủy phân sử dụng dung môi đồng tan với nước Hình 5: Biểu đồ so sánh ảnh hưởng chất chống oxy hoá khác đến % hàm lượng natri sulfacetamid lại dung dịch thuốc nhỏ mắt pha pH Nhân xét: * Cảm quan: + Điều kiện phòng, tránh ánh sáng: Khi dung dịch natri sulfacetamid chất chống oxy hoá Na EDTA (CT10), dung dịch thuốc bị đục có màu vàng đậm sau ba ngày. Với dung dịch có Na EDTA (CT11), dung dịch thuốc sau ba ngày pha chế chuyển màu vàng. Các mẫu thuốc nhỏ mắt lại chưa bị biến màu sau tuần + Điều kiện cưỡng bức: Tất mẫu thuốc nhỏ mắt bị đục biến màu dung dịch dùng chất chống oxy hoá natri thiosulfat 0,1% kết hợp Na EDTA 0,002% (CT14) bị biến màu nhất. * pH dung dịch thuốc nhỏ mắt có xu hướng tăng so với pH ban đầu + Điều kiện phòng, tránh ánh sáng: dung dịch chất chống oxy hoá pH tăng lên nhiều. Các dung dịch thuốc lại giá trị pH tăng lên không đáng kể. 27 + Điều kiện cưỡng bức: pH dung dịch thuốc nhỏ mắt tăng lên từ 0,2 - 0,3 đơn vị pH. * Hàm lượng natri sulfacetamid lại dung dịch xếp theo thứ tự CT10 < CT11 < CT12 < CT13 < CT14 điều kiện bảo quản. Kết thực nghiệm cho thấy, vai trò chất chống oxy hoá thành phần dung dịch thuốc nhỏ mắt natri sulfacetamid quan trọng. Khi chất chống oxy hoá, dung dịch thuốc bị biến màu nhanh, pH tăng lên hàm lượng natri sulfacetamid giảm đáng kể so với dung dịch có chất chống oxy hoá. Hàm lượng natri sulfacetamid lại dung dịch pha theo CT11 cao dung dịch pha theo CT10 cho thấy Na EDTA có tác dụng hiệp đồng chống lại trình oxy hoá mức độ đó. sử dụng kết hợp natri thiosulfat với Na EDTA (CT14) làm cho dung dịch thuốc nhỏ mắt ổn định so với trường hợp sử dụng chất chống oxy hoá khác. b- Các công thức thuốc nhỏ mắt natrỉ sufacetamid pH 8,5 dùng chất chống oxy hoá khác CT CT15 Chất chống oxy hoầ Natri metabisulfit 0,1% + Natri dithionit 0,1% - Natri thiosulfat 0,1% - + Na EDTA 0,002% CT16 CT17 - - + - + - + + Ghi chú: (+): Có công thức. (-): Không có công thức. Kết thực nghiệm trình bày bảng hình 28 Bảng 5: Kết so sánh ảnh hưởng chất chống oxy hoá tới độ ổn định dung dịch thuốc nhỏ mắt natri sulfacetamid 10% có pH 8,5. Hàm lượng dược chất pH Cảm quan VChỉ tiêu lại (%) t=0 CT \ CT15 CT16 CT17 t = tuần t=0 t = tuần t=0 t = tuần ĐK ĐK ĐK ĐK ĐK ĐK phòng cưỡng phòng cưỡng phòng cưỡng Trong, Trong, không không màu màu Trong, Trong, Đục, 8,55 8,61 8,82 100 95,5 83,8 8,56 8,61 8,87 100 96,3 84,9 8,53 8,61 8,82 100 97,2 85,6 đỏ nâu Đục, đỏ nâu không không màu màu Trong, Trong Đục, không không vàng màu màu đậm □ t= tuần (ĐKphòng) tuần (ĐKcuõng búc) c r 15 c r 16 C T 17 Hình 6: Biểu đồ so sánh ảnh hưởng chất chống oxy hoá tới % hàm lượng natri sulfacetamid lại dung dịch thuốc nhỏ mắt pha pH 8,5. 29 Kết thực nghiệm cho thấy * Cảm quan: Sau thời gian bảo quản t = tuần + Ở điều kiện phòng, tránh ánh sáng: Các dung dịch thuốc không màu. + Ở điều kiện cưỡng bức: Các mẫu bị vẩn đục bị biến màu sang vàng đậm đến đỏ nâu. *pH + Ở điều kiện phòng, tránh ánh sáng: pH dung dịch tăng nhẹ so với pH ban đầu. + Ở điều kiện cưỡng bức: Giá trị pH dung dịch thuốc tăng so với giá trị pH ban đầu, mức tăng khoảng 0,3 đơn vị pH. * Hàm lượng natri sulfacetamid lại dung dịch xếp theo thứ tự CT15 < CT16 < CT17 điều kiện bảo quản. Kết thực nghiệm cho thấy sử dụng kết hợp Na EDTA với natri thiosulfat (CT17), dung dịch thuốc nhỏ mắt có pH 8,5 có độ ổn định cao so với trường hợp sử dụng chất chống oxy hoá khác. c- Các công thức thuốc nhỏ mắt natrì sulfacetamid có pH dùng chất chông oxy hoá khác CT CT18 CT19 CT20 Chất chống oxy hoa Natri methabisulphit 0,1% + Natri dithionit 0,1% - Natri thiosulfat 0,1% - + Na EDTA 0,002% - + - + Ghi (+): Có công thức; (-): Không có công thức Kết thực nghiệm trình bày bảng hình 30 - - + + Bảng 6: Kết so sánh ảnh hưởng chất chống oxy hoá tới độ ổn định dung dịch thuốc nhỏ mắt natri sulfacetamid 10% pha pH 9,0 Cảm quan yChỉ tiêu Hàm lượng dược chất pH lại (%) t=0 ct\ CT18 ĐK phòng cưỡng Trong, Trong, Đục, không không vàng màu Đục, không không vàng màu ĐK t =8 tuần ĐK ĐK ĐK phòng cưỡng phòng cưỡng 8,99 9,06 9,24 100 96,3 85,0 8,97 9,08 9,31 100 96,9 88,3 9,0 9,04 9,23 100 97,5 89,2 đậm Trong, Trong, Đục, không không vàng màu t =0 t =8 tuần đậm Trong, Trong, màu CT20 ĐK t=0 màu CT19 t = tuần màu -♦— t = tuần (ĐK phòng) t = tuần (ĐK cưỡng bức) CT 18 CT 19 CT20 Hình 7: Biểu đồ so sánh ảnh hưởng chất chống oxy hóa tới % hàmlượng natri sulfacetamid lại dung dịch thuốc nhỏ mắt có pH 9,0. 31 Kết thực nghiệm cho thấy: * Cảm quan: + Ở điều kiện nhiệt độ phòng, tránh ánh sáng: Tất mẫu dung dịch thuốc nhỏ mắt trong, không màu. + Ở điều kiện cưỡng bức: Tất mẫu biến màu từ vàng đậm đến nâu đỏ * pH: + Ở điều kiện nhiệt độ phòng, tránh ánh sáng: pH dung dịch thuốc nhỏ mắt sau thời gian bảo quản thay đổi không đáng kể so với giá trị pH ban đầu. + Ở điều kiện cưỡng bức: pH dung dịch thuốc nhỏ mắt tăng sau thời gian bảo quản từ 0,2 - 0,3 đơn vị pH so với giá trị pH ban đầu. * Hàm lượng natri sulfacetamid lại dung dịch thuốc xếp theo thứ tựC T 18< C T 19< CT20 điều kiện bảo quản. Các kết thu cho thấy khả chống oxy hoá natri thiosulfat tốt so với natri dithionit, tốt natri metabisulfit. Ta nhận thấy dung dịch có pH 9, natri thiosulfat phát huy tác dụng chống oxy hoá tốt nhất, thể % hàm lượng natri sulfacetamid lại sau tuần điều kiện cưỡng 88,2% điều kiện phòng 97,5%. Từ kết thực nghiệm trình bày trên, nhận thấy dung dịch natri sulfacetamid 10% (CT20) ổn định số công thức khảo sát. Để nghiên cứu ảnh hướng kỹ thuật bào chế đến độ ổn định dung dịch, lựa chọn CT20 cho nghiên cứu tiếp theo. 32 2.2.2. Kết nghiên cứu ảnh hưởng sô yếu tố thuộc kỹ thuật bào chê 2.2.2.2. Ảnh hưởng phương pháp tiệt khuẩn Pha dung dịch thuốc nhỏ mắt natri sulfacetamid 10% có thành phần sau (CT20): Natri sulfacetamid 10g Natri thiosulfat 0,lg NaEDTA 0,002g Thimerosal O.Olg NaCl 0,15g Acid boric 0,248g Natri borat l,528g Điều chỉnh pH dung dịch đến pH dung dịch HC1 0,1M dung dịch NaOH 0,1 M. Với mẻ pha, chia làm ba phần tiệt khuẩn theo ba cách khác nhau: + Lọc loại khuẩn màng lọc 0,22 |j,m. 100°c 30 phút. + Tiệt khuẩn nhiệt 121°c 15 phút + Tiệt khuẩn nhiệt Kết thực nghiệm trình bày bảng hình 33 Bảng 7: Kết khảo sát ảnh hưởng phương pháp tiệt khuẩn tới độ ổn định dung dịch thuốc nhỏ mắt natri sulfacetamid 10% vChỉ tiêu Cảm quan Hàm lượng dược chất pH lại (%) t=0 t = tuần t=0 t = tuần t=0 t = tuần pp\ ĐK tiệt \ ĐK phòng cưỡng khuẩn\ ĐK phòng cưỡng màng không không 0,22nm màu màu Tiệt Đục, Đục, Đục, khuẩn vàng vàng nâu đỏ ĐK ĐK phòng cưỡng Lọc qua Trong, Trong, Trong, 9,0 9,04 9,23 100 97,5 89,2 8,97 9,24 9,36 99,6 90,5 83,3 9,01 9,25 9,42 99,3 90,0 84,1 vàng đậm ìo írc ^ Tiệt Đục, Đục, Đục, khuẩn vàng vàng nâu đỏ 121°C/15/ ĐK đậm 34 □t=0 □ t = 8tuần(ĐK thường) S t = tuần ( ĐK cưỡng bức) Lọc 100°C/30’ 121°c/15’ Hình 8: Biểu đồ so sánh ảnh hưởng phương pháp tiệt khuẩn tới % hàm lượng natri sulfacetamid lại dung dịch thuốc nhỏ mắt Kết thực nghiệm cho thấy * Cảm quan: Độ trong, màu sắc dung dịch thuốc tiệt khuẩn nhiệt bị biến đổi nhanh chóng sau tiệt khuẩn, làm cho dung dịch thuốc không đạt tiêu cảm quan. Sử dụng biện pháp lọc tiệt khuẩn sau tuần điều kiện thường, dung dịch thuốc nhỏ mắt trong, không màu. Hai mẫu bị vẩn đục, màu vàng đậm *pH: + Điều kiện phòng, tránh ánh sáng: Hai mẫu tiệt khuẩn nhiệt pH tăng mạnh. Mẫu lọc tiệt khuẩn pH không tăng. + Điều kiện cưỡng bức: Tất mẫu dung dịch thuốc nhỏ mắt pH tăng, pH đặc biệt tăng nhiều mẫu tiệt khuẩn nhiệt. * Hàm lượng natri sulfacetamid lại mẫu dung dịch thuốc giảm cách đáng kể điều kiện phòng điều kiện cưỡng bức. + Điều kiện phòng, tránh ánh sáng: Mẫu lọc tiệt khuẩn, hàm lượng natri sulfacetamid giảm ít; hai mẫu tiệt khuẩn 100°c/30phút 121°c/15phút, hàm lượng natri sulfacetamid giảm nhiều hơn. 35 T' + Điều kiện cưỡng bức: hàm Jượng natri sulfacetamid tất mẫu giảm, hai mẫu tiệt khuẩn nhiệt giảm mạnh. Như vậy, khẳng định nhiệt tác nhân xúc tác trình phân huỷ thuốc. Do đó, cần lọc tiệt khuẩn cần bảo quản chế phẩm chỗ mát. 2.2.5. Ảnh hưởng khí nitơ sục vào dung dịch thuốc nhỏ mắt trước đóng lọ Tiến hành pha dung dịch thuốc nhỏ mắt theo CT20, lọc tiệt khuẩn, phần sục khí N2 trước đóng lọ, phần không sục khí, bảo quản điều kiện phòng tránh ánh sáng điều kiện cưỡng Kết trình bày bảng hình Bảng 8: Kết khảo sát ảnh hưởng khí nitơ tới độ ổn định dung dịch thuốc nhỏ mắt natri sulfacetamid 10 % \ Chỉ Cảm quan Hàm lượng dược chất pH \tiêu \ lại (%) t=0 Sục\ t = tuần t = tuần t = tuần ĐK ĐK ĐK ĐK ĐK phòng cưỡng phòng cưỡng phòng cưỡng Trong, Trong, Trong, không không màu màu 9,0 9,04 9,23 100 97,5 89,2 8,99 9,06 9,23 100 95,1 86,1 vàng Không Trong, Trong, Đục, không không vàng màu t =0 ĐK N2 \ Có t=0 màu 36 *3ím CG e S3 '© o OD e S £ §• CG QJ £ /Cd ẫ S3 i 100 95 90 □ ĐK phòng 85- ■ ĐK cưỡng 8075-1 Sục khí N2 Không sục khí N2 Hình 9: Biểu đồ so sánh % hàm lượng natri sulfacetamid lại dung dịch thuốc nhỏ mắt có không sục khí N2sau tuần bảo quản Nhận xét so sánh: * Cảm quan: Sau thời gian bảo quản dung dịch thuốc có sục khí nitơ trước đóng lọ, có độ màu bị biến đổi dung dịch thuốc không sục khí điều kiện bảo quản. *pH: Nhận thấy khác biệt không đáng kể hai mẫu có không sục khí N2 hai điều kiện bảo quản. * Hàm lượng: Ở điều kiện bảo quản hàm lượng natri sulfacetamid lại mẫu dung dịch thuốc sục khí nitơ cao mẫu không sục khí khoảng 2%. Như sục khí nitơ vào dung dịch thuốc nhỏ mắt natri sulfacetamid trước đóng lọ cần thiết để hạn chế tốc độ oxy hoá dược chất công thức thuốc nhỏ mắt. 37 PHẨN KẾT IUẬN VÀ bề ẤUẨT 3.1. KẾT LUẬN Dựa kết thực nghiệm thu được, đưa số kết luận: 1- Về thành phần công thức: - Thuốc nhỏ mắt natri sulfacetamid 10% pha dung dịch đệm borat ổn định pha dung dịch đệm phosphat. - Trong khoảng pH khảo sát từ 7,0 đến 9,0, dung dịch thuốc nhỏ mắt natri sulfacetamid 10% có pH 9,0 ổn định cả. - Sử dụng chất chống oxy hoá natri thiosulfat kết hợp với Na EDTA thành phần dung dịch có tác dụng chống oxy hoá bảo vệ dược chất tốt natri metabisulfit natri dithionit. 2- Về kỹ thuật bào c h ế : - Tiệt khuẩn dung dịch thuốc nhỏ mắt natri sulfacetamid 10% nhiệt gây phân huỷ dược chất. Phương pháp tiệt khuẩn thích hợp lọc vô khuẩn qua màng lọc 0,22 |Lim, đồng thời cần giảm thiểu tác dụng nhiệt trình bảo quản chế phẩm. - Sục khí nitơ vào dung dịch trước đóng lọ có tác dụng làm tăng ổn định dung dịch thuốc nhỏ mắt natri sulfacetamid 10%. - Bảo quản chế phẩm tránh ánh sáng, nhiệt độ phòng cần thiết để nâng cao tuổi thọ thuốc 38 * Trên sở kết nghiên cứu, bước đầu đề xuất công thức thuốc nhỏ mắt natri sulfacetamid 10% có độ ổn định điều kiện khảo sát có thành phần sau: Natri sulfacetamid lOg Natri thiosulfat 0,lg Na EDTA 0,002g Thimerosal 0,0 lg Acid boric 0,248g Natri borat l,528g Natrí clorid Q,15g Nước cất pha tiêm vđ 100 ml. Dung dịch có pH 9,0 pha chế điều kiện vô khuẩn, lọc qua màng 0,22|um, sục khí nitơ trước đóng lọ. 3.2. Ý KIẾN ĐỂ XUẤT Tiếp tục nghiên cứu độ 011 định điều kiện thường, từ xác định tuổi thọ dung dịch thuốc nhỏ mắt natri sulfacetamid 10% có thành phần nêu để áp dụng vào sản xuất. 39 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt 1. Bộ Y tế (2002), Dược điển Việt Nam. III, nhà xuất Y học Hà nội. 2. Phạm Ngọc Bùng (1999), Độ ổn định thuốc, Tài liệu học tập sau đại học, Trường đại học Dược Hà Nội. 3. Nguyễn Đăng Hòa, Nguyễn Văn Long, (2003), Nghiên cứu số yếu tố ảnh hưởng tới độ ổn định hấp thu thuốc tiêm natri diclofenac 2,5%, Tạp chí dược học, số 3, tr 23-27. 4. Nguyễn Văn Long (1999), Phương pháp xây dựng công thức dạng thuốc, Trường đại học Dược Hà Nội. 5. Phạm Thiệp-Vũ Ngọc Thuý (2001), Thuốc biệt dược cách sử dụng, Nhà xuất Y học, tr 1012- 1013. 6. Trường đại học Dược Hà Nội (1998), Hóa dược, tập 2, tr 170-181. 7. Trường đại học Dược Hà Nội (2002), Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc, tập 1, Nhà xuất Y học , tr. 179-202. 8. Trường đại học Y Hà Nội (1999), Dược lý học, nhà xuất Y học, tr 270273. Tiếng Anh 9. Abdellated et al (1989), Determination o f sulphacetamie, sulphadimizine or sulphathioure in the presence o f their degradation products using first derivative spectrophotometric, The Indian Pharmaceutical Association, p 1-2. 10. Ahmdad T, ahmad I (1983), The effect o f antioxidant on the photolysis of aqueous sulphacetamide and sulphanilamide solutions, National library of Medicine, p 1- 3. 11. Ahmdad. T (1982), Degradation studies on sulphacetamie eye drops. Part 2: Spectrophotometric evaluation o f decomposition products o f uv-irradiated solution o f sulphacetamide , National library of M edicine^ 1-4. 12. Carstensen. J (1995), Drug stability, Marcel Dekker Inc, p 673-677, p 22652267. 13. Goodman Gilman et al. (2001), Goodman Gilman’s the Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Edition, The Me graw-Hill companies, p 11711179. 14. Glenn. J (1957), The art o f compounding, Me Graw-Hill Book company Inc.p 221-251. 15. Krishna et al (2002), development o f ophthalalmic formulations, Alcon laboratories, p 541-579. 16. P. Nagaraja et al (2002), Rapid spectophotometric determination of sulphonamid derivatives with resorcinol, The Indian Pharmaceutical Association, p 1-2. 17. Pluta J, Meier J, (2002), Studies on the influence o f auxiliary substances on the physicochemical characteristics o f ophthalamic drugs. Part I. Studies on influence o f auxiliary substances on the critical micellar content o f surcfatants solution in eye drops containing sulphacetamide, National library of Medicine, p 1-4. 18. R.M. Rao et al. (1999), Short communication a reverse phase ion- pairing HPLC method for the stability monitoring o f sulphacetamide ophthalmic preparations, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, p 717-722. 19. Salvatore T. and Robert E. King, (1987), The Sterile Dosage Forms. Their preparation and Clinical Application, Third edition, Philadelphia, p 560-786. 20. Waterman K .c et al. (2002), Stabilization o f Pharmaceutical to oxidative degradation, Pharmaceutical Development and Technology, volume 7, Issue 2, p 1-32. 21. Waterman K .c et al. (2002), Hydrolysis ill Pharmaceutical Formulations, Pharmaceutical Development and Technology, volume 7, Issue 2, p 113- 146 22. Wicky et al. (2004), Pharmacokinetics: Concentrations o f sulphacetamide in the blood of rats after injecton by various routes, Southern Illinois University School of medicine, p 1- 4. 23. Bristish Pharmacopoeia (2002), p 1238-1242. 24. The United States Pharmacorpoeia, XXVI, p 1449-1454. 25. Mims (2002), p 310-311. 26. Vidal (2002), p 672- 674. [...]... nhận thấy pH có ảnh hưởng lớn đến độ ổn định của dung dịch thuốc nhỏ mắt natri sulfaceatnid 10% và dung dịch có pH 9,0 ổn định hơn cả 2.2.1.3 Ảnh hưởng của chất chống oxy hoá và chất hiệp đồng chống oxy hoá Để khảo sát ảnh hưởng của chất chống oxy hoá, chất hiệp đồng chống oxy hoá đến độ ổn định của dung dịch thuốc nhỏ mắt natri sulfacetamid, chúng tôi tiến hành pha chế các mẫu thuốc nhỏ mắt có thành... nh hưởng của một số yếu tô' kỹ thuật bào chê đến độ Ổn định của thuốc nhỏ mắt natri suựacetamỉd + Biện pháp tiệt khuẩn + Sục khí nitơ 2.1.4 Phương pháp pha chế thuốc nhỏ mắt natri sulfacetamid 10% Qua tham khảo tài tiệu và nghiên cứu sơ bộ, để thực hiện các nội dung nghiên cứu đã định, chúng tôi chọn công thức ban đầu như sau: Natri sulfacetamid lOg Chất chống oxy hoá Thay đổi theo mục đích nghiên cứu. .. động và ổn định nhiệt độ cột AS 3000 Detector UV6000 LP Cột sắc ký HyPURITY C18 ( 25 cm X 4,6 mm, 5|im) Hệ thống điều hành với phần mềm Chrom quest 2.51 - Màng lọc cellulose acetat, kích thước lỗ lọc 0,22 |j,m - Cân phân tích: Satorius-BP121S 2.1.3 Nội dung nghiên cứu * Ảnh hưởng của một số yếu tố công thức đến độ ổn định của thuốc nhỏ mắt natri sulfacetamid + Hệ đệm + pH của dung dịch thuốc nhỏ mắt. .. hoá, natri clorid, thimerosal, sau đó hoà tan dược chất 2.1.5 Phương pháp đánh giá ảnh hưởng các yếu tô đến độ ổn định của dung dịch thuốc nhỏ mắt natri sulfacetamid 10% Các mẫu dung dịch thuốc nhỏ mắt nghiên cứu sau khi pha chế được theo dõi ở một số điều kiện sau: + Điều kiện cưỡng bức: nhiệt độ, độ ẩm, ánh sáng thay đổi theo điều kiện ngoài trời (treo ngoài cửa sổ) + Điều kiện phòng: nhiệt độ, độ. .. dược động học Hiện nay natri sulfacetamid chủ yếu được bào chế dưới dạng thuốc dùng tại chỗ như thuốc mỡ tra mắt, kem bôi trị trứng cá, thuốc nhỏ mắt Do đó không có những thông tin cụ thể về dược động học của dược chất này Hấp thu vào thuỷ dịch tăng lên khi mắt bị viêm hay tổn thương 1.3.5 Chỉ định, chống chỉ định, tác dụng phụ [13],[26] a- Chỉ định Thuốc nhỏ mắt natri sulfacetamid 10% được chỉ định. .. Trong số các phương pháp nêu trên, phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao là phương pháp thích hợp nhất để định lượng và theo dõi độ ổn định của natri sulfacetamid trong chế phẩm do tính chọn lọc của phương pháp 1.3.7 Một sô dung dịch thuốc nhỏ mắt có chứa natri sulfacetamid trên thị trường [5],[25] 12 Trên thị trường thuốc trong nước, các nhà sản xuất hiện có một số chế phẩm thuốc nhỏ mắt của natri sulfacetamid. .. thấy pic natri sulfacetamid được tách hoàn toàn ra khỏi các thành phần khác có trong mẫu phân tích, cho thấy phương pháp định lượng có tính chọn lọc cao, thích hợp để đánh giá độ ổn định về hàm lượng natri sulfacetamid trong các mẫu thuốc nhỏ mắt nghiên cứu 18 2.2 KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM VÀ NHẬN XÉT 2.2.1 Kết quả nghiên cứu ảnh hưởng của một số yếu tố thuộc về công thức 2.2.I.I Ảnh hưởng của hệ đệm Pha... bảo độ tan và độ ổn định hoá học, tăng khả năng hấp thu dược chất, ít kích ứng mắt theo thứ tự ưu tiên tương ứng, để chọn pH thích hợp b- Ảnh hưởng của các chất khác Các chất khác thêm vào trong công thức như các chất sát khuẩn, chất diện hoạt, chất đẳng trương cũng ảnh hưởng đến độ ổn định của dung dịch thuốc nhỏ mắt: các chất sát khuẩn làm tăng độ ổn định về mặt vi sinh của dung dịch thuốc nhỏ mắt. .. độ an toàn khi sử dụng thuốc Do đó yêu cầu đặt ra là phải dựa trên đặc tính của dược chất mà lựa chọn loại vật liệu thích hợp để làm bao bì đựng thuốc [2], [15], [23],[24] 1.2.2 Các yếu tố thuộc về kỹ thuật bào chế ảnh hưởng đến độ ổn định của thuốc nhỏ mắt Nhiều yếu tố thuộc về kỹ thuật bào chế có ảnh hưởng đến độ ổn định của thuốc như: trình tự và thời gian pha chế, phương pháp tiệt khuẩn 1.2.2.1... này Một phương pháp khác cũng để hạn chế sự thuỷ phân của dược chất đó là dung môi được đóng gói riêng kèm theo với dược chất ở dạng bột vô khuẩn, chỉ được hòa tan hoặc pha thành hỗn dịch ngay trước khi sử dụng [7], [23] I.2.I.3 Ảnh hưởng của các chất khác trong dung dịch thuốc nhỏ mắt a- Ảnh hưởng của pH * Ảnh hưởng của pH đến độ tan của dược chất Một số dược chất là các acid yếu hoặc kiềm yếu, có độ . chế được thuốc nhỏ mắt natri sulfacetamid ổn định hơn, chúng tôi đã thực hiện đề tài khoá luận Nghiên cứu một số yếu tố ảnh hưởng tới độ ổn định của thuốc nhỏ mắt natri sulfacetamid 10% ” với. đựng thuốc nhỏ mắt phù hợp đóng một vai trò quan trọng [22]. 1.2. ĐỘ ỔN ĐỊNH VÀ CÁC YÊU T ố ẢNH HƯỞNG ĐẾN ĐỘ Ổn ĐỊNH CỦA DUNG DỊCH THUỐC NHỎ MẮT * Độ ổn định của thuốc: Độ ổn định của thuốc. dạng thuốc nhỏ mắt 02 1.2 . Độ ổn định và các yếu tô ảnh hưởng đến độ ổn định của dung dịch thuốc nhỏ m ắt 03 1.2.1. Các yếu tố thuộc về công thức ảnh hưởng đến độ ổn định của dung dịch thuốc nhỏ