BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI LƯU THỊ HÀ ■ NGHIÊN cúu XÂY DỰNG CỒNG THỨC VIÊN NÉN CHỨA SULFAMETHOXAZOL VÀ TRIMETHOPRIM KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC Sĩ KHOÁ 1997-2002 Ngưòi hướng dẫn: Nơi thực hiện: Thời gian thực hiện: T.s Nguyễn Đăng Hoà D.s Nguyễn Hữu Mỹ Bộ môn Bào chế Trung tâm kiểm nghiệm - Nghiên cứu Dược Quân đội 2/2002-5/2002 Hà Nội, 5-2002 /? ((-< ớ. o;j- . ĩ u ư a ^ ệ ^ H LỜI CẢM ƠN Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới T.s Nguyễn Đăng Hòa, TS. Nguyễn Văn Long, Thạc sĩ Nguyễn Trần Linh và D.s Nguyễn Hữu Mỹ, những người đã trực tiếp hướng dẫn tận tình cho tôi trong suốt quá trình nghiên cưú và thực hiện khoá luận này. Trong quá trình thực hiện luận văn, tôi đã nhận được sự giúp đỡ quý báu của DS. Tô Minh Hùng và các cán bộ thuộc khoa Vật lý - Trung tâm kiểm nghiệm nghiên cứu Dược quán độL Tôi cũng xin được bày tỏ lòng biết ơn chán thành tới các đồng nghiệp, bè bạn, người thán đã động viên và hết lồng giúp đỡ tôi hoàn thành khoá luận này. Hà Nội, ngày 1 tháng 5 năm 2002 Sinh viên Lưu Thị Hà CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẮT BP93 CT DĐVN3 HPLC Na.CMC PABA PEG PVP SMZ TMP USP24 British Pharmacopoeia 93 (Dược điển Anh 93) Công thức Dược điển Việt Nam 3 Sắc kí lỏng hiệu năng cao Natri cacboxy methyl cellulose Acid para amino bezoic Polyethylen glycol Polyvinyl pyrollidon Sulfamethoxazol Trimethoprim United States Pharmacopoeia XXIV (Dược điển Mỹ 24) MỤC LỤC Đặt vấn đề 1 Phần 1: Tổng quan 2 1.1. Các yếu tố ảnh hưcmg đến quá trình giải phóng và hoà tan dược chất từ viên nén 2 1.1.1. Quá trình giải phóng và hoà tan dược chất từ viên nén 2 1.1.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình rã của viên nén 3 1.1.3. Các yếu tố ảnh hưỏfng đến quá trình hoà tan dược chất từ viên nén. . * 6 1.2. Sulfamethoxazol và trimethoprim 10 1.2.1. Sulfamethoxazol và trimethoprim - Công thức hoá học và tính chất . . 7. 10 1.2.2. Cơ chế tác dụng 12 1.2.3. Phổ tác dụng 12 1.2.4. Một số dạng bào chế có chứa Sulfamethoxazol và trimethoprim 13 Phần 2 : Thực nghiệm và kết q u ả 15 2.1. Nguyên vật liệu và thiết bị 15 2.1.1. Nguyên vật liệ u 15 2.1.2. Thiết bị . . . . . . . 16 2.2. Phưong pháp nghiên cứ u 16 2.2.1. Nghiên cứu lựa chọn phưoỉng pháp định lượng đồng thời Sulfamethoxazol và trimethoprim trong viên nén 16 2.2.2. Khảo sát một số chỉ tiêu chất lượng của viên Sulfamethoxazol và trimethoprim 19 2.2.3. Xây dựng công thức viên nén chứa Sulfamethoxazol và ___ trimethoprim 2.3. Kết quả thực nghiệm 22 2.3.1. Kết quả nghiên cứu chọn phương pháp định lượng đồng thời Sulfamethoxazol và trimethoprim 22 2.3.2. Kết quả khảo sát một số chỉ tiêu chất lượng của các mẫu viên chứa . Sulfamethoxazol và trimethoprim . 28 2.3.3. Kết quả xây dựng công thức viên nén chứa Sulfamethoxazol và trimethoprim 30 Phần 3: Kết luận và đề xuất 39 5.7. Kết lu ậ n 39 3.2. Đề xuất 40 Tài liêu tham khảo ĐẶT VẤN ĐỂ Viên nén là dạng bào chế được sử dụng rộng rãi nhất hiện nay do có nhiều ưu điểm như dễ sử dụng, giá thành hạ nhưng đây cũng là dạng bào chế có sinh khả dụng thất thường nhất do tác động của cả yếu tố công thức cũng như kỹ thuật bào chế, nhất là đối với các dược chất ít tan. Một trong số đó có viên nén chứa 2 thành phần Sulfamethoxazol và trimethoprim (tỉ lệ 5:1 theo khối lượng) đều là các dược chất rất ít tan trong nước, vì vậy mức độ, tốc độ hoà tan và sinh khả dụng của dược chất phụ thuộc vào nhiều yếu tố công thức, kỹ thuật. Để đảm bảo sinh khả dụng in vitro của dược chất trong viên nén 2 thành phần Sulfamethoxazol và trimethoprim, Dược điển Mỹ 24 quy định: sau 60 phút, ít nhất 70% lượng dược chất được hoà tan. Nhằm góp phần nâng cao chất lượng của viên nén chứa Sulfamethoxazol và trimethoprim sản xuất trong nước, chúng tôi thực hiện khoá luận vơí mục tiêu: Nghiên cứu xây dựng công thức viên nén chứa Sulfamethoxazol và trimethoprỉm đạt tiêu chuẩn Dược điển Mỹ 24. Để đạt được mục tiêu đề ra, cần tiến hành những nội dung sau: • Nghiên cứu phưoíng pháp định lượng đồng thời Sulfamethoxazol và trimethoprim có trong viên nén. • Khảo sát một số chỉ tiêu chất lượng: độ hoà tan, độ rã, độ cứng của mười biệt dược viên nén chứa Sulfamethoxazol và trimethoprim đang được lưu hành trên thị trường. • Xây dựng công thức viên nén thực nghiệm chứa Sulfamethoxazol và trimethoprim và kiểm tra tiêu chuẩn chất lượng theo tiêu chuẩn Dược điển Mỹ 24. PHẦN 1: TỔNG QUAN 1.1. CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN QUÁ TRÌNH GIẢI PHÓNG VÀ HOÀ TAN DƯỢC CHẤT TỪVIÊN NÉN 1.1.1. Quá trình giải phóng và hoà tan dược chất từ viên nén Quá trình giải phóng và hoà tan dược chất từ viên nén có thể được biểu diễn theo mô hình của Wagner: Rã lẩn 1 Viên nén ______ ^ Hạt Rã lần 2 ______ ^ Tiểu phân t Hoà tan rất hạn chế Hoà tan hạn chế Hoà tan tối ưu Hoạt chẳt hoà tan Hoạt chất trong máu Sơ đồ 1 : Động học của quá trình giải phóng và hoà tan dược chất từ viên nén theo Wagner Từ sơ đồ trên, ta thấy rã và hoà tan là 2 quá trình liên quan chặt chẽ với nhau, đặc biệt là đối với các dược chất ít tan. Thực ra, quá trình hoà tan xẩy ra ngay từ khi viên chưa rã và ngay từ hạt, nhưng phải đến tiểu phân thì tốc độ tan mới ảnh hưỏíig thực sự tới tốc độ hấp thu của dược chất. Có thể nói, động học của quá trình giải phóng dược chất từ viên nén là quá trình rã và hoà tan dược chất à vùng hấp thu tối ưu trong đường tiêu hoá. Các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình này chính là các yếu tố tác động lên sinh khả dụng của dược chất từ viên nén [2], [5], [14]. 1.1.2. Các yếu tô ảnh hưởng đến quá trình rã của viên nén l . l l . l . Tádươc - Tá dược rã Theo mô hình của Wagner, rã là quá trình đầu tiên tạo điều kiện thuận lợi cho giải phóng và hoà tan dược chất, Do đó chọn lựa tá dược rã tốt cho viên là cần thiết. Viên rã càng nhanh, càng mịn thì dược chất càng dễ tiếp xúc với môi trưòng hoà tan tạo thành dung dịch. Vậy cần quan tâm không chỉ thời gian rã mà cả cách rã của viên. Điều này phụ thuộc vào nhiều yếu tố như; bản chất và tỉ lệ tá dược rã, cách phối hợp tá dược rã vào viên [2 ], [5], [2 2]. Ví dụ: tinh bột là một trong các tá dược rã tốt, nhưng tuỳ vào bản chất (tinh bột thường, tinh bột biến tính) và tỉ lệ tinh bột mà thời gian rã khác nhau. Đối với các viên khó rã, phối hợp thêm 1 phần tinh bột rã ngoài (trộn với cốm khô trước khi dập viên) có thể là một giải pháp tốt để cải thiện thời gian rã [2], [5], [10]. - Tá dược độn hay pha loãng + Nhóm bột đường, lactose: có xu hướng kéo dài thời gian rã của viên làm cho dược chất giải phóng chậm. + Tinh bột: không tan trong nước nhưng thân nước, làm cho viên dễ rã. Tuỹ nhiên, có xu hướng làm cho viên bở, dễ vỡ trong quá trình bảo quản. Hiện nay có nhiều loại tinh bột biến tính tron chảy tốt, có thể dùng cho phương pháp dập thẳng nhưng dùng nhiều có thể làm viên khó rã do tan trong nước tạo môi trường khuếch tán có độ nhớt cao, bít các lỗ vi mao quản trong viên làm cho viên khó rã [ 22 ], - Tá dược trơn Được trộn vào cốm khô trước khi dập viên với mục đích điều hoà sự chảy của hạt, đảm bảo sự đồng nhất về khối lượng của viên, giảm lực ma sát của viên với bề mặt chày, cối, giúp đẩy viên ra khỏi cối dễ dàng. Nhóm tá dược này phần lớn sơ nước, tạo thành một màng mỏng bao ngoài tiểu phân, làm giảm tính thấm nước của các tiểu phân chất rắn, do đó làm giảm tốc độ rã của viên, giảm độ hoà tan dược chất. Ví dụ: magnesi sterate, acid stearic, talc, Trái lại, các tá dược trơn thân nước như: natri laurylsulfat, PEG, natri benzoat, có thể cải thiện phần nào khả năng rã của viên [2], [5], [22]. - Tá dược dính Là yếu tố tạo hình chính của viên nén, giúp cho viên đảm bảo độ chắc trong quá trình vận chuyển và bảo quản. Bản chất là các chất keo thân nước, dễ hoà tan trong nước tạo dung dịch keo có độ nhớt cao, do đó có thể kéo dài thời gian rã của viên [2]. 1.1.22. Lưc nén và hê thốns vi mao quản trons viên nén Thông thưòmg lực nén càng tăng thì lực liên kết giữa các hạt dập viên càng lớn và các vi mao quản trong viên nén càng nhỏ. Nhưng khi các vi mao quản này nhỏ lại đến một mức độ tới hạn nào đó thì sẽ không nhỏ tiếp được nữa dù lực nén có tăng thêm. Hệ thống vi mao quản chính là cửa ngõ để dịch hoà tan đi vào lòng viên, do đó nếu hệ thống này giảm đi thì tốc độ rã và hoà tan của dược chất từ viên sẽ giảm. Một công trình nghiên cứu gần đây cho thấy logarit thời gian rã của viên néñ aspirin tăng lên theo lực nén [14]. Trong'một công trình khác, các tác giả lại chứng minh là giữa thời gian rã và lực nén không có sự liên hệ nào [2 2]. Thực tế, quan trọng không phải là hệ vi mao quản nói chung, mà là đường kính của mao quản và sự phân bố của nó. Đưòfng kính vi mao quản to hay nhỏ, phân bố đều hay không trong viên sẽ quyết định kiểu rã mịn hay thô và nhanh hay chậm. Sự phân bố của hệ thống vi mao quản vì vậy đóng vai trò quan trọng và có thể kiểm tra bằng mao quản kế thuỷ ngân hoạt động dưới tác dụng của gradient áp lực [2 2]. Đường kính của mao quản nên giữ ở một mức độ nhất định để vừa đủ lớn cho phép môi trường hoà tan đi vào trong lòng viên, vừa không quá to làm giảm áp suất nội tại trong lòng viên và làm viên khó rã [14]. 1.2.23. Máy dây viên Phân bố lực nén trong lòng viên đều hay không phụ thuộc phần lớn vào dạng máy dập viên. Máy dập viên tâm sai, phân bố lực nén trong viên không đều, mặt viên tiếp xúc với chày trên thường cứng hơn so với mặt viên tiếp xúc với chày dưới. Ngược lại, máy dập viên quay tròn phân bố lực nén trong viên đều hơn do đó viên rã đồng nhất hom so với máy tâm sai [5], [10]. 12.2.4. Phươns pháp dâp viên - Dập thẳng Một công trình nghiên cứu gần đây cho thấy, viên dập thẳng với tá dược thân nước trong đó có tá dược rã, cho thời gian hoà tan dược chất nhanh hơn so với viên qua giai đoạn xát hạt [22]. Trong một công trình khác, các tác giả đã nhận thấy nếu dùng tá dược dập thẳng là cellulose vi tinh thể, viên nén tạo ra có độ cứng cao mà không cần đến lực dập viên lớn, trong khi đó độ rã của viên lại rất tốt [10]. - Xát hạt + Xát hạt khô: có ưu điểm là giảm thiểu được tương tác dược chất-tá dược, dùng được cho dược chất tan trong nước hoặc nhạy cảm với nhiệt độ, thưcmg cho viên rã nhanh, nhưng lực nén cần chú ý không cao quá làm giảm tốc độ hoà tan của dược chất [14]. + Xát hạt ướt: kiểu xát hạt và điều kiện xát hạt ảnh hưởng lófn đến chất lượng của thuốc. Vì vậy, các thông số kĩ thuật trong tất cả các công đoạn tạo viên (tốc độ phối họfp tá dược dính vào hỗn hợp bột dược chất-tá dược, thời gian nhào trộn, nhiệt độ sấy, thời gian sấy ) phải được chuẩn hoá để đảm bảo ổn định sinh khả dụng của viên nén [22]. 1.1.3. Các yếu tô ảnh hưởng đến quá trình hoà tan dược chất từ viên nén 1.1.3.1. Dươc chất - Độ tan của dược chất Các dược chất là acid hay base yếu có thể tồn tại dưới nhiều dạng muối khác nhau. Dạng muối thường tan tốt hơn trong nước và hoà tan nhanh hơn nên có sinh khả dụng cao hơn [5], [14], [22]. Một yếu tố khác cũng ảnh hưởng tới độ tan bão hoà của dược chất là mức độ solvat hoá của dược chất. Dạng khan thường có độ tan cao hơn dạng ngậm nước nên tốc độ hấp thu cũng cao hơn [5]. Trạng thái kết tinh của dược chất cũng có ảnh hưởng đến độ tan bão hoà và tốc độ tan của dược chất. Một dược chất có thể tồn tại dưới nhiều dạng thù hình, nó có thể là bột vô định hình hoặc một vài dạng kết tinh khác nhau do đó tốc độ và mức độ hoà tan cũng khác nhau [5 ]. - Kích thước tiểu phân dược chất Dược chất chỉ phát huy tác dụng khi hoà tan trong dịch sinh học để đi qua màng hấp thu. Tốc độ tan của dược chất trong dịch sinh học ảnh hưởng trực tiếp tới khả năng hấp thu của nó, đặc biệt với các dược chất có tốc độ tan nhỏ hơn tốc độ hấp thu. Tốc độ tan quyết định sinh khả dụng của thuốc vì nó ảnh hưởng đến mức độ và tốc độ hấp thu dược chất vào máu và thòd gian tác dụng của thuốc. Theo phương trình Noyes-Whitney, tốc độ tan được xác định như sau: '’ = ^ = KS(C,-C,) at [...]... chất lượng của viên nén, đặc biệt là các viên nén có dược chất ít tan như SMZ và TMP Do đó, để đảm bảo sinh khả dụng của thuốc, chúng tôi tiến hành nghiên cứu xây dựng công thức tối ưu cho viên nén chứa SMZ và TMP 2.3.3 Kết quả xây dựng công thức viên nén chứa Sulfamethoxazol và trimethoprim 23.2.1 Nshiên cứu ảnh hưởns của tá dươc dính đến khả năns siải phóns và hoà tan dươc chất từ viên nén Tiến hành... cồn PVP 5% - Tiến hành dâp viên bằng phương pháp xát hạt ưóft - Đánh giá chất lượng viên thu được dựa trên các chỉ tiêu: lực gây vỡ viên, độ rã và % dược chất hoà tan 2.23.2 Xây dưns côns thức tối ưu cho viên nén 2 thành vhần sulfamethoxazol và trimethoprim - Mục tiêu: Chọn được công thức viên nén có mức độ và tốc độ giải phóng SMZ và TMP lớn nhất Để chọn được công thức viên trên với số lượng thí nghiệm... tan dược chất Nhiệt độ cao cũng có thể làm thay đổi dạng kết tinh và do đó làm thay đổi tốc độ tan của dược chất [22] 1.2 VÀI NÉT VỀ VIÊN NÉN CHỨA SULFAMETHOXAZOL VÀ TRIMETHOPRIM 1.2.1 Sulfamethoxazol và trimethoprim - Công thức hoá học và tính chất 12.1.1 Sulfamethoxazol Công thức phân tử: C1 1 N3O3S, khối lượng phân tử: 253,28 0H 1 Công thức cấu tạo: 0 — / -CHi Tên khoa học: Nj(5-Methylisoxazol-3-yl)... Y| và Yt, là %SMZ và %TMP đã hoà tan từ viên sau 5 phút thí nghiệm (xác định bằng trắc nghiệm hoà tan), Y j và Y2’ là %SMZ và %TMP đã hoà tan từ viên sau 60 phút thí nghiệm, Phân tích kết quả thực nghiệm dựa trên hàm mục tiêu bậc 2, mạng thần kinh nhân tạo và tối ưu hoá công thức viên nén chứa 2 thành phần SMZ và TMP (sử dụng phần mềm NOPCON và OPTIM) * Kiểm tra chất lượng của viên' nén cố công thức. .. dược dính, nó còn zó khả năng làm tăng tốc độ và mức độ tan của các dược chất ít tan Qua các kết quả nghiên cứu trên, chúng tôi chọn cồn PVP làm tá dược dính để bào chế các viên nén chứa SMZ và TMP trong các nghiên cứu tiếp theo 22.3.2 Tìm côns thức tối ưu cho viên nén chứa Sulfamethoxazol và trimethoprim Tiến hành thí nghiệm như đã nêu ở mục 2.2.3.2 và thu được kết quả như ghi ở bảng 14 Kí hiệu s... các mẫu viên đều có hàm lượng SMZ từ 95,14 - 101,88 % và TMP từ 99,12 - 108,93 %, đạt yêu cầu của DĐVN 3, ngoại trừ viên của XNDP H (hàm lượng TMP là 110,44 %) và viên của Xnl20 (hàm lượng SMZ là 95,14 %), do đó có thể dùng làm mẫu viên để nghiên cứu tốc độ giải phóng dược chật 23.2.2 Kết quả xác đinh lưc sây vỡ viên, đô rã và % dươc chất đã hoà tan từ các mẫu viên chứa sulfamethoxazol và trimethoprim. .. dụng của viên nén 2 thành phần SMZ và TMP bị giới hạn bởi quá trình hoà tan dược chất từ viên nén Hơn nữa, các biệt dược đang lưu hành trên thị trường có vấn đề về độ hoà tan dược chất Chính vì thế việc xây dựng một công thức và qui trình bào chế viên nén 2 thành phần đạt chỉ tiêu về độ tan là cần thiết Đây cũng chính là lý do mà chúng tôi thực hiện đề tài nghiên cứu này PHẦN 2 : THỰC NGHIỆM VÀ KẾT... của viên nén chứa 2 thành phần SMZ và TMP ghi trong USP 24 Máy thử nghiệm: máy 1 (giỏ quay) • 'F = 37±0,5°C • Môi trường hoà tan: 900 ml dung dịch HCl 0,1N • Tốc độ quay của giỏ: 75 ± 4% vòng/phút • Thời gian lấy mẫu:.5, 10, 15, 30, 45, 60 phút • Xác định lượng SMZ và TMP đã hoà tan bằng phương pháp cộng phổ hấp thụ tử ngoại 2.2.3 Xây dựng công thức viên nén chứa 2 thành phần Sulfamethoxazol và trimethoprim. .. cộng phổ cho kết quả nhanh, độ chính xác và độ lặp lại cao, không đòi hỏi thiết bị phức tạp, có thể ứng dụng rộng ò các tuyến cơ sở 2.3.2 Kết quả khảo sát 1 số chỉ tiêu chất lượng của các mẫu viên chứa sulfamethoxazol và trimethoprim 23.2.1 Kết quả đinh lươns sulfamethoxazol và trimethoprim irons mẫu viên Kết quả xác định hàm lượng SMZ và TMP trong các mẫu viên nén bằng phương pháp quang phổ hấp thụ... Sulfamethoxazol và trimethoprim 2 2.3.1 Khảo sát ảnh hưởns của loai tá dươc dính đến khả năns siải vhóns dược chất từ viên nén Tiến hành với 3 công thức, sử dụng 3 loại tá dược dính khác nhau, mỗi công thức làm 100 viên với thành phần như ghi ở bảng 2 Bảng 2: Công thức cho 100 viền nén chứa 2 thành phần SMZ và TMP với các loại tá dược dính khác nhau Thành phần CTl CT2 SMZ TMP Tinh bôt Magnesi stearat Talc Tá dược . lượng của viên nén chứa Sulfamethoxazol và trimethoprim sản xuất trong nước, chúng tôi thực hiện khoá luận vơí mục tiêu: Nghiên cứu xây dựng công thức viên nén chứa Sulfamethoxazol và trimethoprỉm. biệt dược viên nén chứa Sulfamethoxazol và trimethoprim đang được lưu hành trên thị trường. • Xây dựng công thức viên nén thực nghiệm chứa Sulfamethoxazol và trimethoprim và kiểm tra tiêu chuẩn. viên Sulfamethoxazol và trimethoprim 19 2.2.3. Xây dựng công thức viên nén chứa Sulfamethoxazol và ___ trimethoprim 2.3. Kết quả thực nghiệm 22 2.3.1. Kết quả nghiên cứu chọn phương pháp