m ằ _ A A# B Y Tấ TRNG I HC Dc H NI k>ế3 03 NGUYN HONG LONG NGHIấN CU NH GI SINH KH DNG CA INDOMETHACIN THEO NG UNG (KHểA LUN TT NGHIP Dc s I HC 1999 - 2004) Ngi hng dn : TS. Nguyn ng Hũa DS. Nguyn Th Thu Hng Ni thc hin : B mụn Bo ch Trng H Dc H Ni Thi gian thc hin : 3-5/2004 H NI, 5-2004 m m U3 J3 VcAjh (n ầ Ji'ự in j q u ỏ t r ỡ n ớt th u e h iờ n U h o ỏ lu õ n t t tig Jtiờ fL, l i ó n h n ttiỹ'e su ' q iỳ fL (tớ) (Ăm h ỏ II d ee. t h c (Jtỏfớ bụ m o n luto ch ố , bớ% tnờtt tliớỳ e . Q h tt ớớp It If t i ổ ựi bự tỳ lũttt lựốt o'ti ijõ u it ớc õ i: Q&. Iiitỡiỡ th u ó h ốt lng, h u õt t ớl n , liltớe h lố , tra e tợờ fi g iỳ ft từ t i trtu iq ( n ỏ t r in h tlitte h iờ n / lớ n ớU èti IIII/ eựn tm . u tu tớA . - G a ờt & Ăkf @ ĂkiÊ ^ n ầTờt ổL (ớ t n th t ih i L i e m n t i tifie, fililớ/ e- ớètớo trttK hờ m ờ*t hito ehố h m ũ n (ln'tùe l ó t o m ỳ i i u k iờ n th u n Li et tũ i tro n quỏ. t f in h tớm e h iờ n (t l i. ầ Jụ ợ e n ổL eớt ủ u t h n h i l i ent n, l i ỏ itiũ n t h a n trtỡn n h ớrtu tt (ú n h iờ u g iỳ p (T' ix eo' l ó t e lự t, tra n t t h iõ b i o h ỏ e iiớớt t h n iiố n i trớỡtK q u ỏ trỡn h th u e h u n (te t i. S in h o ỡố n : Q ltU lfen lụ o im M ỳtt. CH GII CH VIT TT SKD Sinh kh dng KTTP Kớch thc tiu phõn HPLC Sc ký lng hiu nng cao DTDC Din tớch di ng cong HPMC Hydroxypropylmethyl cellulose PVP Polyvinyl pyrrolidon MC LC T VN . PHN 1: TNG QUAN .2 1.1. S lc v sinh kh dng ca dng thuc rn dựng theo ng ung 1.1.1. Khỏi nim sinh kh dng .2 1.1.2. Cỏc yu t nh hng n SKD ca thuc dựng theo ng ung.2 1.1.3. Phng phỏp ỏnh giỏ SKD .8 1.2. Indomethacin 12 1.2.1. Cụng thc cu to 12 1.2.2. Tớnh cht 13 1.2.3. Dc ng h c 13 1.2.4. Chng ch nh .13 1.2.5. Ch nh v liu dựng 13 1.2.6. Mt s ch phm .14 1.2.7. Phng phỏp nh lng 14 PHN 2: THC NGHIM V KấT QU 15 2.1. Nguyờn vt liu v phng phỏp thc nghim 15 2.1.1. Nguyờn vt liu . 15 2.1.2. Phng phỏp thc nghim .16 2.2. Kt qu thc nghim v nhn xột .20 2.2.1. Kt qu xõy dng phng phỏp nh lng indomethacin huyt tng . 20 2.2.2. Kt qu ỏnh giỏ s b v SKD ca indomethacin theo ng ung th trờn 28 PHN 3: KT LUN V X T .33 TI LIU THAM KHO .34 T VN Trong nhng nm gn õy, s cụng trỡnh nghiờn cu, s ch phm, sn lng sn xut cng nh lu thụng, s dng thuc indomethacin theo ng ung ngy cng ph bin khụng ch nc ta m cũn trờn c th gii. Indomethacin l mt hot cht chng viờm phi steroid (NSAID) c s dng rng rói vi tỏc dng chng viờm, h nhit, gim au mnh. Thuc c dựng theo ng ung l ng ph bin v thụng dng nht, nhiờn tỏc dng ca thuc li b nh hng bi nhiu yu t vỡ phi thụng qua h tiờu hoỏ mi vo h tun hon i n cỏc c quan cn tỏc dng. Mun ỏnh giỏ hiu qu iu tr ca thuc khụng ch da trờn thnh phn thuc, hm lng thuc m phi ỏnh giỏ SKD ca thuc. Chớnh cỏc yu t nh hng ny cú th lm gim SKD ng thi lm tng tỏc dng khụng mong mun nu bo ch thuc hoc dựng thuc khụng hp lý, c bit l indomethacin- mt loi NSAID cú nhiu tỏc dng khụng mong mun dựng theo ng ung. Xut phỏt t thc t trờn, chỳng tụi thc hin t i"Nghiờn cu ỏnh giỏ SKD ca indomethacin theo ng ung vi cỏc mc tiờu l: 1. Nghiờn cu xõy dng phng phỏp nh lng indomethacin huyt tng. 2. p dng phng phỏp ó c xõy dng s b ỏnh giỏ SKD indomethacin dựng theo ng ung. PHN 1: TNG QUAN 1.1. S lc v sinh kh dng ca dng thuc rn dựng theo ng ung 1.1.1. Khỏi nim sinh kh dng Qua thc t ngi ta nhn thy cựng mt dng thuc, cú cựng hm lng hay nng dc cht, ch khỏc v thnh phn tỏ dc, quy trỡnh sn xut, nhng hiu qu iu tr li khỏc nhau. Chớnh vỡ vy, vic ỏnh giỏ cht lng thuc ch da trờn cỏc tiờu chun v vt lý v hoỏ hc l cha , m ngi ta a khỏi nim sinh kh dng nh giỏ cht lng thuc. Ngi ta ó a nh ngha SKD nh sau: SKD ca thuc l mt i lng ch tc v mc hp thu ca dc cht dng cũn nguyờn hot tớnh t mt ch phm bo ch vo tun hon chung v a n ni tỏc dng [4], [10], [13], [16]. 1.1.2. Cỏc yu t nh hng n SKD ca thuc dựng theo ng ung I.I.2.I. Cỏc yu t dc hc nh hng n SKD ca thuc Dc cht ch c hp thu ó ho tan dch tiờu hoỏ, ú tan, tc ho tan ca dc cht, v cỏc yu t nh hng n s hp thu dc cht u nh hng nhiu n SKD ca thuc [1], [2], [3], [4], [5], [10]. (a) Cỏc yu t thuc v dc cht Tc ho tan ca dc cht c biu th theo phng trỡnh NemstBrunner [10]: = xSx(Cs -C,) dt h (1). Trong ú: Q: s: Lng dc cht ho tan thi gian t. D: H s khuch tỏn ca dc cht mụi trng ho tan. h: B dy lp khuch tỏn. Cs: tan ca dc cht. Ct: Nng dc cht mụi trng ho tan ti thi im t. Din tớch b mt tip xỳc ca dc cht vi mụi trng ho tan. T phng trỡnh Nemst- Brunner cho thy cú nhiu yu t thuc v dc cht nh hng n tc ho tan ca dc cht, c th l: Kớch thc tiu phõn dc cht Theo phng trỡnh (1), vi cựng mt lng dc cht, kớch thc tiu phõn dc cht gim thỡ tng din tớch tip xỳc gia tiu phõn dc cht v mụi trng tng lờn, ú tc ho tan dc cht cng nhanh. Vớ d, cloramphenicol KTTP gim t 800 im xung 200 im thỡ tc hp thu tng [4]. Tuy nhiờn vi mt s trng hp gim KTTP thỡ c tớnh v tỏc dng ph cng tng nh nitroớuratoin dựng nang cú KTTP 10 im thỡ s lm tng kớch ng d dy v bun nụn [4]. Vi mt s dc cht d b phõn hu bi dch v d dy, nghin quỏ mn dc cht s d tan dch v v b phõn hy nhiu hn nh penicillin. Ngoi KTTP cũn nh hng nhiu n cỏc thụng s khỏc quỏ trỡnh bo ch nh trn chy bt, lc liờn kt dp viờn . cho nờn phi xem xột KTTP mt cỏch ton din v c th a vo dng thuc. tan ca dc cht tan ca dc cht cú nh hng rt ln n tc ho tan v gii phúng ca dc cht dng thuc rn. - Dng mui: Cỏc dc cht l acid yu hay base yu cú th chuyn thnh cỏc dng mui khỏc nhau. Dng mui cú tan tt hn dng acid hay base tng ng, nờn thng cú SKD cao hn. Vớ d: penicilin V, dựng dng mui kali hoc mui calci penicilin V cho nng mỏu cao hn nhiu so vi penicilin V [4]. - Trng thỏi kt tinh Núi chung dc cht dng kt tinh cú cu trỳc mng li tinh th tng i bn vng cho nờn thng khú ho tan hn so vi dng vụ nh hỡnh, vỡ vy cú SKD thp hn so vi dng vụ nh hỡnh. -3- - Tớnh a hỡnh Dc cht cú th tn ti di nhiu dng tinh th khỏc tu iu kin kt tinh. Quỏ trỡnh kt tinh bt u t vic to thnh dng ớt bn cn ớt nng lng n dng bn cn nhiu nng lng hn, cỏc dng ớt bn xu hng chuyn dn sang dng bn, dng khụng bn d tan hn ú SKD cao hn [12]. Tuy nhiờn quỏ trỡnh sn xut, bo qun, cỏc thao tỏc k thut nh nghin bt, to ht . dng khụng bn chuyn dn sang dng bn lm gim SKD ca thuc. - Hydrat hoỏ Dc cht cú th tn ti dng khan hay dng hydrat hoỏ. Dng khan hay hydrat cú liờn quan n tan dc cht, ú nh hng n SKD thuc, thụng thng dng hydrat cú tan thp hn nờn SKD thp hn [10]. Trong sn xut v bo qun cỏc yu t nhit , dung mụi . lm chuyn dng ny sang dng khỏc lm thay i SKD thuc. (b)Cỏc yu t thuc v tỏ dc Tỏ dc a vo dng thuc rn khụng ch n thun l lm thun li cho quỏ trỡnh sn xut, m cũn nh hng rt nhiu n SKD ca thuc: Nhúm tỏ dc n Thng chim t l ln so vi dc cht nờn gõy nhiu nh hng n kh nng gii phúng dc cht. - Nhúm tỏ dc n tan nc gii phúng dc cht theo c ch mi mũn, cú xu hng kộo di thi gian ró ca thuc. -Nhúm bt mn vụ c khụng tan nc, gii phúng theo c ch khuch tỏn lm chm quỏ trỡnh gii phúng. - Nhúm tinh bt v cellulose vi tinh th gii phúng theo c ch trng n v vi mao qun. õy l nhúm tỏ dc thõn nc cú kh nng ci thin tớnh s nc ca dc cht ớt tan. _ 4_ -Nhúm tỏ dc cú kh nng hỳt nh calci carbonat, magnesi carbonat . lm viờn ró dch v, nhng cú tớnh kim v kh nng hp thu mnh, d gõy tng tỏc vi dc cht. Tỏ dc dớnh Phn ln tỏ dc dớnh bn cht l cỏc cht keo thõn nc, d ho tan nc to thnh dung dch cú nht cao, nờn cú xu hng kộo di thi gian ró v lm chm quỏ trỡnh ho tan ca dc cht. Nhng vi dc cht s nc, cỏc tỏ dc dớnh nh PVP, HPMC . s to mt mng thõn nc bao quanh tiu phõn dc cht lm cho dc cht thõn nc hn, ú d ho tan hn. Tỏ dc ró Tỏ dc ró thỳc y quỏ trỡnh v ca viờn sau ung. Tỏ dc ró lm thuc nhanh ró, lm tng din tớch tip xỳc gia tiu phõn dc cht v mụi trng ho tan, ú lm tng tc ho tan dc cht, tng SKD thuc. Tỏ dc trn Nhúm tỏ dc trn s nc, to thnh mng bao quanh tiu phõn, lm gim s thm nc, lm gim tc ró v tc ho tan dc cht ca thuc. Trỏi li, tỏ dc trn thõn nc lm tng tc ró v tc ho tan dc cht. Tỏ dc bao - Bao bo v: Thụng thng lm kộo di thi gian ró ca thuc, nhng khụng nh hng nhiu n kh nng ró ca thuc. - Bao tan rut: Cú tỏc dng lm thuc khỏng dch v mt thi gian nht nh v phi ró dch rut gii phúng dc cht. - Bao iu khin gii phúng: To thuc tỏc dng kộo di. (c) Cỏc yu t nh hng n hp thu thuc Dc cht sau ho tan vo dch tiờu hoỏ thnh dung dch s c hp thu qua mng d dy- rut vo mỏu. Phn ln dc cht hp thu qua mng theo c ch khuch tỏn th ng. Tc khuch tỏn tuõn theo nh lut Fick: dC K.D c/r^ n ^ xS(CJ c 2) af / Trong ú: M1 |4J. K : H s phõn b ca dc cht gia mụi trng v mng. D : H s khuch tỏn ca dc cht qua mng, s : Din tớch b mt tip xỳc gia mụi trng v mng. L : B dy ca mng. Cj - C2: Chờnh lch nng dc cht hai bờn mng. T phng trỡnh cho thy: - H s phõn b ca dc cht gia dch tiờu hoỏ v mng cng ln thỡ tc hp thu cng ln. - Dc cht cú kh nng ion hoỏ cao khú i qua phn lipid ca mng, mc ion hoỏca dc cht li ph thuc vo pH mụi trng d dy- rut, cỏc acid yutn ti ch yu di dng khụng ion hoỏ d dy, c hp thu nhanh d dy. Cỏc base yu tn ti ch yu dúi dng khụng ion hoỏ rut non v c hp thu rut. I.I.2.2. Cỏc yu t sinh hc nh hng n SKD ca thuc (a) Cỏc yu t thuc v d dy Thnh phn v tớnh cht dch v Dch d dy cú pH t 1- 3, 5, tng lờn sau n v gim dn sau vi gi. pH d dy nh hng n tan dc cht l acid hay base yu, nờn nh hng n hp thu v n bn ca dc cht. Vỡ vy nh hng n SKD ca thuc. Thi gian lu li ca thuc d dy Hu ht cỏc thuc c hp thu rut non. Nu thuc b lu li lõu d dy s lm gim tc v mc hp thu thuc. Thi gian lu ca thuc ph thuc vo nhiu yu t nh lng thc n, th cht thc n, v trớ d dy, trng thỏi ng . Thc n trỡ hoón quỏ trỡnh thỏo rng ca d dy, lm chm -6- 2.2. Kt qu thc nghim v nhn xột 2.2.1. Kt qu xõy dng phng phỏp nh lng ndomethacn huyt tng 2.2.1.1. Chit ndomethacin huyt tng -Dung mụi chit indomethacin huyt tng. Chỳng tụi ó s dng acetonitril v ether th kh nng chit indomethacin huyt tng. Sau tin hnh chit indomethacin t cỏc mu huyt tng cú nng indomethacin xỏc nh bng dung mụi acetonitril v ether. Kt qu kho sỏt cho thy: Khi s dng acetonitril lm dung mụi chit, acetonitril s to ta vi protein nờn khú tỏch, ng thi kh nng bay hi ca acetonitril thp nờn phi sc khớ N2, vỡ vy tn kộm v mt thi gian. Khi s dng ether lm dung mụi chit, ether khụng to ta vi protein, kh nng chit cao, bay hi tt, tit kim. Vỡ vy chỳng tụi chn ether lm dung mụi chit indomethacin huyt tng. Qua tham kho ti liu v thc nghim, chỳng tụi chn c quy trỡnh chit indomethacin huyt tng qua cỏc bc nh mụ t bng s (trang 21). Quỏ trỡnh chit indomethacin cỏc mu huyt tng khỏc c thc hin ng nht nh sau: Hỳt chớnh xỏc ml huyt tng cha indomethacin cho vo ng nghim cú np kớn, thờm 0,2 ml m acid acetat pH (1 M), lc trờn mỏy lc thi gian phỳt, cho ml ether vo ng nghim, lc 10 phỳt vi tc 25 hertz / phỳt. phõn lp, ly ml ether cho vo ng nghim khỏc. bc hi t nhiờn n thu c cn, cn thu c ho tan vi ml methanol, lc phỳt, lc qua mng lc millipore 0,45 ^im. Dch lc em chy sc ký. S 1: Quỏ trỡnh chit indomethacin mu huyt tng 2.2.I.2. iu kin chy sc ký Ct sc ký: Chỳng tụi thc hin phõn tớch trờn ct sc ký BDS Hypersil C18 (150 mm X 4,6 mm, xm), vi pha ng l hn hp acetonitril v dung dch m acetat pH 4,6 (0,0IM), thay i t l dung mụi khỏc nhau, tc bm pha ng, bc súng chỳng tụi thy vi t l acetonitril : dung dch m acetat pH 4,6 (0,0IM) l 50:50, tc bm pha ng 1,5 ml/phỳt v bc súng 360 nm thỡ tỏch indomethacin tng i tt nh sc ký hỡnh 3, nhng khụng tỏch gn. S dng ct sc ký Lichrospher 100 RP 18 (250 mm X mm, |j,m) tin hnh phõn tớch vi iu kin nh trờn thỡ kh nng tỏch indomethacin rt tt nh sc ký hỡnh 4, pớc indomethacin tỏch cỏc pớc tp, pớc gn rừ nột, thi gian lu ca pớc indomethacin khong 4,6 phỳt. Minutes Hỡnh 1: sc ký ca mu huyt tng trng Minutes Hỡnh 2: sc ký ca indomethacin methanol mAU Minutes mAU Hợnh 3: Sc k dễ cỹa mõu huyột tuong chiia indomethacin dựng cụt C 18 Minutes Hợnh 4: Sc k dộ cỹa mõu huyột tircfng chiia indomethacdựngựng cụt RP 18 T cỏc kt qu thc nghim ó nờu trờn, chỳng tụi chn iu kin chy sc ký nh sau: -Ct sc ký Lichrospher 100 RP 18 (250 mm X mm), kớch thc ht nhi ct l xm. -Pha ng chy sc ký l hn hp dung dch m acetat pH 4,6 (0,0IM) v acetonitril vi t l 50:50. - Tc bm 1,5 ml/phỳt. - Detector u v bc súng 360nm. 2.2.I.3. Kt qu nghiờn cu s tng quan gia nng indomethacin v din tớch pớc - ng chun biu din s tng quan gia nng indomethacin huyt tng v din tớch pớc c xõy dng bng cỏch cho vo ng nghim loi 15 ml cú nỳt kớn mi ng ml huyt tng, v ln lt mt lng chớnh xỏc indomethacin l 0,1; 0,5; 4; 8; 20; 30 |Ag ó ho tan trc methanol, x lý cỏc mu theo phng phỏp chit mc 2.2.1.1. Chy sc ký thu c din tớch pớc ca cỏc mu trờn nh ghi bng 2. Bng 2: Kt qu mi tng quan gia din tớch pớc v nng indomethacin huyt tng v din tớch pớc Mu s Nng (xg/ml) Din tớch pớc 0,1 4047 0,5 19360 4,0 109760 8,0 229913 20,0 554585 30,0 859681 Hỡnh 5: th biu din tng quan gia nng indomethacin huyt tng v din tớch pớc Kt qu thớ nghim cho thy: Nng indomethacin huyt tng v din tớch pớc tng ng thu c cú s liờn quan tuyn tớnh cht ch vi khong nng ó kho sỏt (0,1 Xg/ ml - 30 ig / ml), vi h s tng quan R2 = 0,9995 v phng trỡnh hi quy: y = 28367x + 257,32 (vi y l din tớch pớc indomethacin, X l nng indomethacin huyt tng tớnh bng |xg/ml). 2.2.I.4. Kt qu nghiờn cu lp li ca phng phỏp lp li ca phng phỏp c xỏc nh da trờn mu huyt tng cú nng indomethacin l ig/ ml, quỏ trỡnh c tin hnh nh sau: Cho vo mi ng nghim loi 15 ml cú nỳt kớn, mi ng ml huyt tng, v xg indomethacin ó ho tan trc methanol. Tin hnh chit nh mc 2.2.1.1 v nh lng bng HPLC vi cỏc iu kin nh mc 2.2.1.2 (thc hin vi mu khỏc nhau). Kt qu thu c biu din bng 3. Bng 3: Kt qu xỏc nh lp li ca phng phỏp Mu s Din tớch pớc Nng (|g/ml) % din tớch pớc so vi Tb 229913 99,19 228733 98,29 232519 100,31 230703 99,53 238004 102,68 Tb 231794,4 6209,6 100,00 2,68 Kt qu thớ nghim cho thy: Phng phỏp cú lp li cao vi sai s tng i l 2,68% cho thy phng phỏp cú chớnh xỏc cao, cú th ng dng nh lng indomethacin huyt tng. 2.2.1.5. ỳng ca phng phỏp ỳng ca phng phỏp c xỏc nh bng phng phỏp thờm, quỏ trỡnh c tin hnh nh sau: T cỏc mu huyt tng ó cú nng indomethacin l \ig/ ml, ln lt thờm vo ú mt lng cha chớnh xỏc khong 12 g indomethacin ó ho tan trc methanol (thc hin mu khỏc nhau). Tin hnh chit v phõn tớch nh mc 2.2.1.1. Chy sc ký vi cỏc iu kin nh mc 2.2.1.2 thu c din tớch pớc ca cỏc mu trờn. Kt qu thớ nghim ghi li bng 4. Bng 4: Kt qu xỏc nh tớnh ỳng ca phng phỏp Mu s Lng thờm vo Din tớch pớc Lng thu hi % thu hi (ng/ml) 12 569701 12,1 100,8 12 554585 11,5 95.83 12 564729 11,9 99,17 12 544678 11,2 93,33 12 554432 11,5 95,83 Tb 12 557625 9789 11,6 0,36 97,0 2,97 Kt qu thớ nghim cho thy: Phn trm indomethacin tỡm li c so vi lng ó thờm vo cỏc mu huyt tng t t 93,33% n 100,80% vi sai s tng i l 2,97% cho thy phng phỏp cú ỳng khỏ cao, cú th ng dng nh lng indomethacin cỏc mu huyt tng nghiờn cu SKD ca indomethacin. 2.2.2. Kt qu ỏnh giỏ s b v SKD ca indomethacin theo ng ung th trờn Kt qu nh lng nng indomethacin huyt tng theo thi gian sau ung dung dch indomethacin v viờn nang indomethacin bo ch t pellet indomethacin tỏc dng kộo di c ghi bng v biu din bng th nng indomethacin huyt tng theo thi gian nh hỡnh 6, 7, 8. Bng 5: Nng indomethacin huyt tng sau ung viờn nang indomethacin v dung dch i chiu cha 75 mg indomethacin Thi Nng indomethacin (xg/ml) huyt tng theo thi gian gian sau ung thuc ly Viờn nang indomethacin Dung dch indomethacin mu (phỳt) Con Con2 Conl Con2 30 0,290 0,239 1,022 0,856 60 0,504 0,416 1,266 1,092 90 0,532 0,468 1,817 1,494 120 0,576 0,567 1,543 1,538 150 0,847 0,744 1,091 0,912 180 1,349 1,294 0,914 0,734 240 1,736 1,538 0,716 0,608 360 0,909 0,797 0,664 0,495 480 0.675 0,730 0,368 0,447 *' - 29- Hỡnh 6: ng cong bin thiờn nng indomethacin huyt tng theo thi gian ca ung dung dch indomethacin i chiu t (phỳt) Hỡnh 7: ng cong bin thiờn nng indomethacin huyt tng theo thi gian ca ung viờn nang indomethacin Hỡnh 8: ng cong bin thiờn nng indomethacin trung bỡnh huyt tng theo thi gian ca sau ung viờn nang indomethacin v dung dch indomethacin vi liu 75 mg Da trờn cỏc s liu v nng indomethacin huyt tng- thũi gian, xỏc nh cỏc thụng s dc ng hc ca ung viờn nang v dung dch indomethacin i chiu. Din tớch di ng cong nng indomethacin theo thi gian t n gi v t n vụ cựng c tớnh toỏn nh phn mm WinNonlin. Cmax, tmax l cỏc ch s quan sỏt c. Bng 6: Mt s thụng s dc ng hc ca indomethacin qua ng ung th s b trờn Thụng s Viờn nang indomethacin Dung dch indomethacin AUCVs 429,05 380,12 616,86 623,79 c max(ng/ml) 1,637 1,678 tmax (h) 1,75 Og.phỳt/ml) AUC gằ00 (^Ig.phỳt/ml) Nhn xột: - Cỏc kt qu ghi bng 5, 6, th hỡnh 6, v cho thy mc v tc hp thu indomethacin gia cỏc cỏ th khỏc l khỏc nhau. - Mc hp thu thuc th hin AUC hu nh khụng khỏc gia dung dch indomethacin v viờn nang indomethacin cựng nng . -Nng indomethacin ti a huyt tng ung dung dch indomethacin i chiu l 1,678 ig/ml v viờn nang indomethacin l 1,637 Ag/ml hu nh l khụng khỏc nhau. - Thi gian t nng ti a (t max) huyt tng ung dung dch i chiu l 1,75 gi v viờn nang indomethacin l gi. Cho thy tc hp thu indomethacin t ng tiờu hoỏ ca vo mỏu sau ung dung dch indomethacin nhanh hn nhiu so vi ung viờn nang indomethacin. Nh vy cú th iu khin tc hp thu indomethacin ng tiờu hoỏ bng cỏch to cỏc ch phm indomethacin cú tc gii phúng dc cht khỏc nhau. PHN 3: KT LUN V XUT Qua kt qu thc nghim cho phộp rỳt mt s kt lun sau: Kt lun: - ó chn c quy trỡnh chit indomethacin t huyt tng vi dung mụi l ether. - ó chn c iu kin phõn tớch indomethacin t huyt tng vi ct sc ký Lichrospher 100 RP 18 (250 mm X mm), kớch thc ht nhi ct l [im. Pha ng chy sc ký l hn hp dung dch m acetat pH 4,6 (0,0IM) v acetonitril vi t l 50:50. Detector u v bc súng 360 nm. - Phng phỏp nh lng indomethacin huyt tng bng phng phỏp HPLC vi iu kin ó chn cú tuyn tớnh, lp li v chớnh xỏc cao cú th ng dng nh lng indomethacin huyt tng nghiờn cu SKD. - ỏnh giỏ s b SKD indomethacin dựng theo ng ung trờn chú. Cho thy tc ho tan indomethacin t ng tiờu hoỏ ca ph thuc vo tc ho tan gii phúng indomethacin t ch phm. xut: - Thm nh thờm mt s ch tiờu nh n nh, gii hn nh lng, tớnh chn lc nh lng indomethacin bng phng phỏp HPLC ó nờu. -Nghiờn cu SKD trờn s lng sỳc vt thớ nghim nhiu hn, cú kt lun chc chn hn v SKD ca indomethacin dựng theo ng ung. TI LIU THAM KHO TI LIU TING VIT 1. Nguyn ng Ho (1999), Sinh kh dng ca cỏc thuc dựng theo ng ung v cỏc yu t nh hng, Chuyờn chuyn sõu ca nghiờn cu sinh, Trng i hc Dc H Ni. 2. Hong Tớch Huyn- o Vn Phan- Nguyn Trng Thụng (1998), Dc lý hc, Nh xut bn Y hc, tr. 52- 78. 3. Vừ Xuõn Minh (2003), Sinh dc hc bo ch cỏc dng thuc th rn ung, Ti liu sau i hc, Trng i hc Dc H Ni, tr. 1- 27. 4. B mụn bo ch (2003), Sinh dc hc bo ch, Ti liu o to sau i hc, Trng i hc Dc H Ni, tr. 5- 33, 111- 145. 5. B mụn Dc lõm sng (2000), Dc lõm sng, Nh xut bn Yhc, tr. 8-91. 6. B y t (2002), Dc in Vit Nam III, Nh xut bn Y hc, tr. 142-144. 7. B y t (2003), Thuc v bit dc, Tp 2, Nh xut bn Y hc, tr. 869. 8. B y t (2002), Vidal, Nh xut bn Y hc, tr. 257. TI LIU TING ANH 9. H.M. Abdon (1989), Dissolution, Biovailability and Bioequivalence, Mack printing company, USA. 10.C.E. Aulton (1988), Pharmaceutics, The Science of Dosage Form Design, Churchill Livingstone, Edinburgh London Melbourne and New York. p. 133- 174. 11.Umesh V. Banakar (1992), Pharmaceutics dissolution testing, Marcel Dekker, Inc, p. 347- 384. 12.G.S. Banker and C.T. Rhodes (1996), Modern pharmaceutics, Third Edition Revised and Expanded, Marcel Dekker. Inc. New York- BaselHong Kong, p. 335- 341. 13.W.A. Ritschel (1987), Invivo Animal Models for Biovailability Assessment, S.T.P. Pharma, 3(2), p. 125- 141. 14.Peter. G.Welling, F (1991), Pharmaceutical Bioequivalence, Marcel Dekker, Inc. p. 17- 35, 347- 380. 15.Sanford Bolton (1997), Pharmaceutical statistics, Marcel, Inc, p. 397- 428. 76.Food and Dug Administration- CDER ( 0 Biovailability and bioequivalence Studies for orally administered drug products- General connsiderations 17.The United States Pharmacopoeia (2000), p. 874- 881. [...]... có độ đúng khá cao, có thể ứng dụng định lượng indomethacin trong các mẫu huyết tương khi nghiên cứu SKD của indomethacin 2.2.2 Kết quả đánh giá sơ bộ về SKD của indomethacin theo đường uống thử trên chó Kết quả định lượng nồng độ indomethacin trong huyết tương theo thời gian sau khi uống dung dịch indomethacin và viên nang indomethacin bào chế từ pellet indomethacin tác dụng kéo dài được ghi ở bảng... 29- Hình 6: Đường cong biến thiên nồng độ indomethacin trong huyết tương theo thời gian của chó uống dung dịch indomethacin đối chiếu t (phút) Hình 7: Đường cong biến thiên nồng độ indomethacin trong huyết tương theo thời gian của chó uống viên nang indomethacin Hình 8: Đường cong biến thiên nồng độ indomethacin trung bình trong huyết tương theo thời gian của chó sau khi uống viên nang indomethacin. .. Tính đúng của phương pháp được xác định theo phương pháp thêm, dựa trên các mẫu huyết tương đã có nồng độ indomethacin xác định Thêm vào đó một lượng indomethacin chính xác đã hoà tan trong tỉ lệ phần trăm của indomethacin tìm lại được so với lượng indomethacin đã thêm vào 2.I.2.2 Nghiên cứu SKD của ìndomethacin theo đường uống (a) Thuốc thử và thuốc đối chiếu -Thuốc đối chiếu là dung dịch indomethacin. .. hình thử thuốc: Thường đánh giá SKD theo mô hình thử chéo ngẫu nhiên, các đối tượng thử đều phải uống cả thuốc nghiên cứu và thuốc đối chiếu theo thứ tự ngẫu nhiên, nhằm giảm bớt sai số cá thể Trường hợp đánh giá một chế phẩm nghiên cứu so với chế phẩm đối chiếu thì bố trí thử 2 đợt theo phương pháp chéo đôi Trường hợp cần đánh giá nhiều chế phẩm thử, bố trí thí nghiệm theo nguyên tắc ô vuông latinh để... pháp đánh giá SKD I.I.3.I Đánh giá SKD in vitro SKD in vitro là đánh giá quá trình hoà tan giải phóng dược chất từ dạng thuốc Đầu tiên người ta quy định phép thử để đánh giá khả năng giải phóng hoạt chất từ dạng thuốc đó là phép thử độ rã Tuy nhiên qua nhiều nghiên cứu người ta thấy độ rã chưa phản ánh đúng thực chất sự hấp thu của thuốc [11] Từ năm 1951, Edward đã làm thực nghiệm về thử độ tan của. .. 5 và biểu diễn bằng đồ thị nồng độ indomethacin trong huyết tương theo thời gian như hình 6, 7, 8 Bảng 5: Nồng độ indomethacin trong huyết tương chó sau khi uống viên nang indomethacin và dung dịch đối chiếu chứa 75 mg indomethacin Thời Nồng độ indomethacin (ịxg/ml) trong huyết tương chó theo thời gian gian sau khi uống thuốc lấy Viên nang indomethacin Dung dịch indomethacin mẫu (phút) Con 1 Con2... hình tốt nhất để đánh giá SKD thuốc uống, vì đường tiêu hoá của chó tương đối giống người Tuy nhiên thời gian vận chuyển thuốc trong đường tiêu hoá ở chó ngắn hơn người -Thỏ: Đường tiêu hoá thỏ khác xa của người, dạ dày thường xuyên chứa thức ăn ngay cả khi nhịn đói lâu ngày, chuyển hoá thuốc trong đường tiêu hoá ở thỏ ngắn hơn người - Khỉ: Đường tiêu hoá và mô hình chuyển hoá thuốc qua đường niệu giống... lần) - Khảo sát độ lặp lại: Độ lặp lại của phương pháp được xây dựng dựa trên 5 mẫu huyết tương có nồng độ indomethacin là 8 Ịxg/ml, bằng cách thêm vào 1 ml huyết tương trắng 8 Ịig indomethacin đã hoà tan trước trong methanol Chiết và phân tích bằng HPLC theo điều kiện đã nghiên cứu được Độ lặp lại được đánh giá dựa vào sai khác giữa các nồng độ đo được khi thực hiện định lượng 5 mẫu trên -Khảo sát... indomethacin và viên nang indomethacin cùng nồng độ -Nồng độ indomethacin tối đa trong huyết tương chó uống dung dịch indomethacin đối chiếu là 1,678 Ịig/ml và viên nang indomethacin là 1,637 ỊAg/ml hầu như là không khác nhau - Thời gian đạt nồng độ tối đa (t m trong huyết tương chó uống dung dịch ax) đối chiếu là 1,75 giờ và viên nang indomethacin là 4 giờ Cho thấy tốc độ hấp thu indomethacin từ đường. .. pellet indomethacin, đóng nang thủ công vào nang số 1, mỗi nang chứa 250 mg pellet tương đương 75 mg indomethacin Thử độ hoà tan của viên nang indomethacin trên trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 theo USP 26 Mẫu viên thử có khả năng giải phóng indomethacin là: 1 giờ giải phóng 29,5%, 2 giờ giải phóng 43,8%, 4 giờ giải phóng 61,1%, 6 giờ giải phóng 72,4%, 8 giờ giải phóng 80,4% (b) Nghiên cứu SKD . lược về sinh khả dụng của dạng thuốc rắn dùng theo đường uống 2 1.1.1. Khái niệm sinh khả dụng 2 1.1.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến SKD của thuốc dùng theo đường uống. 2 1.1.3. Phương pháp đánh giá SKD. dựng để sơ bộ đánh giá SKD indomethacin dùng theo đường uống. PHẦN 1: TỔNG QUAN 1.1. Sơ lược về sinh khả dụng của dạng thuốc rắn dùng theo đường uống 1.1.1. Khái niệm sinh khả dụng Qua thực. hiện đề tài" ;Nghiên cứu đánh giá SKD của indomethacin theo đường uống với các mục tiêu là: 1. Nghiên cứu xây dụng phương pháp định lượng indomethacin trong huyết tương. 2. Áp dụng phương pháp