BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI KHUẤT THỊ OANH NGHIÊN CỨU MỘT s ố YẾU T ố ẢNH HƯỞNG ĐẾN ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA THUỐC TIÊM HALOPERIDOL KHO Á LUẬN TỐT NGHIỆP Dược SỸ ĐẠI HỌC KHỐ 1999 -2 0 HÀ NỘI ■THÁNG - NĂM 2004 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI KHUẤT THỊ OANH NGHIÊN CỨU MỘT s ố YẾU T ố ẢNH HƯỞNG ĐẾN ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA THUỐC TIÊM HALOPERIDOL KHỐ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược SỸ ĐẠI HỌC KHỐ 9 -2 0 N gười hướng dẫn : PGS.TS. Phạm Ngọc Bùng DS. Đào Thị Kim Oanh N oi thực : Bộ mơn bào chế-ĐH Dược Thời gian thực : 12/2003 đến 5/2004 LỜI CẢM ƠN / jf f f Ỉ fft / rự tó / r ) / fỢ '/J/ff/f/f tâíạỊỉe (Bùftợ, & 'ỉ/ t / ỉ / / w / ỹ ỉ ỉ /ứ ê íờ f' i ( f f f f J M £ ¿ữ ứ /ĩí /ỉ Ç 7< £. QYt/ ^Xỉnt. ũ(ỉ/i/f, ếe ỉ/fíỉ// ếe ed (Tíĩ fận tin /i /tỉỉrí/ỉỢ í/ếĩ/f ữà /típ fTfĩ ềỉ S/rf//ự a /rìft/f f/ttíte /ỉ/êỉỉ /¿/trú/ /íííĩí/ ềtàự c5/tỉ - / / / / e/tâsi f/tà ft/t eảsn ếời ffflợtíạj*t ^7fị. ^Mạưụêỉt (ZJàft ^7//.A ẨŨmA ềnạ. ếe f///ỉụ ed tnâềt ấà& f'/tr /Tü e d /ỉ/t/ĩ/tụ /ú p rfĩĩ, tTịĩ/tạ íừêỉt ợ /ỉt/ /m ¿ự/t at/fi f'/fíỉft u //'ỉ/i/t e/tt /à/ft /ííậết f/ừí/. eảm ớfo eấe //ftỉt/ ê (Sậ fffếìỉf fừ ậf /ụ - ữirìứí/, (Bậ //irĩ/t ĩ7ổf 09/íffờr (8ậ ffiá*t fl/fâft fú'/f ¿¿f/f/f ftạ/ỉ/è/ff, (3ậ ntắ*i (^rUỉự /tế//f/ê/j f//ứử' ¿ /tí Ỉttt e /tâ tỉ ffvt'àfiợ & / /t&e 60íỉrft' eả sti f>*/ ếe //iítụ eẠ ạ/á& iĩà ếe ế*t /u ỉ tĩà /ụ i/i /ù* K60 2,303 x 1,987 313 333 E j = 15426 cal/mol Tương tự ta tính E2 = 16392 cal/mol -> Ẽ = 15909 Ẽ J ____ Ị_A 2.303x1,987 298 313 l g K 25 K 40 K25=6,9.10' —» t90 = 1511 ngày = 50 tháng Tiếp tục tính lượng hoạt hố, lượng hoạt hố trung bình, từ chúng tơi tính tuổi thọ thuốc bảng 18 Bảng 17: Các hệ số xác định tuổi thọ thuốc tiêm haloperidol Lơ a40= 99,63 b40= - 0,023 t40 — - 418.3 K40 = 2,51.10'4 a60=99,64 bfín=- 0,092 t6n = 103,41 K6n= 1,02.10-3 a70= 99,33 b70= - 0,187 t70 = 49.76 K70 = 2,11.10'3 Điều kiện i 7' II o oLO 00 t40 = 300 K40 = 3,5.10-4 a60= 99,29 b60= - 0,112 VO o o vo 00 II Điều kiện o Điều kiện Lơ a40= 99,55 K60= 1,22.10'3 a70= 99,03 b70 =- 0,188 t7n = 47,95 K70 = 2,19.10'3 Xí nghiệp dược A a40= 98,60 b40=- 0,0271 t40 = 318,8 K40 = 3,3.10'4 a = 99,15 b60=- 0,106 tỏo = 86,45 K6n=l,21.10-3 a70= 99,14 b70=- 0,207 ^70 = 44,07 K40 = 2,38.10‘3 Bảng 18: Thơng số lượng hoạt hố, số tốc độ,tuổi thọ thuốc tiêm haloperidol mg/ml Inơng so Lơ Lơ Xí nghiệp dược A E (cal/mol) 15909 13106,2 14405,76 k 25 6,9.10-5 t (tháng) 50 1,06.10'4 33 1,043.10"4 35 r T| A A/ 36 Nhän xet: - So sänh ti tho cüa L6 vä L6 cư the ket ln lä trư änh hirưng khä rư rang den on dinh cüa thc tiem haloperidol mg/ml. - Cư the ngoai suy dir bäo ti tho cüa thc tiem haloperidol mg/ml vưi cưng thtic toi tfu cäc thänh phän vä sue nito lä 50 thäng So sänh mäu cüa xi nghiep dircfc A vä thäy mäu tu bäo che Lư cư ti tho lä gän tuong dng. Qua nghien ciru chüng toi da lua chon cưng thtic thc tiem haloperidol 5mg/ml cư ty le dung mưi toi uu nhu sau: Haloperidol 5,0 g Acid lactic 7,3 g Ethanol 52,7 ml Propylen glycol 52,3 g NaOH (HCl) chinh PH 2,83 Nc cä't vira du 1000 ml Quy trinh bäo che nhu sư 1, sue tref q trinh dưng ưng vä hän ưng. 37 PHẦN m : KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT 3.1. KẾT LUẬN Qua thời gian thực nghiêm chúng tơi đạt dược số kết sau: ❖ Đã xây dựng phương pháp HPLC định lượng haloperidol thuốc tiêm tách riêng dược chất sản phẩm phân huỷ cho phép đánh giá độ ổn định thuốc tiêm haloperidol với điều kiện sắc ký sau: - Pha động: Acetonitril/đệm Na2HP04 /THF/TEA 40/57/3/0,1 điều chỉnh pH = 2,5 - Cột sắc ký: C18; 250 X 4,6 mm - Tốc độ dòng ml/phút; X = 248 nm - Thể tích tiêm mẫu 15 yul So sánh với phương pháp HPLC, phương pháp đo quang định lượng thuốc tiêm haloperidol mg/ml mắc sai số thừa khơng phản ánh độ ổn định thuốc tiêm haloperidol mg/ml. ❖ Kết thực nghiêm cho thấy cần thiết có mặt acid lactic EtOH, PG, cơng thức thuốc tiêm haloperidol mg/ml nhằm đảm bảo dược chất khơng bị kết tủa q trình bảo quản có thay đổi nhiệt độ theo mùa khí hậu Việt Nam, có vai trò làm tăng độ ổn định thuốc. ❖ Đã bố trí qui hoạch thực nghiêm lựa chọn cơng thức tối ưu thành phần qui trình bào chế bảo đảm thuốc tiêm có độ ổn định cao (độ giảm hàm lượng tối thiểu), đạt u cầu độ trong, pH, màu sắc. ♦♦♦ Đã áp dụng phương pháp lão hố cấp tốc để dự báo tuổi thọ thuốc tiêm haloperidol mg/ml với tỷ lệ thành phần lựa chọn, qui trình bào chế sục khí nitơ dự kiến tuổi thọ năm 3.2. ĐỀ XUẤT - Nghiên cứu đánh giá độ ổn định điều kiện thường bảo quản dài hạn. - Nghiên cứu, đánh giá sinh khả dụng thuốc tiêm haloperidol mg/ml. - Xác định tạp chất phân huỷ thuốc tiêm haloperidol với tạp chất phân huỷ chuẩn. 38 Phụ lục 1: Cơng thức sản phẩm phân huỷ haloperidol Phụ lục 2: sắc ký đồ sản phẩm phân huỷ haloperỉdol khỉ dùng pha động 2. mAU Minutes Hình 1: sắc ký đồ mẫu phân huỷ thuốc tiêm haloperidol mơi trường HC1 pha độngl 1000 __ Linh-248nm haloperidol Name Retention Time 800 mAU 600 400 200 10 12 Minutes Sắc ký đồ mẫu phân huỷ thuốc tiêm haloperidol mơi trường HCL pha động 14 16 Minutes Hình 3: sắc ký đồ mẫu phân huỷ thuốc tiêm Haloperidol mơi trường NaOH pha động Minutes Hình4: sắc ký đồ mẫu phân huỷ thuốc tiêm Haloperidol mơi trường NaOH pha động Phụ lục 3: Phổ hấp thụ tử ngoại cuả haloperidol cà sản phẩm phân huỷ Ẫ=248 nm Hình l:Phổ hấp thụ tử ngoại mẫu chuẩn haloperidol ^,=248 nm Hình 2: Phổ hấp thụ tử ngoại mẫu phân huỷ haloperidol ^=248 nm thời gian lưu 2,77 phút nm Hình 3: Phổ hấp thụ, tử ngoại mẫu phân huỷ haloperidol mAU A=248 nm thời gian lưu 5.88 phút 225 250 275 300 nm 325 350 Hình 4: Phổ hấp thụ tử ngoại cùa mẫu phân huỷ haloperidol ^=248 nm thời gian lưu 6.61 phút 225 250 275 300 325 350 TÀI LIỆU THAM KHẢO TÀI LIỆU TIẾNG VIỆT 1. Bộ mơn bào chế, trường ĐHD Hà Nội (2002), Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc, Nhà xuất y học 2. Bộ mơn dược lý, Trường Đại học Y khoa Hà Nội (1999), Dược lý học, Nhà xuất y học 3. Đặng văn Giáp (1997), Phân tích liệu khoa học chương trình MSEXCEL, tr 35-89, Nhà xuất Giáo Dục. 4. Phạm Ngọc Bùng, Độ ổn định thuốc (1997), Tài liệu tham khảo sau đại học, Trường Đại học Dược Hà Nội. 5. Dược điển Việt Nam (2002), Nhà xuất y học tr 133-134 6. Dược thư quốc gia Việt Nam (2002) tr 534-536 7. Nguyễn Đăng Hồ (2003), Những thơng tin cần có trước thiết lập cơng thức thuốc 8. Hồng Ngọc Hùng, ” Phương pháp nghiên cứu độ ổn định thuốc”,tr 230-242 9. Đào Thị Kim Oanh (2001), Nghiên cứu sinh khả dụng viên nén Haloperidol, Khố ln tốt nghiệp duợc sĩ đại học. 10. Thuốc biệt dược y tế cấp số đăng ký (2003), Nhà xuất y học, tập II, tr 854. 11. Thuốc biệt dược cách sử dụng (2002), Tái lần thứ 11, Nhà xuất y học, tr 450 12. Nguyễn Việt cộng sự, Bệnh tâm thần phân liệt, Chương trình quốc gia chăm sóc sức khoẻ cộng đồng 1999 -2000 TÀI LIỆU TIẾNG ANH 13. A.T.Florence, D.Ahwood (1990), Physicochemical Principles of Pharmacy, Second Edition, Macmillan Press 14. Arther H.Kibble, Ph.D, Hand book of pharmaceutical exipients, Third edition, Pharmaceutical Press, American pharmaceutical Association , p 7, p 16, p 272, p 442. 15. Aulton E.M. (1998), Pharmaceutics: The science of Dosage form Design, Churchill Livingtone, Newyork, USA, p 359-380. 16. Banker and G.s. and Rhodes C.J (1996), Modern pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc, p 441- 487. 17. Gald K.McEvoy, Pharm.D. AHFS, Drug Information (98), Vol III pl8851890 18. H.Trabelsi, S.Bouabdallah, K.Bouzouita, F.Safta, (2002), “Determination and degradation study of haloperidol by HPLC”, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 29 p 649-657 19. James I. Wells (1988), Pharmaceutical Preformulation: The Physicochemical Properties Drug of Drug Subtances, Ellis Horwood Limited, pl68-176 20. Jens. T. Cartensen, Drug stability (1995), Principles and Practices, 2d edition, Revision and Expanded. 21. JS. Froeming et al, Pharmacokinetics ofHabperidol, Clinical pharmacokinet (1989), p 396-423 22. Kathlep/iPaitt, MartindaẲe, (2000), Pharmaceutical Press, vol I, p 673 23. Keneth E.Avis, et al., (1989), Pharmaceutical Dosage forms, vol I, Marcel dekker-NewYork , p 139-170, p344-346 24. Lawrence A.Tiissel (1996), Handbook on injectable Drug, Nith edition, p 246, p 333-343, p 1063 25. Merck index (2001), vol I P 820 26. Salvatore Turco and Robert E.King, (1987) Sterile dosage form, Their prepation and clinical Aplication(1987) 27. The United State Pharmacopeia 26 (2003) voll, p 893-894 28. Walterlund (1994), The pharmaceutical codex, Principles and Practice of pharmaceutics, London-The Pharmaceutical Press, p 892-894 [...]... phương trình bậc 2: a, b là nồng độ ban đầu của các chất tham gia phản ứng 8 1.2.1.2.Các yếu tố ảnh hưởng đến tốc độ phân huỷ thuốc Nhiệt độ: Dựa vào thực nghiệm vant-Hoff đã nêu ra nguyên tắc gần đúng về ảnh hưởng của nhiệt độ đến tốc độ phản ứng như sau: Tốc độ phản ứng tăng lên 2-3 lần khi nhiệt độ tăng thêm 10°c Cơ sở của nghiên cứu ảnh hưởng của nhiệt độ đến tốc độ của phản ứng dựa trên phương trình... định lượng phải đảm bảo độ chính xác, độ tuyến tính ^ 1.2.3.2 Các kiểu thử nghiệm nghiên cứu độ ổn định Nghiên cứu độ ổn định bằng phương pháp lão hóa cấp tốc [4], [8] Đây là phương pháp nghiên cứu độ ổn định của thuốc trong điều kiện nhiệt độ thực nghiệm cao hơn nhiệt độ thường để thúc đẩy nhanh sự phân huỷ của thuốc, giảm thời gian nghiên cứu Nhiệt độ lão hóa được qui định ở bảng 3 Bảng 3: Quy định. .. thích hợp đối với các dược chất dễ bị phân huỷ bởi nhiệt độ 1.2 ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA THUỐC Theo quan điểm của bào chế hiện đại một chế phẩm thuốc muốn đưa vào sử dụng phải có nghiên cứu đầy đủ về độ ổn định và sinh khả dụng nhằm đảm bảo an toàn và hiệu quả điều trị của thuốc [16] Độ ổn định của thuốc tiêm chịu ảnh hưởng của rất nhiều yếu tố: Các yếu tố thuộc về công thức như bản chất dược chất, dung môi,... trong nghiên cứu độ ổn định của haloperidol sẽ mắc sai số thừa có thể do các tạp chất phân huỷ có độ hấp thụ tử ngoại cùng haloperidol (xem phụ lục 3) Vậy có thể kết luận phương pháp HPLC dùng hệ pha động 2 cho kết quả nghiên cứu phản ánh đúng độ ổn định của thuốc tiêm haloperidol Chúng tôi lựa chọn phương pháp HPLC với hê pha động 2 cho các nghiên cứu tiếp 2.2.3 Xác định độ tan của haloperidol Cân một. .. nhiệt độ, độ ẩm, ánh sáng Do đó việc nghiên cứu đánh giá độ ổn định của thuốc là một việc rất quan trọng để đảm bảo chất lượng thuốc 7 - Các chỉ tiêu chất lượng của dung dịch thuốc tiêm cần được đánh giá khi nghiên cứu độ ổn định: + Lý học: Màu sắc, mùi vị, độ trong + Hoá học: Định lượng, sản phẩm phân hủy và tạp chất liên quan +Vi sinh vật học: Nội độc tố, độ nhiễm khuẩn, chất gây sốt - Mục tiêu nghiên. .. luận một cách chính xác tuổi thọ của thuốc [4], [8] Để đánh giá đầy đủ độ ổn định của thuốc cần khảo sát một số chỉ tiêu về hàm lượng dược chất trong sản phẩm hoặc nguyên liệu làm thuốc, một số chỉ tiêu về độ ổn định dạng bào chế thuốc tiêm như: Sự kết tủa, sự biến mầu dung dịch, sự đông vón, tập hợp, độ vô khuẩn, chất gây sốt [4] 1.3 HALOPRIDOL VÀ CÁC DẠNG BÀO CHẾ Haloperidol là thuốc an thần chủ yếu, ... khuẩn, chất gây sốt - Mục tiêu nghiên cứu độ ổn định: + Phát hiện được mức độ phân huỷ + Xác định được điều kiện bảo quản để có hạn dùng mong muốn 1.2.1 Tốc độ phân huỷ thuốc và các yếu tố ảnh hưởng [4] 1.2.1.1 Tốc độ phân huỷ của thuốc Tốc độ phân huỷ thuốc (v) là sự giảm hàm lượng của dược chất (dc) theo , V • _ _ thời gian d c v=" d Các phương trình biểu thị tốc độ phản ứng phân huỷ trong dung dịch... bảo quản, phân phối, sử dụng thuốc Sự biến đổi pH thuốc tiêm có thể xảy ra trong quá trình bảo quản thuốc giảm độ ổn định của thuốc Sự cần thiết phải duy trì pH thuốc tiêm ở một giá trị thích hợp, đảm bảo thuốc có độ ổn định cao đồng thời cho phép các hệ đệm sinh lý của cơ thể nhanh chóng điều chỉnh pH nơi tiêm về pH máu là 7,4 - Giảm đau, giảm kích ứng và hoại tử nơi tiêm thuốc: Cơ thể có thể chịu đựng... nghiên cứu về độ ổn định của haloperidol - Theo tài liệu [22] benzyl alcol có thể bảo vệ haloperidol chống lại sự phân huỷ của ánh sáng - Haloperidol bị phân huỷ bởi ánh sáng do đó phải bảo quản tránh ánh sáng - Tài liệu [28] đã đưa ra nghiên cứu tuổi thọ của dung dịch haloperidol (0.5 mg/ml) trong acid lactic 1%, pH >3 ở 25°c từ 62 đến 64 tháng và 110°c là 42 đến 50 ngày Một số sản phẩm phân huỷ của. .. thọ của thuốc [2] X là hàm lượng thuốc; Y là thời gian thử nghiệm Mối quan hệ được chấp nhận qua thực nghiệm xác đinh: Y=a+bX Theo phương pháp toán học hệ số: a= Z X Z X -E X Y b- n X X Y - Ị X x Ị Y K_ 0,105 t K là hằng số tốc độ phân huỷ của thuốc 2.2 KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM 2.2.1 Xây dựng phương pháp định lượng để đánh giá độ ổn định của haỉoperidol 2.2.1.1 Khảo sát lựa chọn pha động trong nghiên cứu độ . trong thuốc tiêm 2 1.1.2. Kỹ thuật bào chế thuốc tiêm 7 1.2. Độ ổn định của thuốc 7 1.2.1. Tốc độ phân huỷ thuốc và các yếu tố ảnh hưởng 8 1.2.3. Phương pháp đánh giá độ ổn định của thuốc . giá độ ổn định của thuốc. 1.2.3.1. Cơ sở, trang thiết bị nghiên cứu độ ổn định [4]. Để nghiên cứu độ ổn định cần xây dựng chương trình nghiên cứu khoa học và hợp lý dựa trên các qui định về độ ổn. ảnh hưởng của các yếu tố (thành phần công thức, nhiệt độ, ánh sáng) từ đó lựa chọn công thức đảm bảo thuốc tiêm haloperidol 5 mglml có độ ổn định cao - Thử nghiệm cấp tốc độ ổn định của thuốc