Đề cương luận văn cao học CBHD: PGS.TS Nguyễn Cửu Khoa MỞ ĐẦU 1. Lý do chọn đề tài Xã hội ngày càng phát triển, bên cạnh những thành tựu đạt được, con người lại đang phải đối mặt với nhiều mối đe dọa như thiên tai, chiến tranh, ô nhiễm môi trường…, trong đó bệnh tật đã trở thành một hiểm họa và là một trong những mối quan tâm lớn nhất của cả nhân loại. Sức khỏe là tài sản quý giá nhất của con người. Vì vậy không có gì là đáng ngạc nhiên khi rất nhiều nhà khoa học trên thế giới không ngừng nghiên cứu để phát minh cũng như hoàn thiện các loại thuốc chữa bệnh nhằm kéo dài tuổi thọ con người. Trong hành trình lâu dài và gian khổ đó, con người đã đạt được nhiều thành tựu to lớn khi đối mặt với nhiều căn bệnh hiểm nghèo, trong đó có bệnh ung thư, một căn bệnh nan y mà mỗi khi nhắc đến đều gây ra nỗi hoang man, lo sợ cho tất cả mọi người. Ngày nay với sự tiến bộ của y học, bên cạnh nhiều phương pháp chữa trị như hóa trị, xạ trị, giải phẩu, các nhà khoa học đã nghiên cứu thử nghiệm và tìm ra nhiều loại thuốc có khả năng chống ung thư, trong đó các hợp chất platinum, tiêu biểu như cisplatin, carboplatin và muối K 2 PtCl 4 …Các loại thuốc này được sử dụng rộng rãi trong điều trị nhiều loại ung thư, tuy nhiên tác dụng phụ của chúng trên thận là nhược điểm chính của các hợp chất phức này đối với các ứng dụng trong điều trị lâm sàng. Để khắc phục những hạn chế đó, các nhà khoa học đã nghiên cứu tìm ra các vật liệu thích hợp làm chất mang các loại thuốc này để vận chuyển thuốc đến nơi cần điều trị nhằm hạn chế đến mức thấp nhất tác dụng phụ của thuốc, hạn chế liều dùng, kiểm soát thời gian phóng thích thuốc nhằm tăng hiệu quả tác dụng của thuốc. Hiện nay dendrimer được xem là vật liệu nano polymer mới, có nhiều ưu điểm đặc biệt dùng làm chất mang thuốc chống ung thư, trong đó có dòng Dendrimer PAMAM với nhiều nghiên cứu và ứng dụng khả thi trong y học. Bên cạnh đó, chitosan là một biopolymer với đặc điểm cấu trúc cũng như những tính chất hòa hợp sinh học cao với cơ thể, an toàn cho người và có khả năng tự phân hủy được dự đoán cũng sẽ là một chất mang thuốc chống ung thư hiệu quả. Nếu việc thực hiện đề tài “ Nghiên cứu tổng hợp phức Pt 2+ với PAMAM Dendrimer và Chitosan” thành công sẽ có thêm một lựa chọn nữa dành cho các nhà chữa trị trong sứ mệnh cao cả đem lại sức khỏe và niềm vui cho mọi người. Bệnh nhân ung thư sẽ có thêm một người bạn đồng hành thân HVTH: Nguyễn Ngọc Yến 1 Đề cương luận văn cao học CBHD: PGS.TS Nguyễn Cửu Khoa thiết nữa để có cơ hội chung sống hòa bình với kẻ thù của mình trong một thời gian dài, giảm bớt sự đau đớn và kéo dài thêm tuổi thọ của mình. 2. Mục tiêu của đề tài − Tổng hợp phức Pt 2+ với Pamam Dendrimer và phức Pt 2+ với Chitosan. − Khảo sát khả năng gây độc tế bào ung thư của phức Pt 2+ với Pamam Dendrimer, phức Pt 2+ với Chitosan. − So sánh khả năng gây độc tế bào ung thư của các phức Pt 2+ với Pamam Dendrimer có core etylendiamine (EDA), phức Pt 2+ với Pamam Dendrimer có core diaminobutane (DAB), phức Pt 2+ với Chitosan. 3. Luận điểm mới của đề tài − Tổng hợp phức Pt 2+ với Pamam Dendrimer có core diaminobutane (DAB). − Tổng hợp phức Pt 2+ với Chitosan. − Khảo sát khả năng gây độc tế bào của các phức trên. 4. Phạm vi nghiên cứu − Tổng hợp phức Pt 2+ với Pamam Dendrimer có core diaminobutane (DAB), tổng hợp phức Pt 2+ với Chitosan trong qui mô phòng thí nghiệm của Viện công nghệ hóa học. − Khảo sát khả năng gây độc của các phức trên dòng tế bào ung thư phổi NCI-H460 theo phương pháp SRB thực hiện tại phòng thí nghiệm Sinh học phân tử, bộ môn Di truyền, trường Đại học Khoa học tự nhiên – Đại học quốc gia TPHCM. 5. Ý nghĩa khoa học và thực tiễn của đề tài − Góp phần thúc đẩy nghiên cứu để tìm kiếm các loại vật liệu làm chất mang thuốc hiệu quả hơn trong y học; nghiên cứu tổng hợp các loại dendrimer, phức kim loại – Dendrimer, kim loại – chitosan có nhiều ứng dụng không những trong y học mà còn trong các lĩnh vực khác như sinh học, xúc tác, xử lý nước − Những phức chất thu được sẽ được khảo sát trên tế bào để đưa ra kết luận về tính hiệu quả của nó. 6. Nội dung nghiên cứu − Tổng hợp và tinh chế dendrimer từ core diaminobutane (DAB), phát triển nhánh tử ethylenediamine, methylacrylate, methanol, Tổng hợp đến thế hệ G=3.5. − Tổng hợp và tinh chế các phức chất của Pt 2+ với Pamam Dendrimer. HVTH: Nguyễn Ngọc Yến 2 Đề cương luận văn cao học CBHD: PGS.TS Nguyễn Cửu Khoa − Tổng hợp và tinh chế phức chất của Pt 2+ với Chitosan. − Xác định cấu trúc của các thế hệ của dendrimer, các phức chất của Pt 2+ với Pamam Dendrimer và Chitosan bằng các phương pháp phân tích. − Khảo sát khả năng gây độc trên tế bào ung thư của các phức chất trên. 7. Phương pháp thực hiện − Tổng hợp lại các thế hệ dendrimer từ core diaminobutane (DAB), phát triển nhánh từ ethylenediamine, methylacrylate theo qui trình tổng hợp của luận văn thạc sĩ “ Nghiên cứu tổng hợp Dendrimer trên cơ sở sử dụng core diaminobutane (DAB)”, Lê Ngọc Mỹ, K16, ĐHCT. − Tổng hợp các phức Pt 2+ với Pamam Dendrimer bằng phương pháp truyền thống ở nhiệt độ thường. − Tổng hợp phức Pt 2+ với Chitosan bằng phương pháp truyền thống ở nhiệt độ thường. − Xác định cấu trúc của các thế hệ dendrimer, các phức Pt 2+ tổng hợp được bằng các phương pháp phân tích. Như phổ IR, UV-vis, Raman. Chụp TEM, SEM, XRD. Phân tích ICP. Khảo sát khả năng gây độc trên tế bào ung thư bằng phương pháp SRB. 8. Dự kiến kết quả đạt được − Tổng hợp được các phức chất của Pt 2+ với Pamam Dendrimer và Chitosan. − Các phức chất của Pt 2+ với Pamam Dendrimer và Chitosan có khả năng gây độc cao trên tế bào ung thư. HVTH: Nguyễn Ngọc Yến 3 Đề cương luận văn cao học CBHD: PGS.TS Nguyễn Cửu Khoa NỘI DUNG Chương 1: TỔNG QUAN 1.1 TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU TRONG VÀ NGOÀI NƯỚC 1.1.1 Tình hình nghiên cứu trên thế giới Trong những năm 80 người ta đã tổng hợp nên dendrimer và xác định tính chất vật lý và hóa học của nó. Những năm trở lại đây thì các nhà nghiên cứu mới khám phá ra tiềm năng và ứng dụng của dendrimer trong lĩnh vực sinh học và y học, nó đã mở ra nhiều hứa hẹn ở nhiều lĩnh vực từ chuyển giao gen đến ảnh cộng hưởng từ rồi khám phá ra vaccin, thuốc kháng virus, kháng khuẩn, thuốc chữa ung thư và thuốc trị bệnh HIV. Năm 2005, E. Bellis, L. Haiba, B. Kovacs, K. Sandor, L. Kollar, G. Kokotos công bố nghiên cứu “Three generations of α , β −diaminobutyric acid modified poly(propyleneimine) dendrimers and their cisplatin−type platinum complexes”. Tổng hợp được phức Dendrimer core α , β −diaminobutyric acid với cisplatin. Năm 2006 Navid Malik, Kilburn; Ruth Ducan, London; Donald A. Tomalia, Midland, MI; Roseita Esfand, Mr. Pleasnt, MI công bố “ Dendritic−palatinate drug delivery system”, đã nghiên cứu tổng hợp phức Pamam Dendrimer thế hệ 3.5 core EDA với cisplatin và khảo sát khả năng gây độc tế bào ung thư. Năm 2009, Ismaeil Haririan, Mohammad shafiee, Alavidjeh, Mohammad Reza, Khorramizadeh, Mehdi Shafiee Ardestani, Zohre Zarei ghane, Hassan Namazi đã công bố nghiên cứu “Anionic linear-globular dendrimer-cis-platinum (II) conjugates promote cytotoxicity in vitro against different cancer cell lines”. Tổng hợp thành công phức Dendrimer core EDA với cisplatin, ứng dụng làm thuốc chống ung thư. Năm 2009, B. A. Howell và D. Fan thuộc Đại học Michigan công bố nghiên cứu “Poly(amidoamine) Dendrimer−supported organoplatinum antitumour agents”, tổng hợp được phức Pamam Dendrimer làm tác nhân chống ung thư. Năm 2009, Yunlong Gu, Peter Sanders, Harry J. Ploehn công bố nghiên cứu “Quantitative Analysis of Pt- PAMAM ligand Exchange”. Nghiên cứu về sự thay đổi HVTH: Nguyễn Ngọc Yến 4 Đề cương luận văn cao học CBHD: PGS.TS Nguyễn Cửu Khoa các phối tử trong muối K 2 PtCl 4 khi phản ứng với PAMAM dendrimer với nhóm bề mặt là các hydroxit. Năm 2007 S. Cafaggi , E. Russo, R. Stefani, R. Leardi , G. Caviglioli , B. Parodi, G. Bignardi đã công bố nghiên cứu “Preparation and evaluation of nanoparticles made of chitosan or N-trimethyl chitosan and a cisplatin–alginate complex” đã tổng hợp phức cisplatin–alginate. … 1.1.2 Tình hình nghiên cứu ở Việt Nam Phòng Hóa học hữu cơ − Polymer, Viện công nghệ hóa học, Viện khoa học công nghệ Thành phố Hồ Chí Minh được xem là đơn vị đầu tiên nghiên cứu tổng hợp dendrimer và phức Dendrimer−Platinum. Năm 2007, tác giả Phan Thị Thanh Thảo đã tổng hợp dendrimer từ core ammoniac, phát triển nhánh bằng methylacrylate và ethylenediamine. (Luận văn Thạc sĩ K14 ) Năm 2010, tác giả Lê Ngọc Mỹ đã tổng hợp Dendrimer từ core diaminobutane phát triển nhánh bằng methylacrylate và ethylenediamine. (Luận văn Thạc sĩ K16 ) Năm 2010, tác giả Nguyễn Anh Tuấn đã tổng hợp phức PAMAM dendrimer (core ethylenediamine ) – Pt 2+ . (Luận văn Thạc sĩ K15) 1.2 CƠ SỞ LÝ THUYẾT CỦA QUÁ TRÌNH TỔNG HỢP DENDRIMER 1.2.1 Lý thuyết phản ứng alkyl hóa Phản ứng cộng vào nối đôi C=C tiếp cách là nhóm C=O theo cơ chế ái nhân. Do hiệu ứng liên hợp nhóm C=O rút điện tử làm cho C=C mang điện tích dương nên các tác nhân mang điện tích âm rất dễ tấn công vào. Hơn nữa khi có mặt dung môi phân cực hay xúc tác như acid Lewis để làm cho liên kết π trên C=C dễ phân cực và tác nhân cộng hợp phân cực thì phản ứng xảy ra dễ dàng hơn. Nhờ có sự phân cực trước nên giai đoạn tạo ra phức π sẽ nhanh hơn. Vì quá trình phức π phá vỡ liên kết π HVTH: Nguyễn Ngọc Yến 5 Đề cương luận văn cao học CBHD: PGS.TS Nguyễn Cửu Khoa tạo ra ion là quá trình khó và chậm. Nó quyết định thời gian cộng hợp chung cho các quá trình. H N H CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 N H H CH 2 CH 2 C O CH 3 H N H CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 N CH 2 CH 2 C O CH 3 O O H C H CH C O CH 3 O + 1.2.2 Lý thuyết phản ứng cộng hợp vào nối đôi C=O Phản ứng thực hiện theo cơ chế ái nhân. Nhóm C=O có khả năng cộng hợp với rất nhiều nhóm, do nguyên tử oxy có độ âm điện lớn làm cho liên kết π bị phân cực mạnh làm xuất hiện hai trung tâm: trung tâm dương trên nguyên tử cacbon và trung tâm âm trên nguyên tử oxy. Trung tâm dương sẽ tương tác với các ái nhân, trung tâm âm tương tác với các ái điện tử. H 2 N R NH 2 CR 2 O R 2 C O NH OR 3 H R 2 C NH O OR 3 R 1 NH 2 R 1 NH 2 R 3 OH + + chaäm nhanh Đối với các ester thì khả năng cộng hợp còn kém hơn cả andehyd hay keton. Thường quá trình cộng hợp vào C=O của ester xảy ra khó khăn nên người ta dùng xúc tác để thúc đẩy quá trình phản ứng. Gần đây người ta sử dụng chất trao đổi ion làm xúc tác thay cho acid. Với loại xúc tác này thì thao tác đơn giản hơn nhiều , dung môi này hòa tan được cả hai tác chất tham gia phản ứng, xúc tác này không tham gia quá trình phản ứng. Các dung môi thường sử dụng là MeOH, benzen, aceton. Trong quy trình tổng hợp dendrimer phản ứng cộng hợp giữa methylacrylate và DAB có cơ chế giống phản ứng ester hóa (phản ứng cộng hợp vào C=O). 1.2.3 Lý thuyết phản ứng điều chế dendrimer từ core diaminobutane (DAB), methylacrylate và ethylenediamine (EDA) HVTH: Nguyễn Ngọc Yến 6 Đề cương luận văn cao học CBHD: PGS.TS Nguyễn Cửu Khoa Sản phẩm bắt đầu từ core diaminobutane (DAB), qua hai phản ứng ester hóa và phản ứng alkyl hóa. Nhóm NH 2 trên DAB sẽ thực hiện phản ứng alkyl hóa với methylacrylate, phản ứng ester hóa xảy ra giữa nhóm COO– trên phân tử methylacrylate vừa gắn vào sẽ phản ứng với nhóm NH 2 của phân tử EDA tiếp đó và đưa đến hình thành một thế hệ dendrimer. Phản ứng alkyl hóa: NH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 NH 2 CH 2 CH COO CH 3 + (CH 2 ) 4 [N (CH 2 CH 2 COO CH 3 ) 2 ] 2 Phản ứng ester hóa: NH 2 CH 2 CH 2 NH 2 + (CH 2 ) 4 [N (CH 2 CH 2 COO CH 3 ) 2 ] 2 (CH 2 ) 4 [N (CH 2 CH 2 COO NH CH 2 CH 2 NH 2 ) 2 ] 2 Trong quá trình phản ứng thì phản ứng ester hóa xảy ra trong thời gian ngắn hơn (1-3 ngày), còn phản ứng alkyl hóa xảy ra lâu hơn (4-10 ngày) tùy theo thế hệ do phản ứng cộng vào nối đôi C=O của ester rất khó thực hiện. Methanol có vai trò là xúc tác thúc đẩy phản ứng xảy ra nhanh hơn do làm tăng độ phân cực của liên kết π trên nối đôi C=C. Mặt khác khi độ nhớt của dendrimer tăng nó có tác dụng pha loãng làm tăng sự tiếp xúc giữa dendrimer và tác chất phản ứng. Khi thực hiện phản ứng ester hóa người ta dùng dư lượng ethylenediamine để tránh sinh ra phản ứng phụ. 1.3 CƠ SỞ LÝ THUYẾT CỦA QUÁ TRÌNH TỔNG HỢP PHỨC Pt 2+ VỚI PAMAM DENDRIMER VÀ CHITOSAN 1.3.1 Sự thủy phân muối platinum và cisplatin * Thủy phân muối K 2 PtCl 4 nhằm tạo ra các tác nhân phản ứng có phối tử hoạt động hơn. PtCl 4 + H 2 O PtCl 3 (H 2 O ) + Cl 2 PtCl 2 O 3 (H ) + H 2 O PtCl 2 O 2 (H ) 2 + Cl * Thủy phân cisplatin tạo ra các cation hoạt động HVTH: Nguyễn Ngọc Yến 7 Đề cương luận văn cao học CBHD: PGS.TS Nguyễn Cửu Khoa cis- Pt(NH ) Cl 3 22 + H 2 O cis- Pt(NH ) Cl 3 2 2 O (H ) cis- Pt(NH ) Cl 3 2 2 O (H ) + H 2 O cis- Pt(NH ) 3 2 2 O (H ) 2 Sản phẩm của sự thủy phân phụ thuộc vào nồng độ của muối K 2 PtCl 4 hay nồng độ cisplatin và thời gian thủy phân. Phối tử Clo trong muối không bền, dễ bị thay thế bởi các phân tử H 2 O ở điều kiện thủy phân. 1.3.2 Quá trình tạo phức: 1.3.2.1 Quá trình tạo phức Pamam Dendrimer – Pt 2+ Khi cho muối K 2 PtCl 4 phản ứng với Pamam Dendrimer thế hệ 2.0, 3.0, sự trao đổi phối tử hoạt động PtCl 3 (H 2 O) 1- , PtCl 2 (H 2 O) 2 đã được theo dõi và nhận thấy phức của muối Pt với nguyên tử N của Pamam có thể thay đổi đến ba phối tử Clo hoặc H 2 O, phần lớn xảy ra sự tạo thành liên kết phối trí qua nguyên tử N bậc 1, ngoài ra còn tạo được liên kết phối trí qua nguyên tử N của nhóm amide phía trong phân tử Pamam Dendrimer. R C C N H H N O O CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 NH 2 NH 2 Pt Pt Cl Cl Cl Cl Phản ứng thủy phân cisplatin tạo ra các cation hoạt động Pt(NH 3 ) 2 Cl(H 2 O) + , Pt(NH 3 ) 2 (H 2 O) 2 2+ . Các cation này phản ứng với các Pamam Dendrimer thế hệ 2.5, 3.5 có nhóm bề mặt là các este. Các nhóm bề mặt này được chuyển hóa thành các ion cacboxylat, khi đó các ion này phản ứng với các cation của cisplatin. Bản chất phản ứng gần giống như phản ứng của axit – bazo Lewis. Ngoài ra các cation của cisplatin cũng có thể tạo liên kết phối trí với các nguyên tử N trong các nhóm amide của phân tử Pamam Dendrimer, nhưng phản ứng này tương đối khó xảy ra đối với các thế hệ cao của Pamam Dendrimer vì yếu tố không gian. 1.3.2.2 Quá trình tạo phức Chitosan – Pt 2+ Quá trình tạo phức của Chitosan với các phối tử hoạt động PtCl 3 (H 2 O) 1- , PtCl 2 (H 2 O) 2 gần giống như với các Pamam thế hệ nguyên, tức là cũng tạo được liên HVTH: Nguyễn Ngọc Yến 8 Đề cương luận văn cao học CBHD: PGS.TS Nguyễn Cửu Khoa kết phối trí qua nguyên tử N. Ngoài Pt, Chitosan còn có khả năng tạo phức với nhiều kim loại chuyển tiếp khác. Chương 2 THỰC NGHIỆM 2.1 DỤNG CỤ, THIẾT BỊ VÀ HÓA CHẤT 2.1.1 Dụng cụ - Bình cầu thủy tinh đáy tròn một cổ 100 mL, 250 mL, 500 mL. - Bình cầu cổ nhám 2 cổ đáy tròn 100 mL, 250 Ml, 1000 mL - Ống nhỏ giọt, pipep 1 mL, 5 mL, 10 mL, ống đong 100 mL. - Becher các loại, cá từ, bong bóng. - Cân kỹ thuật. 2.1.2 Thiết bị - Máy khuấy từ có hiệu chỉnh. - Tủ sấy chân không OV-01. - Lò vi sóng. - Phổ IR được đo trên máy IR – Vector 22 Brucker (Đức). - Máy cô quay Buchi Rotavapor R-200, Heating Bath B-490 (Đức). - Máy đo phổ khối Agilent 6410 Triple Quad GC/MS; Máy đo TGA TA Q500. 2.1.3 Hóa chất - Methanol - Methylacrylate - Ethylenediamine - Diaminobutan - Chitosan - K 2 PtCl 4 - Cisplatin - acid acetic, sodium acetate. 2.2 TỔNG HỢP 2.2.1 Tổng hợp Pamam dendrimer - Tổng hợp sản phẩm core G 0.5 - Tổng hợp polyamine thế hệ thứ không G 0 - Tổng hợp polyester thế hệ thứ nhất G 0.5 HVTH: Nguyễn Ngọc Yến 9 Đề cương luận văn cao học CBHD: PGS.TS Nguyễn Cửu Khoa - Tổng hợp polyamine thế hệ thứ nhất G 1.0 - Tổng hợp polyester thế hệ thứ hai G 1.5 - Tổng hợp polyamine thế hệ thứ hai G 2.0 - Tổng hợp polyester thế hệ thứ ba G 2.5 - Tổng hợp polyamine thế hệ thứ ba G 3.0 - Tổng hợp polyester thế hệ thứ tư G 3.5 2.2.2 Tổng hợp các phức chất Pt 2+ - Tổng hợp phức Pamam dendrimer thế hệ G 2.0 với muối K 2 PtCl 4 (P1) - Tổng hợp phức Pamam dendrimer thế hệ G 3.0 với muối K 2 PtCl 4 (P2). - Tổng hợp phức Pamam dendrimer thế hệ G 2.5 với Cisplatin (P3). - Tổng hợp phức Pamam dendrimer thế hệ G 3.5 với Cisplatin (P4). - Tổng hợp phức Chitosan với muối K 2 PtCl 4 (P5). 2.3 PHÂN TÍCH KẾT QUẢ ĐẠT ĐƯỢC - Để xác định cấu trúc của các thế hệ dendrimer và các phức Pt 2+ tổng hợp được bằng: + Phổ IR + Phổ UV-vis + Phổ Raman - Phân tích ICP xác định hàm lượng Pt 2+ trong sản phẩm. - Khảo sát khả năng gây độc tế bào theo phương pháp SRB. HVTH: Nguyễn Ngọc Yến 10 [...]... Dung (2009) Tổng hợp các dendrimer polyamidoamine (PAMAM) Tạp chí hóa học, T 47 (4A), tr123-126 [2] Phan Đình Châu (2005) Các quá trình cơ bản tổng hợp hữu cơ Nhà xuất bản Đại Học quốc gia TPHCM [3] Trần Văn Thạnh (1998) Hóa học hữu cơ [4] Phạm Thị Thanh Thảo (2007) Luận văn cao học Nghiên cứu tổng hợp dendrimer Đại Học Cần Thơ [5] Lê Ngọc Mỹ (2010) Luận văn cao học Nghiên cứu tổng hợp dendrimer trên... (2010) Luận văn cao học Nghiên cứu tổng hợp phức Pamam Dendrimer – Pt2+ Đại học Cần Thơ Tài liệu tiếng Anh [7] A Hiato et al.(2005) Precise synthesis so dendrimer- Like-Star-Branched Poly(methyl methacrylate)s of High Genenrated, Macromolecules, 38, 101-107 [8] Barbara Klajnert and Maria Bryszewska.(2001) Acta biochmica polonica, Vol 48, No.2, 199-208 [9] Diana M.Watkins et al (1997), Dendrimer with hydropholic... Supramolecular Dendrimers- Surfactants Assemblies, Langmuir, 13, 3136- 3141 [10] Fritz Vögtle, Gabriele Richardt and Nicole Werner (2009) Dendrimer Chemistry, concepts, synthesis, properties, applications [11] Gilliea et al (2005) Dendrimer and dendrictic polymer in drug delivery, vol 10, pp 35-43 HVTH: Nguyễn Ngọc Yến 12 Đề cương luận văn cao học [12] CBHD: PGS.TS Nguyễn Cửu Khoa Jie bu (2003) Synthesis of PAMAM. .. Polyhydroxylalkaoate and Straburst Polyamidoamine Dendrimer, Jourmal of Bioscience and Bioengineering, 95,541-534 [19] Howell B A Fan D and Leela Rakesh (2006) Thermal decomposition of a generation 4.5 pamam dendrimer platinum drug conjugate Journal of Thermal Analysis and Calorimetry, Vol 85(1), pp 17-20 [20] CERMAV-CNRS, affiliated with Joseph Fourier University (2006) Chitin and chitosan: Properties and applications... 323-326 [15] Sonke Svenson and Donald A Tomalia (2005) Dendrimers in biochemical applications-reflections on the field, Sciendirect,57, 2016-2129 [16] Yuki Wakabayashi (2000), Infrag Absorption Characteristic og large – sized Spherical Aryl- Ether- Dendrimer, Chem Pharm Bull, 52, 90-915 [17] Yukinao Suzuki (2000), Synthesis and Properties of a new type DNA dendrimer, Oxford University Press, 44,125-126 [18]... PGS.TS Nguyễn Cửu Khoa Jie bu (2003) Synthesis of PAMAM Dendrimer on Silicagel: a study on a reaction Kinetics of Dendrimersation of FT- IR Spectrocopy, online number, 1038 [13] Martin E Rogers and Timothy E Long (2003) Synthesis Method in StepGrowth Polymers, Jonh Wiley & Sons Inc [14] Reiki Tanaka (2004), Themal Property of Phenylazomethine Dendrimer with Dorphyrin Core, J oh Photopolymer Science... [21] K.D Trimukhe, A.J Varma (2007) A morphological study of heavy metal complexes of chitosan and crosslinked chitosans by SEM and WAXRD National Chemical Laboratory, Pune 411008, India [22] H P Brack, S A Tirmizi and W M Risen A spectroscopic and viscometric study of the metal ion-induced gelation of thebiopolymer chitosan Chemistry Department, Brown University, Pro vidence, RI 02912, USA [23] Cahit... gelation of thebiopolymer chitosan Chemistry Department, Brown University, Pro vidence, RI 02912, USA [23] Cahit Demetgu, Selahattin Serin Synthesis and characterization of a new vic-dioxime derivative of chitosan and its transition metal complexes Department of Chemistry, Faculty of Science and Letters, C¸ ukurova University, 01330 Adana, Turkey HVTH: Nguyễn Ngọc Yến 13 . Tổng hợp polyester thế hệ thứ tư G 3.5 2.2.2 Tổng hợp các phức chất Pt 2+ - Tổng hợp phức Pamam dendrimer thế hệ G 2.0 với muối K 2 PtCl 4 (P1) - Tổng hợp phức Pamam dendrimer thế hệ G 3.0 với. K 2 PtCl 4 (P2). - Tổng hợp phức Pamam dendrimer thế hệ G 2.5 với Cisplatin (P3). - Tổng hợp phức Pamam dendrimer thế hệ G 3.5 với Cisplatin (P4). - Tổng hợp phức Chitosan với muối K 2 PtCl 4 . với Chitosan. − Khảo sát khả năng gây độc tế bào của các phức trên. 4. Phạm vi nghiên cứu − Tổng hợp phức Pt 2+ với Pamam Dendrimer có core diaminobutane (DAB), tổng hợp phức Pt 2+ với Chitosan