Bộ Y TÉ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI • • • • :k it'k ic:k :ỉị> i" ' NGÔ THANH HOA NGHIÊN CỨU BÀO CHÉ VIÊN NÉN ATORVASTATIN 10 MG (KHOÁ LUẬN TÓT NGHIỆP DƯỢC sĩ ĐẠI HỌC KHOÁ 2001-2006) Người hướng dẫn : Nơi thực hiện : Thời gian thực hiện : TS. Nguyễn Đăng Hoà DS. Nguyễn Thị Thanh Bình Bộ môn Bào chế Trường đại học Dược Hà Nội 9/2005- 5/2006 HÀ NỘI, 5 - 2006 ir ỉỉ ra ip ề i ỹ 9 0 0 Z s I n t y ìỊ t »gỊ^ •jjrrh inìríì Ịitm ih^Wîf tiỵặ i] ìfờrìfỉj hsỉỉro fnềÒỊì is^t/ Ĩ^Ị? ì^òtỊ n o ìfiềrp urũ up m¡ ìù ị U!ềỉtrềfbĩề ^jhifị IJIMTTI i p m f lili h fnềihĩf 19Ị ß ji ^nrfy IJ^JTJ m r p fừ m mrf y jj difp iroỊỊj i40iJÊề ửiỊ isỉtm ỊÒrriỊị fn j ritif} m ì iỉvrũ w ^fim jị ờììỡ isỉtỊì lềp iJism jp] lỵrũ iềT3e rơ£^ •fĩvnề irbn] TỳiTìpỊ iskrtỊ ^ýrìỊỊ m ị irorñ W ìfl fifîTf fnjỀWfỊ i/iroỊ irorrb V p ự Tip fîWfj fỉíìj y j ì ìf ỉẩ m f ^ ^ỰjÕ 7 r ^ :^ 7 i^ 2 ờ * f2 3 I^ n rờ Ifum/ff urvifD u tpe ^ềĩT ờ rẹp^ •fmiề irb nj jỳWìpỊ iro m j m f ß ji Thirfi h jn p fïu p jîij ipềTỊ lầÌXỊ y j i ypỵrũiề 'iwgjg fn m Q j unrfnrỀrỊjỊj f r f i m j ß îTUf irợ í up ịỹìíỊ fn m j Ÿ î ÌỸP) U fp ì i n r à 7 ß ^ CÁC CHỮ VIẾT TẮT BP CT Cros 8 HDL-C HPMC LDL-C RSD SKD TBmì TCCS TCDĐ TG TLM TN USP British Pharmacopeia Công thức Natri croscarmellose Sai số tương đối HDL- cholesterol Hydroxypropylmethyl cellulose LDL- cholesterol Độ lệch chuẩn tương đối Sinh khả dụng Tinh bột mì Tiêu chuẩn cơ sở Tiêu chuẩn dược điển Triglycerid Hội chứng tăng lipid máu Công thức thí nghiệm tối ưu hoá The United State Pharmacopeia Trung bình MỤC LỤC ĐẶT VẤN Đ Ể 1 1.TỔNG QUAN 2 1.1. Một sô vấn đề về nghiên cứu xây dựng công thức viên nén 2 1.1.1. Ảnh hưởng của thành phần công thức đến độ ổn định và khả năng giải phóng dược chất từ viên nén 2 1.1.2. Ảnh hưởng của quy trình bào chế đến độ ổn định và khả năng giải phóng dược chất từ viên nén 6 1.1.3. Nghiên cứu tối ưu hoá trong xây dựng công thức viên nén 7 1.2. Độ ổn định của thuốc 8 1.3. Bệnh tăng Lỉpỉd máu và các thuốc điều tr ị 9 1.3.1. Bệnh tăng Lipid m áu 9 1.3.2. Các thuốc nhóm statin 9 1.4. Atorvastatin 10 1.4.1. Công thức hoá học 10 1.4.2. Tính chất lý hoá 11 1.4.3. Dược động học 12 1.4.4. Tác dụng và chỉ định 13 1.4.5. Tác dụng phụ 13 1.4.6. Tương tác thuốc 14 1.4.7. Cách dùng và liều dùng 14 1.4.8. Chống chỉ định và thận trọng 14 1.4.9. Các biệt dược trên thị trường 14 2. THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 15 2.1. Nguyên liệu, thiết bị và phương pháp nghiên cứu 15 2.1.1. Nguyên liệu, thiết bị nghiên cứu 15 2.1.2. Phương pháp nghiên cứu 16 2.2. Kết quả thực nghiệm và nhận x ét 21 2.2.1. Phổ tử ngoại của atorvastatin trong môi trường nước 21 2.2.2. Xây dựng đường chuẩn biểu thị sự phụ thuộc của mật độ quang vào nồng độ dược chất 22 2.2.3. Xây dựng phương pháp định lượng atorvstatin bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao 23 2.2.4. Kết quả thử hoà tan của một số chế phẩm ũiên thị ưưòíng 25 2.2.5. Khảo sát sơ bộ công thức viên nén atorvastatin 26 2.2.6. Tối ưu hóa công thức bào chế viên nén atorvastatin 31 2.2.7. Công thức tối ưu viên nén atorvastatin 37 3. KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT 40 3.1. Kết luận 40 3.2. Đề xuất 40 ĐẶT VẤN ĐỂ Ngày nay, cùng với nhịp độ phát triển của xã hội là sự gia tăng của một số loại bệnh như ung thư, tiểu đường, tăng huyết áp, và hội chứng rối loạn lipid máu. Rối loạn lipid máu nếu không kiểm soát tốt có thể dẫn đến nhiều bệnh tim mạch nguy hiểm như: xơ vữa động mạch, bệnh mạch vành, nhồi máu cơ tim, vốn hằng năm gây tử vong cho hàng chục triệu người trên thế giới. Ngoài phương pháp điều trị bằng chế độ ăn, nhiều bệnh nhân cần sử dụng đến thuốc. Trong số các thuốc điều trị rối loạn lipid máu, atorvastatin (với biệt dược là Lipitor®) là loại thuốc được sử dụng rất phổ biến trên thế giới. Từ năm 2002 đến năm 2004, Lipitor® là thuốc kê đơn bán chạy nhất thế giới [21], [37]. Năm 2005, hãng Pfizer thu về 12,3 tỷ đô la Mỹ từ Lipitor và dự kiến năm 2006 này sẽ đạt doanh thu trên 13 tỷ đô la [23], [28]. ở Việt Nam, trong những năm gần đây, bên cạnh sự phát triển mạnh về kinh tế, hội chứng rối loạn lipid máu ngày càng trở nên phổ biến và trở thành mối lo ngại của nhiều người. Rối loạn lipid máu không chỉ gặp ở lứa tuổi trung niên (nam giới trên 40 tuổi, phụ nữ mãn kinh trên 50 tuổi) mà còn gặp cả ở trẻ béo phì (86,7 % trẻ bị béo phì có tỉ lệ mỡ máu cao [5]), ở những người có tiền sử gia đình, Vì vậy, nhu cầu về các thuốc điều trị hội chứng rối loạn lipid máu ngày càng tăng. Hiện nay, Lipitor® đang được kê đơn rất nhiều tại Việt Nam nhưng biệt dược này có giá khá cao (16.000đ/lv lOmg), người bệnh phải uống hằng ngày nên rất tốn kém. Thêm vào đó, các doanh nghiệp Việt Nam còn ít nghiên cứu và sản xuất loại thuốc này. Từ thực tiễn trên, chúng tôi thực hiện đề tài “ Nghiên cứu bào chê viên nén atorvastatin 10 mg” với mục tiêu: bước đầu lựa chọn được công thức và quy trình bào chế viên nén atorvastatin 10 mg đảm bảo độ ổn định và khả năng giải phóng dược chất. Phầnl TỔNG QUAN 11 MỘT SỐ VẤN ĐỂ VỂ NGHIÊN cứu XẰY DỤNG CÔNG THỨC VIÊN NÉN Viên nén là dạng bào chế được sử dụng phổ biến nhất do có những lợi thế trong sản xuất cũng như trong tiêu thụ. Viên nén dễ sản xuất lớn và có thể sản xuất với tốc độ nhanh hơn bất kỳ dạng bào chế nào khác, dễ vận chuyển và bảo quản. Bệnh nhân dễ chấp nhận viên nén hơn các dạng thuốc khác do chúng tiện dùng, đẹp, dễ phân biệt, phân liều tốt và có thể che dấu được mùi vị khó chịu của dược chất. Song viên nén cũng là dạng thuốc có tác dụng rất thất thường nếu bào chế không tốt. Hai chỉ tiêu quan trọng nhất đối với chất lượng viên nén: độ ổn định và khả năng giải phóng dược chất bị ảnh hưởng bởi rất nhiều yếu tố thuộc về thành phần công thức cũng như quy trình kỹ thuật được áp dụng để sản xuất sản phẩm. 1.1.1. ẢNH HƯỞNG CỦA THÀNH PHẦN c ô n g thứ c ĐẾN đ ộ Ổn ĐỊNH VÀ KHẢ NĂNG GIẢI PHÓNG DƯỢC CHAT TỪVIÊN NÉN 1.1.1.1. Dược chất Các thông tin về dược chất là cơ sở ban đầu cho việc đưa ra những lựa chọn và giải pháp thích hợp trong quá trình xây dựng một công thức thuốc đảm bảo độ ổn định và sinh khả dụng cao. Vì vậy, cần thu thập đầy đủ các thông tin về dược chất như: tính chất hoá học, tính chất vật lý, cơ học, tương tác - tương kỵ giữa dược chất - tá dược và dược chất - dược chất, từ các tài liệu chuyên môn hay kết quả thực nghiệm [6], Các dược chất ít tan và tan chậm thường có vấn đề về sinh khả dụng. Vì vậy, khi bào chế các dạng thuốc rắn, trong nhiều trường hợp, cần phải lựa chọn dạng dược chất có tính chất lý hoá phù hợp hoặc áp dụng các kỹ thuật thích hợp để đảm bảo khả năng giải phóng dược chất từ viên: - Kích thước tiểu phân: giảm kích thước tiểu phân dược chất làm tăng diện tích bề mặt tiếp xúc giữa tiểu phân chất rắn và môi trường hoà tan [1]. Do đó thường dẫn đến tăng tốc độ hoà tan. Hiện nay nhiều dược chất ít tan đã được dùng dưới dạng bột siêu mịn. J.Hecq và các cộng sự đã chỉ ra rằng: nifedipin thương mại đạt đến trạng thái bão hoà trong nước là 19,5±0,1 |_ig/ml sau 24 giờ trong khi nifedipin kích thước nano đạt đến trạng thái bão hoà trong nước là 25,9±1,4 |Lig/ml chỉ sau 3 giờ [19]. Tuy nhiên, giảm kích thước tiểu phân cũng làm tăng diện tích tiếp xúc giữa dược chất với môi trường nên có thể làm cho dược chất kém ổn định hơn. - Trạng thái kết tinh hay vô định hình: thường trạng thái vô định hình có độ tan và tốc độ hoà tan cao hơn trạng thái kết tinh nhưng lại không ổn định bằng. - Hiện tượng đa hình: hiện tượng đa hình và các trạng thái hydrat hay tạo phức của dược chất ảnh hưởng đến độ tan và tốc độ hoà tan của thuốc. Dạng không bền dễ tan hơn dạng bền. Dạng khan thường hoà tan nhanh hơn dạng ngậm nước [1]. - “Kết tinh đồng thời”: kết tinh một số dược chất ít tan sự với có mặt của các polyme thân nước từ dung môi thích hợp bằng phương pháp phun sấy sẽ tạo ra dạng vi tinh thể (kích thước do các polyme này tạo ra những bản mỏng bao xung quanh “mầm” ngăn cản tinh thể phát triển. Tốc độ hoà tan của dược chất tăng lên do diện tích bề mặt lớn và được thân nước hoá nhờ các polyme này. Theo Nobert Rasenack và cộng sự, % hoà tan của ECU-01 sau 20 phút tăng từ 4% ở dạng thường lên 93% ở dạng vi tinh thể được tạo ra khi phun sấy với sự có mặt của HPMC [30]. - “Tạo phức hợp với các chất khác”; Shawn A. Michell và cộng sự đã tạo hạt compact của nifedipin hay Carbamazepin với HPMC để làm tăng độ tan của các dược chất này [26]. - Cấu trúc hoá học: hầu hết các dược chất là các chất hữu cơ, thường chứa các nhóm chức hoá học. Vì vậy, chúng thường tham gia nhiều phản ứng hoá học và có thể bị phân huỷ theo những con đường khác nhau; + Thuỷ phân: Dược chất chứa các nhóm chức như amid, lactam, ester, lacton, acetal, nhạy cảm với thuỷ phân. Phản ứng này xảy ra rất chậm nếu không có xúc tác và thường được xúc tác bởi acid hoặc base [11]. + Oxy hoá; Dược chất chứa các nhóm chức như phenol, ether, thiol, carboxylic, aldehyd, dễ bị oxy hoá; thường là phản ứng với oxy môi trường. Phản ứng được khơi mào bởi các tạp như các ion kim loại, hydroperoxyd, Cơ chế các phản ứng này rất phức tạp có liên quan đến phản ứng dây chuyền và các gốc tự do [11]. Với các dược chất bị oxy hoá do tạp của tá dược thì nên tăng hàm lượng hoạt chất đưa vào viên [38]. + Quang phân: một số chất có thể hấp thụ năng lượng từ các bức xạ ánh sáng và phân huỷ [11]. 1.1.1.2. Tá dược Viên nén là dạng bào chế sử dụng nhiều tá dược nhất. Các tá dược này có ảnh hưởng đáng kể đến đặc tính của viên, đặc biệt với những viên có hàm lượng dược chất thấp. Do đó, bên cạnh các biện pháp tác động lên dược chất như trên, việc lựa chọn tá dược phù họfp cũng là một giải pháp góp phần tạo ra sản phẩm đảm bảo các tiêu chí: ổn định dược chất và toàn bộ sản phẩm; có mức độ và tốc độ hoà tan hợp lý tuỳ theo mục đích của viên và có khả năng triển khai vào sản xuất. - Tá dược độn: với các dược chất ít tan thì chọn tá dược độn dễ tan. Dược chất dễ thuỷ phân thì lựa chọn tá dược ít ngậm nước hoặc có hàm ẩm thấp [20]. Với dược chất dễ oxy hoá thì lựa chọn các tá dược tinh khiết, tránh các tá dược có tạp kim loại hay peroxyd như tinh bột, [38]. - Tá dược dính: nếu tá dược là những chất có bản chất keo thân nước như HPMC, gelatin, thì sẽ có xu hướng làm giảm tốc độ hoà tan. Một số loại ít ảnh hưỏỉng. PVP có thể làm tăng tính thấm nên tăng tốc độ hoà tan của dược chất sơ nước nhưng hút ẩm mạnh nên có thể làm giảm độ ổn định của các dược chất dễ bị thuỷ phân. - Tá dược rã: làm giảm thời gian rã của viên nên thường làm tăng tốc độ hoà tan của viên. Đặc biệt sử đụng các tá dược siêu rã có thể rút ngắn đáng kể thời gian rã của viên chứa các dược chất sơ nước. - Tá dược trơn: các loại tá dược trơn có bản chất sơ nước như magnesi stearat, talc làm cho viên khó thấm nước, do đó có xu hướng làm giảm tốc độ hoà tan của viên. Một số loại thân nước như natri lauryl Sulfat, PEG 6000, có thể làm tăng tốc độ hoà tan của viên [1]. - Thêm các chất để tăng tốc độ và mức độ hoà tan của một số dược chất ít tan: + Thêm chất diện hoạt vào công thức; . Thêm với nồng độ cao: trong quá trình hoà tan, nồng độ các chất diện hoạt này đạt đến nồng độ micell tới hạn và tạo ra các micell để dược chất phân tán vào. Theo cơ chế này, lượng danazol hoà tan vào các môi trường chứa 15 mM natri taurocholat (muối mật), 15 mM natri lauryl Sulfat sau 20 phút tăng lên lần lượt là 19 lần và 188 lần [33]. . Thêm với nồng độ thấp; các chất này làm giảm sức căng bề mặt giữa dược chất và môi trường hoà tan dẫn đến tăng tốc độ hoà tan dược chất. Thời gian để hoà tan 100 mg phenacetin trong môi trưòỉng HCl 0,1N và trong môi trường HCl 0,1N chứa 0,002% polysorbat 80 giảm từ 30 phút xuống còn 20 phút [34]. + Thêm đệm vào công thức: với các dược chất có bản chất là acid hoặc base yếu ít tan trong nước, các chất đệm làm thay đổi pH vi môi trường xung quanh tiểu phân dược chất nên sẽ tăng quá trình ion hoá dẫn đến tăng tốc độ hoà tan của chúng. Chất chống viêm indomethacin khi kết hợp với natri carbonat tăng tốc độ hoà tan lên 10 lần sau 20 phút so với indomethacin đơn độc [29]. - Thêm các chất để ổn định công thức: + Sử dụng các loại đệm thích hợp thêm vào công thức để tạo thành hỗn hợp tá dược - dược chất có pH vi môi trường ở giá trị tối ưu cho sự ổn định của [...]... siờu õm Ultrasonic LC 60H - Mỏy o pH Eutech Instruments pH 510 2.1.2 PHNG PHP NGHIấN Cĩ 2.1.2.1.Phng phỏp bo chờ viờn nộn atorvastatin Viờn nộn atorvastatin 10 mg c bo ch cú thnh phn cụng thc ban u nh sau: Atorvastatin calci 10, 85 mg (tng ng vi atorvastatin 10 mg) AvicelPHlOl 60,00 mg Natri croscarmellose 9,00 mg HPMC 3,00 mg Magnesi stearat 0,75 mg Nc, ethanol 96đ va Tỏ dc n nh: thay i theo mc ớch nghiờn... gii phúng atorvastatin Thnh phn Khi lng tớnh cho 1 viờn (mg) CT6 CT7 CT8 CT9 CTIO C T ll Atorvastatin calci 10, 85 10, 85 10, 85 10, 85 10, 85 10, 85 Avicel PH 101 18,00 18,00 18,00 18,00 18,00 18,00 Natri croscarmellose 7,20 7,20 7,20 7,20 7,20 7,20 HPMC 1,20 1,20 1,20 1,20 1,20 1,20 Magnesi stearat 0,60 0,60 0,60 0,60 0,60 0,60 H2O, ethanol 96đ va va va va va va CaCOj 12,00 12,00 - - - - MgC3 - -... xỏc ca phng phỏp Bng 6: Kt qu kho sỏt tớnh chớnh xỏc ca phng phỏp Hm lng STT mc (mg) Spj( chun niT (mg) 1 25,2 2085070 152,2 2156634 10, 68 x =10, 56 2 25,1 2074199 152,1 2186517 10, 72 RSD=1,24 3 24,8 2060318 155,1 2184748 10, 48 8%= 1,54 4 25,1 2066875 153,8 2155499 10, 49 5 24,9 2072902 154,0 2170458 10, 43 Ghi chỳ: S p ic th (mg) 1 1 khi lng cht chun; 1 1 khi lng bt viờn em pha th 1 ^: 1 ^: Vi sai s tng... Trỏnh phi hp vi dn xut acid fibric, ung kốm vi nc hoa qu - iu chnh liu theo nhu cu v ỏp ng ca bnh nhõn - ngi ln, liu khi u l 10 -20 mg/ 24 gi Vi bnh nhõn cn gim >45% LDL-C liu ban u l 40 mg/ 24 gi Liu duy trỡ l 10- 80 mg/ 24 gi Liu gi ý tr em t 10^ 17 tui l 10 mg/ 24 gi, liu ti a l 20 mg/ 24 gi [13] 1.4.8 CHNG CH NH V THN TRNG - Cha xỏc nh c mc an ton v hiu lc iu tr tr em < 9 tui - Khụng dựng cho ph n cú... thỏng lóo hoỏ cp tc Bng 9: Thnh phn mt s cụng thc nghiờn cu s b tỏc ng ca tỏ dc n % gim hm lng v kh nng gii phúng dc cht t viờn Thnh phn Khi lng tớnh cho 1 viờn (mg) CTl CT2 CT3 CT4 CT5 Atorvastatin calci 10, 85 10, 85 10, 85 10, 85 10, 85 Avicel PH 101 60,00 60,00 60,00 60,00 60,00 Natri croscarmellose 9,00 9,00 9,00 9,00 9,00 HPMC 3,00 3,00 3,00 3,00 3,00 Magnesi stearat 0,75 0,75 0,75 0,75 0,75 H2O, ethanol... (50:50) - Cỏch pha: cõn chớnh xỏc khong 20 mg atorvastatin chuyn vo bỡnh nh mc 100 ml, thờm khong 50 ml hn hp dung mụi, lc v trong 10 phỳt, thnh thong lc u; b sung hn hp dung mụi va , thu c dung dch chun gc Pha loóng dung dch chun gc bng mu trng c dung dch cú nng khong 0,0 110 mg/ ml Mỏy t ng hỳt mu (gm mu th, mu chun v mu trng), o mt quang ti cỏc thi im 10, 20, 30, 40, 50 phỳt bc súng 244 nm * Phng... Kt qu thu c nh th hin bng 10 Bng 10: Mc gim hm lng v kh nng gii phúng atorvastatin t cỏc mu viờn thc nghim Mu nghiờn cu % gim hm lng % atorvastatin gii phúng sau 30 phỳt atorvastatin sau 1 thỏng lóo hoỏ cp tc Ban u Sau 1 thỏng lóo hoỏ cp tc CTl 12,16 100 ,52 99,65 CT2 11,55 99,24 97,89 CT3 4,27 86,34 63,91 CT4 4,84 88,13 66,44 CT5 4,56 87,54 65,12 Nhn xột: * V % gim hm lng atorvastatin: - Cú th thy... atorvastatin trờn th trng % atorvastatin ó gii phúng Thi gian (phỳt) Lipitor Aztor Atova Cadex 10 94 ,10 84,87 59,73 35,58 20 101 ,40 99,23 78,53 53,46 30 100 ,56 99,27 89,53 62,01 40 100 ,60 99,47 91,23 68,37 50 100 ,50 99,33 92,67 75,34 120 I Lipitor Aztor I-H ) X -r- Atova o ô Cadex i60 Thi gian (phỳt) Hỡnh 5: th gii phúng atorvastatin t mt s bit dc trờn th trng Kt qu kho sỏt cho thy, trong 4 ch phm ỏnh giỏ... cht trong viờn so vi trờn nhón: rnQ.s-p.Tiyg.ớ^ 100 % hm lng = - - (%) rrij.Sc.M fj mc Khi lng cht chun (mg) m -- Khi lng bt viờn em pha dung dch th (mg) mxb Khi lng trung bỡnh ca cỏc viờn em th (mg) s-p, S(- Din tớch pic atorvastatin trờn sc ca mu th v mu chun fT,fc H s pha loóng ca dung dch th v dung dch chun M Hm lng dc cht ghi trờn nhón (mg) Thm nh phng phỏp nh lng Kho sỏt tớnh lp li... cn thit phi m bo ho tan ca dc cht trong quỏ trỡnh nghiờn cu xõy dng cụng thc viờn nộn atorvastatin 10 mg 2.2.5 Kho sỏt s b cụng thc viờn nộn atorvastatin 2.2.5.1 ỏnh giỏ nh hng ca mt s tỏ dc lờn n nh v gii phúng atorvastatn t viờn Atorvastatin l dc cht khụng n nh nh ó trỡnh by mc 1.4.2 Vỡ th cụng thc viờn nộn atorvastatin ngoi cỏc tỏ dc thụng thng cũn cú cỏc tỏ dc cú tớnh kim nh CaC03 v cỏc cht . tôi thực hiện đề tài “ Nghiên cứu bào chê viên nén atorvastatin 10 mg với mục tiêu: bước đầu lựa chọn được công thức và quy trình bào chế viên nén atorvastatin 10 mg đảm bảo độ ổn định và khả. một số chế phẩm ũiên thị ưưòíng 25 2.2.5. Khảo sát sơ bộ công thức viên nén atorvastatin 26 2.2.6. Tối ưu hóa công thức bào chế viên nén atorvastatin 31 2.2.7. Công thức tối ưu viên nén atorvastatin. MỘT SỐ VẤN ĐỂ VỂ NGHIÊN cứu XẰY DỤNG CÔNG THỨC VIÊN NÉN Viên nén là dạng bào chế được sử dụng phổ biến nhất do có những lợi thế trong sản xuất cũng như trong tiêu thụ. Viên nén dễ sản xuất lớn