BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI HỔ THỊ QUỲNH HOA NGHIÊN CỨU BÀO CHÊ VIÊN NÉN PARACETAMOL VÀ IBUPROFEN GIẢI PHÓNG NHANH KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược sĩ KHOÁ 2001-2006 Người hướng dẫn : (ìlgẦiụẪÊt (Văti JẼOềtjg, a>S^. M fĐìnkQ fiíutg. Noi thực hiện : Bộ môn bào chế Trường ĐH Dược Hà Nội Thời gian thực hiện : 8/2005 - 5/2006 HÀ NỘI, 5-2006 LờieÃareiR Em xin bày tỏ lòng kỉnh trọng và biết ơn sâu sắc tới: PGS. TS. Nguyễn Văn Long Người thầy đà tận tình hướng dẫn và giúp đd em trong suốt quá trình học tập và thực hiện đề tài. Em xin chân thành cảm ơn DS. Lê Đình Quang đã chỉ bảo và động viên khích lệ em hoàn thành đề tài này. Em xin cảm ơn ban giám hiệu trường Đại học Dược Hà Nội cùng toàn thể các thầy cô và các KTV của bộ môn bào chế đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho em trong suốt quá trình học tập tại bộ môn. Em xin cảm ơn gia đình, những người thân và bạn bè đã động viên khích lệ và tạo mọi điều kiện để em học tập và hoàn thành đề tài. HÀ NỘI, ngày 25/05/2005 Sinh viên HÒ THỊ QỊỊỲNH HOA CHÚ GIẢI CÁC CHỮ VIẾT TẮT DC : Dược chất DD ; Dung dịch HL : Hàm lượng Ibu : Ibuprofen NLĐTĐ : Nguyên liệu được tác động NSAIDs : Non steroidal anti inflammatory drugs Par : Paracetamol PEG 6000 : Polyethylen glycol 6000 PG : Propylen glycol PVA : Alcol polyvinic PVP : Polyvinyl pyrolidon SSG ; Sodium starch glycolate MỤC LỤC Trang Đặt vấn đề 1 Phần 1: Tổng quan 2 1.1. Thuốc viên nén giải phóng dược chất nhanh 2 1.1.1. Một số khái niệm về thuốc viên giải phóng dược chất nhanh 2 1.1.2. Phưoỉng pháp bào chế viên nén giải phóng dược chất nhanh 2 1.2. Paracetamol và ibuprofen 8 1.2.1. Paracetamol 8 1.2.2. Ibuprofen 9 1.2.3. ư u điểm chế phẩm phối hợp paracetamol và ibuprofen trong viên nén giải phóng nhanh 11 1.3. Một số nghiên cứu gần đây về paracetamol và ibuprofen 12 1.3.1. Paracetamol 12 1.3.2. Ibuprofen 13 1.3.3. Hỗn hợp paracetamol và ibuprofen 15 Phần 2: Thực nghiệm và kết quả 16 2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị và phương pháp nghiên cứu 16 2.1.1. Nguyên vật liệu và thiết b ị 16 2.1.2. Phương pháp nghiên cứu 17 2.2. Kết quả nghiên cứu và nhận xét 22 2.2.1. Khảo sát mối tưcmg quan giữa mật độ quang và nồng độ dung dịch 22 2.2.2. Khảo sát ảnh hưởng của tá dược tới khả năng hoà tan paracetamol và ibuprofen 24 2.2.3. Kết quả tính hiệu suất 24 2.2.4. Nghiên cứu bào chế viên nén chứa hỗn hợp paracetamol và ibuprofen giải phóng nhanh 34 Kết luận và đề xuất 41 Tài liệu tham khảo ĐẬT VẤN ĐỂ • Hiện nay, nhóm thuốc giảm đau chống viêm phi Steroid (NSAIDs) có nhu cầu sử dụng rất lớn. Không chỉ là nhóm thuốc điều trị chúứi trong các bệnh viêm xưofng khớp mà NSAIDs còn được dùng để giảm các cơn đau nói chung từ nhẹ đến vừa. Ibuprofen được xem là thuốc có hiệu quả điều trị tốt nhất trong nhóm thuốc NSAIDs [3]. Tuy nhiên, cũng như các thuốc NSAIDs khác, khi dùng đơn độc và lâu dài, ibuprofen gây nhiều nguy cơ do tác dụng không mong muốn. Bên cạnh đó, paracetamol cũng được dùng rộng rãi làm thuốc hạ sốt, giảm đau bởi tác dụng hạ sốt mạnh (tưcmg đương aspirin) và rất ít gây tác dụng không mong muốn. Tuy nhiên, tác dụng giảm đau của paracetamol kém hơn ibuprofen [3]. Việc phối hợp ibuprofen và paracetamol trong một dạng thuốc cho phép giảm liều mỗi chất, nhờ đó làm giảm tác dụng không mong muốn. Đồng thời, do tính hiệp đồng tác dụng, vì vậy hiệu quả làm giảm đau, hạ sốt của chế phẩm tăng lên. Tuy nhiên, do độ tan trong nước của 2 chất kém nên mức độ và tốc độ hoà tan cũng như tốc độ hấp thu thấp. Hơn nữa, qua khảo sát thực tế chúng tôi nhận thấy: các chế phẩm chứa ibuprofen và paracetamol đang lưu hành hiện nay ngoài Alaxan, đa số có độ hoà tan thấp, vì vậy chưa đáp ứng được yêu cầu điều trị. Từ thực tế đó, chúng tôi đặt vấn đề "Nghiên cứu bào chế viên nén chứa paracetamol và ibuprofen giải phóng nhanh" với 2 mục tiêu: ộ Cải thiện tốc độ và mức độ hoà tan paracetamol và ibuprofen nguyên liệu ộ Bào chế viên nén chứa hỗn hợp paracetamol và ibuprofen giải phóng nhanh Phần 1 TỔNG QUAM 1.1. THUỐC VIÊN GIẢI PHÓNG Dược CHÂT NHANH 1.1.1. Một số khái niệm về thuốc viên giải phóng dược chất nhanh Dạng thuốc viên phân liều rắn rất được ưu chuộng do có nhiều ưu điểm trong việc sử dụng cũng như trong sản xuất. Tuy nhiên, sinh khả dụng của thuốc viên thường kém ổn định do phải chịu tác động của nhiều yếu tố trong quá trình sản xuất (tạo hạt, dập viên, sự tác động của rất nhiều loại tá dược ) và ảnh hưởng của các yếu tố sinh lý (men tiêu hoá, pH, thức ăn ). Việc tạo ra viên giải phóng nhanh đã giải quyết được nhiều trở ngại lớn của dạng bào chế này trong đó đặc biệt là sinh khả dụng tăng lên rất nhiều so với dạng quy ước. Phương pháp bào chế thuốc viên giải phóng dược chất nhanh được các tác giả đề cập đến trên 2 khía cạnh: giảm thời gian rã và tăng tốc độ cũng như mức độ hoà tan dược chất. Khái niệm viên rã nhanh hay hoà tan nhanh được Allen định nghĩa là “viên đặt trong miệng và rã trong vòng 10-60 giây”. Theo tác giả, viên rã nhanh trong miệng cũng đồng thời là viên hoà tan nhanh nên có thể đồng nhất 2 cách gọi viên rã nhanh hay viên hoà tan nhanh [28]. Một số tác giả khác, khi nghiên cứu làm giảm thời gian rã của viên nhưng không hoặc ít tác động đến độ tan của dược chất thì gọi viên rã nhanh là viên phân tán nhanh [4], khi tác động để làm tăng tốc độ giải phóng dược chất gọi là viên giải phóng nhanh. 1.1.2. Phương pháp bào chê l.ĩ.2.1. Phương pháp bào chế viên nén rã nhanh Mục đích chế tạo viên nén rã nhanh trước hết để đẩy nhanh quá trình giải phóng của dược chất, từ đó tăng sinh khả dụng của thuốc. Tuy nhiên việc chế tạo viên nén rã nhanh còn được ứng dụng làm viên rã nhanh trong miệng. Loại viên này khi đưa vào miệng sẽ bị rã/hoà tan bởi nước bọt. Sau đó có thể nuốt mà không cần nước, đáp ứng được nhu cầu của một số đối tượng. Đặc biệt là người già, trẻ em, những người gặp khó khăn khi nuốt hay đơn giản là do thị hiếu của người tiêu dùng. Đối với viên rã trong miệng việc áp dụng thiết bị thử độ rã truyền thống sẽ kém chúih xác do không mô phỏng được cấu trúc in vivo của khoang miệng cũng như các điều kiện khác (thể tích nước bọt, cách thấm nước bọt vào viên ). Một số nhà nghiên cứu đã xây dựng một mô hình mới về thử độ rã của viên nén rã trong miệng, cho phép mô phỏng điều kiện in vivo và đã tiến hành thực nghiệm so sánh kết quả thử độ rã với thiết bị thử độ rã truyền thống và in vivo. Kết quả cho thấy: phưcíng pháp thử mới có mối tương quan rất gần với điều kiện in vivo. Trong khi đó phương pháp truyền thống cho kết quả không ổn định so với in vivo. Với thiết bị mới này đã góp phần vào việc phát triển dạng viên nén rã nhanh đặc biệt là viên rã trong miệng [17],[39]. Để tạo ra viên rã nhanh có 2 phương pháp được sử dụng phổ biến hiện nay là: sử dụng các tá dược siêu rã và sử dụng hệ tạo bọt hoặc tá dược sủi bọt trong dạ dày. > Sử dụng các tá dược siêu rã Trong bào chế truyền thống, việc thiết lập công thức của viên nén, tinh bột được xem là một thành phần không thể thiếu trong vai trò là tá dược rã. Tuy nhiên, đối với thuốc viên giải phóng dược chất nhanh, chỉ sử dụng tinh bột sẽ không thể đạt được yêu cầu về thời gian rã. Trong những năm gần đây, tá dược siêu rã đã xuất hiện và đang rất được ưa chuộng. Gọi là tá dược siêu rã vì chúng được dùng với lượng thấp hofn nhiều so với tinh bột nhưng vẫn đạt được hiệu quả rã rất tốt. Đồng thời với lượng thấp của nhóm tá dược siêu rã này trong công thức sẽ không làm ảnh hưởng đến độ trơn chảy cũng như khả năng chịu nén của khối bột dập viên [25]. Dựa vào cấu trúc hoá học, có thể chia tá dược siêu rã thành 3 nhóm: - Tinh bột biến tính (Sodium Starch Glycolate-SSG), tên thương mại: Primojel, Explotab được điều chế bởi sự liên kết chéo và carboxymetyl hoá tinh bột. Tiểu phân SSG có dạng hình cầu nên có khả năng trơn chảy rất tốt. Đặc biệt khả nặng trưong nở trong nước của SSG rất mạnh, khoảng 300 lần. SSG được ứng dụng trong kĩ thuật dập thẳng và xát hạt ướt [7], [25]. Tuy nhiên khi tạo hạt ướt và dập viên, khả năng hút nước và trương nở của SSG bị giảm đi [36]. - Cellulose biến tính (natri croscarmellose), tên thương mại: Primellose, Ac- Di-Sol ), là natri carboxymethyl cellulose được liên kết chéo. Natri croscarmelose có nhiều điểm khác với SSG, đó là khả năng tan tốt trong nước, cấu trúc dạng sợi xoắn làm cho khả năng trơn chảy kém và cơ chế gây rã là do khả năng hút nước mạnh và xâm nhập nước rất nhanh xuyên qua cấu trúc sợi của natri croscarmelose tạo ra rất nhiều vi mao quản, từ đó viên bị rã ra. Natri croscarmelose được ứng dụng trong kĩ thuật xát hạt ướt và dập thẳng, khả năng hút nước của natri croscarmelose không bị ảnh hưcmg bởi sự tạo hạt trong xát hạt ướt cũng như dập viên. Tuy nhiên để cải thiện túih chất trơn chảy, cần xay nghiền natri croscarmelose ở nhiệt độ thấp để làm ngắn hơn các sợi polymer [7], [25], [36]. - Cross-linked polyvinyl pyrolidon (crosspovidon), tên thương mại: Polyplasdone XL, Kollidon CL : là liên kết chéo của các monomer N-vinyl-2- pyrolidon tạo thành các tiểu phân hình cầu có độ xốp cao chịu nén rất tốt và có khả năng trương nở mạnh. Tuy nhiên khả năng trương nở của crosspovidon bị ảnh hưởng bởi kĩ thuật xát hạt. Đối với xát hạt khô, sau khi dập viên, khả năng hút nước của viên chứa crosspovidon không thay đổi, nếu xát hạt ướt và dập viên khả năng hút nước bị giảm, dẫn tới giảm số lượng các vi mao quản, khả năng cải thiện độ rã viên giảm [7], [25], [36]. Ngoài 3 loại tá dược siêu rã trên, acid poly acrylic ở dạng vi tiểu phân thân nước siêu xốp (supperporous hydrogel microparticles-PSHM) cũng được xem là một loại tá dược siêu rã. PSHM được tạo thành do liên kết chéo của natri acrylat với poly ethylene glycol diacrylat. Shicheng Yang đã nghiên cứu chế tạo và ứng dụng PSHM làm tá dược rã của viên nén chứa ketoprofen-một loại dược chất kém chịu nén và ít tan. Kết quả cho thấy: PSHM có cấu trúc rất xốp, trương nở mạnh trong nước (300 lần). Khi đưa vào công thức viên nén rất dễ tạo hạt, viên có khả năng chịu nén cao, thời gian rã giảm đáng kể [45]. Một số tác giả chứng minh rằng: khi sử dụng glycin, PEG-6-stearat, dạng vô định hình của một số đường như erythritol, manitol, xylitol, sucrose làm tá dược đã cải thiện độ rã rất tốt [16], [19], [33], [34], [49]. > Sử dụng hệ sủi bọt Trong viên nén, hệ sủi bọt được xem là tá dược rã của viên làm cho viên rã nhanh trong vòng 5 phút. Tá dược sủi bọt gồm có một thành phần acid (acid, anhydride, muối acid ) và một muối kiếm (muối natri, kali carbonat và bicarbonat ). Trong môi trường nước, hai thành phần này tham gia phản ứng hoá học, giải phóng CO2 phá vỡ cấu trúc viên. ư u điểm của viên sủi bọt là giải phóng dược chất nhanh, giảm kích ứng đối với một số dược chất và sinh khả dụng cao. Tuy nhiên, viên sủi bọt gây khó khăn và tốn kém trong quá trình bào chế và bảo quản do phải đảm bảo độ ẩm rất thấp trong tất cả các khâu. Để khắc phục điều này, trong những năm gần đây các nhà nghiên cứu đã tìm ra một giải pháp: bỏ thành phần acid trong công thức viên sủi bọt. Như thế sau khi viên nén được uống, acid dịch vị sẽ đóng vai trò là thành phần acid của hệ sủi bọt của viên. Trên thị trường thế giới đã có một số chế phẩm đầu tiên của dạng bào chế này như Panadol Actiafast, Panadol zapp với dược chất là paracetamol [6]. 1.1.2.2. Phương pháp cải thiện độ tan của dược chất Quá trình hoà tan dược chất là một bước quan trọng trong quá trình hấp thu dược chất. Điều này đặc biệt đúng cho các loại dược chất ít tan. Trong các nghiên cứu gần đây, các tác giả đã đưa ra một số phương pháp mới để cải thiện độ tan của dược chất. Trong đó hệ phân tán rắn và hệ rắn lỏng được đặc biệt quan tâm. ❖ Hệ phán tán rắn Hệ phân tán rắn là một hỗn hợp đồng nhất ở thể rắn trong đó dược chất được phân tán trong chất mang hoặc cốt trơ về mặt vật lý [1]. Cơ chế làm tăng độ hoà tan của dược chất từ hệ phân tán rắn [5]. - Thay đổi trạng thái kết tinh của dược chất hoặc chuyển từ dạng kết tinh sang dạng vô định hình có khả năng hoà tan dược chất tốt hơn. - Giảm kích thước của tiểu phân dược chất. - Tăng mức độ thấm môi trường hoà tan của dược chất do có mặt chất mang thân nước, đặc biệt là khi hệ chất mang có chất diện hoạt. - Làm giảm năng lượng của sự hoà tan. - Tạo phức dễ tan. ^ Ph ương pháp điều chế hệ phân tán rắn - Phương pháp đun chảy [13], [50]. - Phương pháp dung môi. Phương pháp dung môi được áp dụng khi tìm được một dung môi chung cho dược chất và chất mang. Dược chất và chất mang được hoà tan trong một lượng tối thiểu dung môi, sau khi loại dung môi sẽ thu được đồng kết tủa của dược chất và chất mang. Nghiền và rây lấy các hạt có kích thước nhất định [10], [48]. Với phương pháp này khi sử dụng cyclodextrin làm chất mang đối với một số dược chất làm cải thiện mức độ và tốc độ hoà tan rất tốt [29]. - Phương pháp nghiền [5]. ❖ Tạo hạt rắn lỏng Khái niệm hạt rắn lỏng được Spừeas mô tả: là dạng bột thuốc được tạo ra bằng cách trộn dược chất với tá dược lỏng tạo thành dung dịch hoặc hỗn dịch, thêm tá dược phù hợp để tạo thành khối bột khô không dúih, có khả năng trơn chảy tốt và chịu nén. Viên nén “ rắn lỏng” là viên được chế từ hạt “rắn lỏng” [43]. Tá dược lỏng thường dùng cho phương pháp tạo hạt rắn lỏng là các dung môi thân nước như PG, PEG 300 [11],[44]. Hạt rắn lỏng được chế từ hỗn dịch làm tăng độ tan của dựơc chất bằng cách hoà tan một phần dược chất, phần dược chất không tan còn lại ở trạng thái hỗn dịch tạo ra các tiểu phân có kích thước rất mịn được bao bọc bởi tá dược lỏng nên dược chất không còn ở trạng thái kết tụ mà tách rời nhau. Vì vậy, diện tích tiếp xúc của dược chất với môi trường hoà tan được tăng lên rất nhiều. Đồng thời, dưới tác động của tá dược lỏng, bề mặt tiểu phân dược chất trở nên thân nước hơn, do đó dược chất trở nên dễ tan hơn. [...]... chịu nén, rã của viên nén paracetamol Kết quả cho thấy, tinh bột đậu có khả năng bào chế được viên nén với độ cứng cao và độ giòn thấp, thích hợp cho chế phẩm viên nén cần độ cứng nhưng kích thước mỏng Trong khi đó, tinh bột chuối thích hợp với loại viên nén cần rã nhanh, do loại tinh bột này có thể làm giảm thời gian rã đáng kể [24] Để tạo ra viên nén paracetamol đạt độ cứng nhưng vẫn rã nhanh và hoà... dược chất paracetamol và ibuprofen [1] 1.3 MỘT SỐ CÔNG TRÌNH NGHIÊN c ứ u GẨN đây VỂ PARACETAM OL VÀ IBUPROFEN 1.3.1 Paracetamol Paracetamol rất xốp, rất nhẹ và kém chịu nén Vì vậy, khi bào chế viên nén, cần cải thiện khả năng chịu nén của nguyên liệu hoặc chọn công thức dập viên phù hợp Kunle Dare đã nghiên cứu ảnh hưởng của tinh bột lấy từ hạt của cây đậu chiều (Cajanus cajan M Fabaceae) và tinh bột... tiêm, viên sủi Gần đây, viên nén phối hợp với paracetamol đang rất phát triển với nhiều biệt dược Alaxan, Dibulaxan, Lopenca 1.2.3 ưu điểm chế phẩm phối hợp paracetamol và ibuprofen trong viên nén giải phóng nhanh ^ Vê hiệu quả điều trị Với cơ chế làm giảm đau hạ sốt giống nhau, sự phối hợp của paracetamol và ibuprofen cho kết quả tác động cùng chiều, nhờ đó thuốc có tác dụng giảm đau hạ sốt nhanh. .. paracetamol hoặc 200 mg ibuprofen Mỗi mẫu được cho vào một cốc của thiết bị thử hoà tan Vankel Xác định lượng dược chất hoà tan bằng cách so sánh mật độ quang vói mật độ quang của dung dịch chuẩn tại các bước sóng cực đại tương ứng (mục 2.1.2.2) 2.1.2.4 Nghiên cứu bào chế viên nén chứa paracetamol và ibuprofen giải phóng nhanh a) Khảo sát ảnh hưởng của một số loại tá dược tới tính chất viên ■ Bào chế. .. : Viên không chịu nén (không dập được viên đạt độ cứng) Kém : Viên kém chịu nén (khó đạt độ cứng hoặc khó dập) Tốt : Viên chịu nén (viên dễ dập đạt độ cứng) Viên đạt độ cứng là viên có lực gây vỡ viên 8-10 kg lực, tiến hành trên máy đo độ cứng ERWEKA ■ Đánh giá độ bở-độ mài mòn của viên Theo dược điển Mỹ 26: sàng viên, cân một lượng viên khoảng 6,5 g, tiến hành xác định độ bở và độ mài mòn của viên. .. viên nén trên máy PTF E 20 Pharmatest với tốc độ quay 25 vòng/phút Viên đạt độ bở-độ mài mòn là viên có tỷ lệ (%) khối lượng giảm < 1 % ■ Đánh giá độ rã của viên Tiến hành trên máy thử độ rã ERWEKA Môi trường thử; 900 ml nước cất, nhiệt độ 37± 0,5°c Thời gian rã của viên được xác định khi 6 viên được rã hoàn toàn b) Định lượng paracetamol và ibuprofen trong viên nén giải phóng nhanh Paracetamol và ibuprofen... phút paracetamol giải phóng gần 90% và ibuprofen giải phóng được 80% Như vậy, phương pháp này rất có triển vọng để cải thiện tốc độ và mức độ hoà tan đồng thời paracetamol và ibuprofen [12] Nghiên cứu in vitro ảnh hưởng của pH tới khả năng khuếch tán của ibuprofen và paracetamol trong màng nhầy dạ dày, Lance Shaw đã chỉ ra rằng: màng nhầy dạ dày ngăn cản đáng kể mức độ khuếch tán của parcetamol và ibuprofen... Phương pháp thăng hoa Để chế tạo viên nén xốp, hòa tan nhanh nhưng vẫn đảm bảo các tính chất cơ lý khác như độ cứng, độ mài mòn người ta đã nghiên cứu ứng dụng kĩ thuật thăng hoa Trong phương pháp này, tá dược thăng hoa được thêm vào công thức dập viên Khi tá dược thăng hoa sẽ tạo ra cấu trúc xốp cho viên, do đó làm viên rã nhanh [1], [10] 1.2 PARACETAMOL VÀ IBUPROFEN 1.2.1 Paracetamol ■ Công thức... ibuprofen trong viên nén chứa paracetamol và ibuprofen c) Thử độ hoà tan paracetamol và ibuprofen trong viên nén giải phóng nhanh ❖ Điều kiện thử hoà tan Môi trường hoà tan : 900 ml dung dịch đệm phosphat pH 6,8 ở 37,5‘*c Thời gian thử : 18 phút Tốc độ khuấy : 100 vòng/phút ❖ Tiến hành Cho mỗi mẫu viên vào 1 cốc của thiết bịthử hoà tan Lấy dịch hoà tan ở các phút thứ 3, 6, 9, 12, 15 và 18 Xác định lượng... ■ Bào chế viên nén Thay loại tá dược và tỉ lệ dùng trong thành phần viên nén Dập viên bằng phương pháp xát hạt ướt, mỗi mẫu 100 viên: xát hạt qua rây 1 mm, sấy se hạt ở 45°c trong 15 phút, sửa lại hạt qua rây 0,8 mm và sấy tiếp đến độ ẩm hạt đạt từ 2-3% Trộn với tá dược rã ngoài, tá dược trơn Dập viên với chày đưcmg kmh (ị) =13 mm ■ Đánh giá khả năng chịu nén của viên Khả năng chịu nén của viên được . Thuốc viên nén giải phóng dược chất nhanh 2 1.1.1. Một số khái niệm về thuốc viên giải phóng dược chất nhanh 2 1.1.2. Phưoỉng pháp bào chế viên nén giải phóng dược chất nhanh 2 1.2. Paracetamol. tốc độ giải phóng dược chất gọi là viên giải phóng nhanh. 1.1.2. Phương pháp bào chê l.ĩ.2.1. Phương pháp bào chế viên nén rã nhanh Mục đích chế tạo viên nén rã nhanh trước hết để đẩy nhanh quá. chứa paracetamol và ibuprofen giải phóng nhanh& quot; với 2 mục tiêu: ộ Cải thiện tốc độ và mức độ hoà tan paracetamol và ibuprofen nguyên liệu ộ Bào chế viên nén chứa hỗn hợp paracetamol và ibuprofen