p = _ M _ A BỘ Y TE TKƯỜXÍi ĐẠI HỌC DƯỢC H À m n o o • • NGUYỄN HỮU HÙNG NGHIÊN CỨU CHẾ THỬ HỆ TẤ Dược DẬP ■ ■ ■ THẲNG DÙNG GHO VIÊN NÉN (Khóa luận tốt nghiệp dược sỹ 1999 - 2004) Người hướng dẫn: ThS. NGUYẺN t h a n h h ả i KS. NGUYỄN VIỆT HƯƠNG Nơi thực hiện: Bộ môn công nghiệp dược-trường đại học Dược - Hà Nội Thời gian: từ 01/03/04 đến 15/05/04 : ' ' : ' \ V' .^ V v q )\S. 7 L<-5t!b V H à m i , 0B/04 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên tôi xin bầy tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới ThS. Nguyên Thanh Hải và KS. Nguyên Việt Hương, đã tận tình hướng dẫn, giúp đỡ tôi trong thời gian thực hiện đề tài. Xin chân thành cảm ơn các thầy cô giáo trường đại học Dược Hà Nội, bộ môn công nghiệp Dược- trường đại học Dược Hà Nội đẫ tạo mọi điều kiện thuận lợi và giúp đỡ tôi hoàn thành khoá học. Hà Nội, ngày 20 tháng 05 năm 2004. Sinh viên: Nguyễn Hữu Hùng MỤC LỤC Trang Đặt vấn đề 1 Phần 1: Tổng quan 3 1.1 Phương pháp sản xuất viên nén 3 1.1.1 Phương pháp tạo hạt 3 1.1.2 Phương pháp dập thẳng trong sản xuất viên nén 5 1.2 Các tá dược dập thẳng . 6 1.2.1 Các tá dược dập thẳng tan trong nước 6 1.2.2 Các tá dược dập thẳng không tan trong nước 8 1.3 Tính chất và biến tính tinh bột . 9 1.3.1 Cấu trúc hoá học của tinh bột 9 1.3.2 Tính chất của tinh bột 11 1.3.3 Biến tính tinh bột 12 1.3.4 Một số biên pháp tăng khả năng chịu nén của tinh bột 15 1.4 Phương pháp phun sấy 15 Phần 2: Thực nghiệm và kết quả 18 2.1 Nguyên liệu và hoá chất thực nghiệm 18 2.1.1 Hoá chất 18 2.1.3 Dụng cụ và thiết bị 18 2.2 Phương pháp thực nghiệm 19 2.2.1 Phương pháp biến tính tinh bột băng acid HC1 19 2.2.2 Tạo hỗ hợp tinh bột và CaS04 20 2.2.3 Phương pháp biến tính tinh bột bằng nhiệt ẩm 20 2.2.4 Phương pháp dập viên 20 2.2.5 Phương pháp xác định độ ẩm 20 2.2.6 Phương pháp phun sấy 20 2.2.7 Phương pháp chụp ảnh 21 2.2.8 Phương pháp xác định một số thông số của tá dược 21 2.2.9 Phương pháp xác định một số thông số của viên nén 22 2.3 Kết quả và nhận xét 22 2.3.1 Quá trình biến tính tinh bột bằng dung dịch acid HC1 22 2.3.2 ảnh hưởng của hàm lượng CaS04 đến độ cứng của viên 25 2.3.3 Quá trình biến tính bằng nhiệt ẩm . 29 2.3.4 Quá trình phun sấy 31 2.3.5 Xác định các thông số của tá dược dập thẳng DCT 33 Phần 3 - Kết luận và đề xuất 36 3.1 Kết luận 36 3.2 Đề xuất 36 Tài liệu tham khảo 37 BẢNG CHỮ CÁI VIẾT TẮT DĐVN.III TBS TB Tb Dược điển Việt Nam III Tinh bột sắn Tinh bột Trung bình ĐẶT VẤN ĐỂ Trong các loại thuốc dùng chữa bệnh, thuốc dùng theo đường uống được sử dụng nhiều nhất. Vì thế trong 5 thập kỷ vừa qua dạng thuốc uống đã được tập trung nghiên cứu và phát triển mạnh. Theo thống các số liệu thống kê ở Mỹ khoảng 80% số thuốc đang lun hành trên thị trường là dạng thuốc phân liều dùng qua đường uống, trong số đó chủ yếu là viên nén. Thuốc viên nén là dạng thuốc có nhiều ưu điểm nổi bật: phân liều chính , tuổi thọ cao, người bệnh dễ sử dụng, thuận tiện trong sản xuất công nghiệp, vận chuyển lưu thông Kỹ thuật sản xuất viên nén bằng phương pháp xát hạt uớt đã được áp dụng rộng rãi từ rất lâu, VI dễ thực hiện vói nhiều loại dược chất và tá dược khác nhau. Tuy nhiên trong quá trình sản xuất viên nén bằng phương pháp xát hạt ướt sẽ có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến chất lượng về ổn định và sinh khả dụng của thuốc. Kỹ thuật sản xuất viên nén bằng phương pháp dập thẳng có khả năng khắc phục những nhược điểm của phương pháp xát hạt uớt thông qua sử dụng tá dược dập thẳng khô. Cùng với sự phát triển của sinh dược học và các kỹ thuật bào chế hiện đại, kỹ thuật sản xuất viên nén bằng phương pháp dập thẳng đã phát triển cao vào thập kỷ 80, góp phần nâng cao độ ổn định và sinh khả dụng của thuốc, cũng như hiệu quả kinh tế trong sản xuất. Ở nước ta hiện nay, kỹ thuật sản xuất viên nén bằng phương pháp dập thẳng chưa được áp dụng rộng rãi trong sản xuất, do các loại tá dược dập thẳng còn đắt. Với các lý do trên chúng tôi thực hiện đề tài “ Nghiên cứu điều chế thử hệ tá dược dập thẳng dùng cho viên nén” với mục tiêu nghiên cứu chế thử một hệ tá dược dập thẳng có thành phần chính là tinh bột sắn, một loại tinh bột sẵn có trong nước. Với các nội dung nghiên cứu sau: 1. Nghiên cứu tăng khả năng chịu nén của tinh bột sắn bằng phương pháp biến tính acid. 2. Nghiên cứu tăng khả năng hình thành kết cấu viên của CaS04. 3. Nghiên cứu quá trình biến tính tinh bột bằng nhiệt ẩm. 4. Sử dụng phương pháp phun sấy tạo tá dược dập thẳng. PHẦN 1. TỔNG QUAN 1.1 PHƯƠNG PHÁP SẢN XUẤT VIÊN NÉN. Định nghĩa viên nén theo dược điển Việt Nam III. Viên nén là chế phẩm rắn dùng để uống, nuốt hoặc nhai, có thể hoà tan với nước trước khi uống hoặc ngậm trong miệng. Mỗi viên nén chứa một liều của một hay nhiều hoạt chất được bào chế bằng cách nén nhiều khối hạt nhỏ đồng đều của các chất. Có hai phương pháp sản xuất thuốc viên chính: phương pháp tạo hạt (tạo hạt ướt và khô) và phương pháp dập thẳng. 1.1.1 Phương pháp tạo hạt. a. Mục đích và phương pháp tạo hạt Các dạng thuốc rắn chủ yếu phân liều bằng phương pháp đong thể tích do hạt chảy tự do, vì vậy nếu không có công nghệ tạo hạt thì không thể phát triển các dạng thuốc này do không thể đạt được sử đồng đều phân liều. Mục đích của tạo hạt là. ■ Tăng độ trơn chảy. ■ Tránh sự tách lớp của các thành phần trong hỗn hợp. ■ Tăng tính chịu nén của viên. ■ Tăng tỷ trọng của hỗn hợp, làm thuận lợi cho các thiết bị đong thể tích, thuận lợi cho quá trình vận chuyển và bảo quản. ■ Giảm ô nhiễm môi trường do giảm bụi. ■ Cải thiện vẻ bề ngoài của sản phẩm. Các phương pháp tạo hạt được nêu trong bảng 1 đây đều được sử dụng trong công nghiệp dược phẩm, tuy nhiên phương pháp tạo hạt bằng cách làm nóng chảy (thiêu kết) được áp dụng ít và trong một số lĩnh vực hẹp (viên sủi). Phương pháp tạo hạt ướt trên cơ sở khuấy trộn được sử dụng phổ biến nhất, nó thích hợp cho các phương tiện sản xuất truyền thống, máy nhào cao tốc và các thiết bị sản xuất hiện đại như thiết bị tầng sôi. Phương pháp này chủ yếu được sử dụng trong các quá trình sản xuất viên nén, áp dụng cho các dược chất it bị ảnh hưởng bởi nhiệt độ và độ ẩm. Bảng 1- các phương pháp tạo hạt. STT Phương pháp Nguyên tắc tạo hạt 1 Khuấy trộn Khuấy trộn cơ học hỗn hợp bột với sử tham gia của pha lỏng (tao hạt ướt). 2 Nén, ép dùn Nén ép hỗ hợp bột thành khối rắn sau đó làm vỡ thành các hạt nhỏ, đùn làm các hạt nhỏ (tạo hạt khô và pellet). 3 Nhỏ giọt Tạo các giọt của dung dịch, hỗn hợp nhão, hỗn hợp chảy lỏng, tiếp theo là giai đoạn hoá rắn (phun sấy, phun đông tụ). 4 Nóng chảy Tác động của nhiệt để tạo khối kết dính do nóng chảy hoặc nhiệt kết hợp với cán nhiệt. Tạo hạt khô bằng cán ép hoặc tạo thành thỏi được sử dụng ít hơn. Do hiệu suất không cao, hạt tạo ra có hình dạng góc cạnh, nên có độ trơn chảy kém hơn. Kỹ thuật tạo hạt bằng nhỏ giọt (phun sấy) được dùng chủ yếu trong các qua trình chế tạo tá dược dập thẳng. Hạt do quá trình phun sấy tạo ra có dạng hình cầu kích thước khoảng 80-90 Ị-im, có mầu trắng, độ trơn chảy tốt. Quá trình phun sấy diễn ra rất nhanh nên không ảnh hưởng đến chất lượng của sản phẩm. Phương pháp này được chọn trong quá trình nghiên cứu, vófi mục đích thu được hạt có độ trơn chảy tốt. b. Bản chất các liên kết trong quá trình tạo hạt. • Lực dính (lực cố kết) trong các cầu nối chất lỏng bất động. Các lực này hình thành do sự tạo thành các lớp hấp thụ hoặc do sự hiện diện của các dung dịch có độ nhớt cao. Các liên kết loại này được tạo trên bề mặt các tiểu phân hình cầu với sự hiện diện của các chất lỏng, nhưng chúng thường khổng đóng góp nhiều cho độ bền của hạt sau khi sấy. • Lực tương tác và lực mao quản trong các film lỏng di động. Các lực này tạo thành cơ chế liên kết tiểu phân quan trọng nhất trong quá trình tạo hạt ướt. Chúng tạo thành các cầu nối lỏng chỉ tạm thời (do quá trình làm khô nên chất lỏng bị bay hơi). • Các cầu nối chất rắn. Các tiểu phân được hình thành và được giữ với nhau bởi cầu nối rắn (có thể là chính các nguyên liệu rắn đó hoặc các nguyên liệu khác như các muối CaS04, CaC03 ) là một cơ chế phổ biến tạo các liên kết trong hạt. Các cầu nối chất rắn được tạo thành từ các chất rắn (PVP, dẫn chất của cellulose, hồ tinh bột) hoặc sự kết tinh của các chất đã hoà tan là hai loại quan trọng nhất trong cơ chế tạo hạt. Khi thêm dung dịch tạo hạt vào khối bột các cầu nối lỏng sẽ kết tập các tiểu phân, dịch dính này có thể chứa các tá dược dính hoặc hoà tan một số thành phần trong khối ẩm. Sau khi sấy khô các chất hoà tan được kết tinh lại tạo nên các cầu nối rắn. • Lực hấp dẫn giữa các tiểu phân. - Lực tĩnh điện có thể tạo thành liên kết trong giai đoạn sấy nhưng không có vai trò làm bền vững tiểu phân. - Lực Van der Waals tuy mạnh hơn lực tĩnh điện nhưng chỉ có vai trò quan trọng trong quá trình tạo hạt khô. -5- [...]... Phương pháp dập thẳng Phương pháp dập thẳng (direct compression) là phương pháp dập viên không qua công đoạn tạo hạt Các dược chất có cấu trúc tinh thể đều đặn, có khả năng trơn chảy và tạo liên kết tốt, có thể dập thẳng thành viên không cần thêm tá dược như natri clorid, urotropin ,số lượng dược chất có khả năng dập thẳng không nhiều Trong đa số trường hợp, muốn dập thẳng phải trộn thêm các tá dược có... của dược chất - ít hao hụt nguyên liệu - Có thể áp dụng cho các dược chất dễ bị phân huỷ do nhiệt và ẩm - Thời gian sản xuất ngắn giảm chi phí sản xuất nên giá thành giảm Tuy nhiên phương pháp dập thẳng còn bị hạn chế do giá thành của các loại tá dược dập thẳng còn cao, các xí nghiệp hiện nay chủ yếu áp dụng phương pháp xát hạt ẩm trong sản xuất viên nén 1.2 CÁC TÁ DƯỢC DẬP THẲNG 1.2.1 Các tá dược dập. .. dụng trong nghiên cứu này là TBS, là một loại nguyên liệu rẻ tiền dễ kiếm ở nước ta, TB thường được sử dụng nhiều trong công nghiệp thực phẩm và dược phẩm Trong dược phẩm TB được sử dụng chủ yếu làm tá dược độn, do có độ trơn chảy kém và khả năng chịu nén kém nên không thể sử dụng làm tá dược dập thẳng được Để sử dụng làm tá dược dập thẳng thì tinh bột sắn phải được biến tính làm tăng khả năng chịu nén. .. Là loại có tá dược có nhiều ưu điểm làm tăng độ rã của viên nén lên Được chế tạo từ tinh bột gạo biến tính bằng acid và được phun sấy tạo thành các hạt hình cầu có kích thước khoảng 80-90 |im Có độ trơn chảy cao và khả năng chịu nén tốt b Cellulose vi tinh thể: Được gọi là tá dược dập thẳng toàn năng có đủ các chức năng của một tá dược độn - tá dược dính - tá dược rã Tên thương mại của tá dược này là... thẳng phải trộn thêm các tá dược có khả năng dập thẳng để cải thiện độ trơn chảy và khả năng chịu nén của dược chất Tuỳ thuộc vào tính chất của dược chất mà lượng tá dược dập thẳng cần cho thêm vào nhiều hay ít Nếu dược chất có độ trơn chảy và độ chịu nén kém thì lượng tá dược cần thêm vào có thể chiếm tới 70-75% khối lượng viên • Ưu điểm của phương pháp dập thẳng - Quá trình sản xuất không qua nhiều... Để dùng làm tá dược trong viên nén dập thẳng, tinh bột cần được xử lý (làm biến tính) để có độ trơn chảy và độ chịu nén cao Các loại tá dược sử dụng tinh bột thường có độ rã rất nhanh, do đó có khả năng làm tăng sinh khả dụng của viên nén Có các loại sau đây: • Starch-1500: Bao gồm tinh bột bị thuỷ phân (hồ hoá) ở những mức độ khác nhau, dễ hút ẩm, ưu điểm chủ yếu là làm cho viên nén dập thẳng có độ... ẩm của các mẫu là tương đối như nhau, so với tá dược dập thẳng Eratab thì thấp hơn Độ ẩm thấp có thể ảnh hưởng tới độ bền viên, viên rễ bị bong mặt, sứt cạnh hoặc bị phân lớp • Dập viên: viên nén được dập cùng có khối lượng 0,5g trong cùng điều kiện của thiết bị dập Đo độ cứng và độ mài mòn của viên ta thu được kết quả bảng 7 và 8 Báng 7 - Độ cứng của viên nén sử dụng thêm CaS04 NM ẫu TBS‘6 TBSg6 -0,5... viên nén 1.2 CÁC TÁ DƯỢC DẬP THẲNG 1.2.1 Các tá dược dập thẳng tan trong nước a Lactose phun sấy: • Được dùng sớm nhất trong các tá dược dập thẳng dùng cho viên nén, đem lại bước tiến mới cho kỹ thuật dập viên Phân đoạn a-lactose monohydrat kết -6- % tinh lớn có độ trơn chảy tốt nhưng độ chịu nén kém, qua kỹ thuật phun sấy, sản phẩm có độ chịu nén tốt hơn • Lactose phun sấy có hàm ẩm khoảng 5% nhưng... tiện dùng trong viên nén dập thẳng • Sorbitol: Sorbitol có một số dạng kết tinh vô định hình khác nhau -7- • Manitol: Không làm cho viên nén tăng độ bền cơ học như sorbilol nhưng ít hút ẩm hơn, cũng có nhiều dạng đa hình khác nhau • Maltodextrin: Có tên Maltrin làm tăng độ bền cơ học của viên có đặc tính hút ẩm rất thấp 1.2.2 Các loại tá dược dập thẳng không tan trong nước a Tinh bột biến tính: Để dùng. .. tinh bột ta ký hiệu TBS't Trong đó: t- thời gian ngâm tinh bột X- nồng độ acid HC1 sử dụng Nhận xét: Độ ẩm trong các mẫu tinh bột biến tính đều thấp hơn hai tá dược dập thẳng (Eratab và avicel), điều này có thể ảnh hưởng đến bền mặt của viên như viên bị bong mặt hoặc phân lớp • Các mẫu tinh bột được dập viên trong điều kiện không đổi của thiết bị dập khối lượng viên 0,5g Viên thu được tiến hành quan . cứu điều chế thử hệ tá dược dập thẳng dùng cho viên nén với mục tiêu nghiên cứu chế thử một hệ tá dược dập thẳng có thành phần chính là tinh bột sắn, một loại tinh bột sẵn có trong nước. Với. THẲNG. 1.2.1 Các tá dược dập thẳng tan trong nước a. Lactose phun sấy: • Được dùng sớm nhất trong các tá dược dập thẳng dùng cho viên nén, đem lại bước tiến mới cho kỹ thuật dập viên. Phân đoạn. pháp dập thẳng còn bị hạn chế do giá thành của các loại tá dược dập thẳng còn cao, các xí nghiệp hiện nay chủ yếu áp dụng phương pháp xát hạt ẩm trong sản xuất viên nén. 1.2 CÁC TÁ DƯỢC DẬP THẲNG. 1.2.1