Nghiên cứu bào chế pellet theophylin tác dụng kéo dài

54 1.1K 2
Nghiên cứu bào chế pellet theophylin tác dụng kéo dài

Đang tải... (xem toàn văn)

Tài liệu hạn chế xem trước, để xem đầy đủ mời bạn chọn Tải xuống

Thông tin tài liệu

Nghiên cứu bào chế pellet theophylin tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế pellet theophylin tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế pellet theophylin tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế pellet theophylin tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế pellet theophylin tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế pellet theophylin tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế pellet theophylin tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế pellet theophylin tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế pellet theophylin tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế pellet theophylin tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế pellet theophylin tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế pellet theophylin tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế pellet theophylin tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế pellet theophylin tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế pellet theophylin tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế pellet theophylin tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế pellet theophylin tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế pellet theophylin tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế pellet theophylin tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế pellet theophylin tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế pellet theophylin tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế pellet theophylin tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế pellet theophylin tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế pellet theophylin tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế pellet theophylin tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế pellet theophylin tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế pellet theophylin tác dụng kéo dài

BỘYTÊ' TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI NGÔ THỊ THANH NGA NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET THEOPHYLIN TÁC DỤNG KÉO DÀI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP Dược SỸ ĐẠI HỌC KHÓA 2001 - 2006 Ngưòi hướng dẫn : TS. Nguyễn Trần Linh Noi thực hiện : Bộ môn Bào chế Trường đại học Dược Hà Nội Thòi gian thực hiện : 7-2004 đến 5-2006 ,/ớ. Hà Nội - Tháng 5 năm 2006 Ldl CAM ON Loi ddu ti6 n em xin bay to long kinh trong va bi6't cfn s^u sdc toi; TS . NGUYEN TRAN LINK Nguod th^y da tto tinh huomg din va giup d5 em trong su6't qua trinh thuc hi6 n khoa luto nay. Em xin chhn thanh cam on cac thdy giao, c6 giao, can b6 , nhan vidn B6 m6 n Bao che da giup d5 va tao moi di^u kien giiip d5 em thuc hi6 n khoa lu^n. Em xin cam on tait ca cac thay giao, c6 giao, can b6 , nhdn vi6 n tnt^ng dai hoc Duoc Ha N6 i da day d6 , chi bao va giup d5 em trong sud't 5 nam hoc vtra qua. Cud'i Cling em xin giri lod cam on tdi gia dinh, ngudi than va ban be da lu6 n d ben d6 ng vien, chia se va giup em vung bu6 c tren con ducmg da lua chon. Sinh vidn NGO THI THANH NGA QUI ƯỚC CHỮ VIẾT TẮT DÙNG TRONG KHÓA LUẬN Chữ viết tắt Nội dung % Phần trăm c r Công thức DBP Dibutyl phthalat DC Dược chất DĐVN Dược điển Việt Nam EC Ethyl cellulose HEC Hydroxy ethyl cellulose HPC Hydroxy propyl cellulose HPMC Hydroxy propyl methyl cellulose HPMCAS Hydroxy propyl methyl cellulose acetat succinat Ti/2 Thời gian bán thải '1'DKD Tác dụng kéo dài TÌO2 Titan dioxyd TKPT Tinh khiết phân tích PEG Polyethylen glycol PVP Polyvinyl pyrolidon SKD Sinh khả dụng USP The United States Pharmacopeia (Dược điển Mỹ) MỤC LỤC Trang ĐẶTVĂvíĐỀ 1 PHẦN 1: TỔNG QUAN 2 1.1. Sơ lược về thuốc tác dụng kéo d à i 2 1.1.1. Khái niệm về thuốc tác dụng kéo dài 2 1.1.2. Các hệ tác dụng kéo dài dùng theo đường uống 2 1.2. Sơ lược về pellet 2 1.2.1. Khái niệm 2 1 .2 .2 . ưu nhược điểm của pellet 2 1.2.3. Kĩ thuật sản xuất pellet 3 1.2.4. ứng dụng công nghệ pellet trong bào chế các dạng thuốc tác dụng kéo dài 4 1.3. Vài nét về theophylin và dạng bào chế theophylin tác dụng kéo dài 5 1.3.1, Vài nét về theophylin 5 1.3.2. Dạng bào chế theophylin tác dụng kéo dài 6 PHẦN 2: NGUYÊN LIỆU, THIÊT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ú u 17 2.1. Nguyên liệu, thiết b ị 17 2.1.1. Nguyên liệu 17 2.1.2. Thiết bị 17 2.2. Phương pháp nghiên cứ u 18 2.2.1. Phương pháp bào c h ế 19 2.2.2. Phương pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lượng 19 2.2.3. Thiết kế thí nghiệm và tối ưu hóa công thức màng bao tác dụng kéo dài và các thống số kĩ thuật trong quá trình b a o 21 PHẦN 3: KẾT QUẢ NGHIÊN c ứ u 2 2 3.1. Khảo sát mối tương quan giữa nồng độ theophylin và mật độ quang của dung dịch 22 3.1.1. Phổ u v - VIS của dung dịch theophylin trong môi trường đệm phosphat pH = 6 , 8 22 3.1.2. Khảo sát sự phụ thuộc tuyến tính của mật độ quang vào nồng độ dung dịch theophylin ở bước sóng X = 295 n m 23 3.2. Nghiên cứu bào chế pellet theophylin 24 3.2.1. Xây dựng công thức và phương pháp bào chế 24 3.2.2. Khảo sát một số tính chất của pellet theophylin 27 3.2.3. Nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn cho pellet theophylin 28 3.3. Nghiên cứu bào chế pellet theophylin tác dụng kéo d à i 28 3.3.1. Thiết kế thí nghiệm 28 3.3.2. Tiến hành thực nghiệm 31 3.3.3. Nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn cho pellet theophylin tác dụng kéo d à i 41 3.4. Nghiên cứu bào chế viên nang theophylin tác dụng kéo d à i 41 3.4.1. Bào chế viên nang theophylin tác dụng kéo d à i 41 3.4.2. Đánh giá khả năng giải phóng theophylin từ viên nang theophylin tác dụng kéo dài 42 PHẦN 4; KẾT LUẬN VÀ ĐỀ Xư ẤT 44 4.1. Kết lu ậ n 44 4.2. Đề xuất 45 TÀI LIỆU THAM KHẢO ĐẶT VẤN ĐỂ Một trong những nhược điểm lóíi nhất của dạng thuốc qui ước là DC được hấp thu nhanh và thải trừ nhanh. Do đó, để duy trì nồng độ DC trong máu trong vùng điều trị phải dùng thuốc nhiều lần trong ngày. Điều này không chỉ gây phiền phức cho bệnh nhân mà còn gây hiện tượng đỉnh - đáy làm nồng độ DC trong máu không ổn định. Thuốc TDKD ra đòi đã khắc phục những nhược điểm trên: duy trì nồng độ DC trong thòi gian dài, giảm số lần dùng thuốc, hạn chế tác dụng phụ, [10]. Theophylin được sử dụng để điều trị bệnh hen phế quản nhirng do phạm vi điều trị hẹp và đặc tính dược động học phức tạp nên khi dùng ở dạng qui ước khó duy trì nồng độ DC trong máu trong phạm vi điều trị dẫn đến nhiều tác dụng phụ. Vì vậy, nghiên cứu bào chế dạng thuốc theophylin TDKD là rất cần thiết. Hiện nay ở Việt Nam các chế phẩm TDKD của theophylin rất ít, chủ yếu là nhập ngoại. Những nghiên cứu trong nưóc về dạng TDKD của theophylin mới chỉ tập trung chủ yếu ở dạng cốt và dạng vi nang [7], [8 ], [11], [12], [13]. Trong khi đó, dạng viên nang chứa pellet theophylin có nhiều ưu điểm nổi bật là giải phóng DC đồng đều trong quá trình điều trị, có khả năng phân tán tốt trong đường tiêu hóa và đi qua môn vị dễ dàng làm tăng SKD khi uống. Chính vì vậy đề tài: “Nghiên cứu bào chế peilet theophylin tác dụng kéo dài" đã được tiến hành nhằm thực hiện được mục tiêu sau: “Xấc định công thức và các thông số kĩ thuật bào chế thích hợp để bào chế được pellet theophylin tác dụng kéo dài có khả năng ứng dụng để bào chế viên nang theophylin tác dụng kéo dài loại 12 h Để thực hiện được mục tiêu trên đề tài gồm những nội dung sau: 1. Xây dựng công thức và xác định các thông số kĩ thuật nhằm bào chế pellet theophylin bằng phương pháp đùn - tạo cầu đạt hiệu suất cao. 2. Xây dựng công thức màng bao và xác định thông số kĩ thuật của giai đoạn bao màng pellet theophylin để đạt được đồ thị hòa tan thích hợp cho việc bào chế viên nang theophylin tác dụng kéo dài 12 h. 3. Bào chế viên nang theophylỉn tác dụng kéo dài và đánh giá khả năng giải phóng theophylin từ viên nang. PHẦN 1: TỔNG QUAN 1.1. s ơ Lược VỂ THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI 1.1.1. Khái niệm về thuốc tác dụng kéo dài Thuốc TDKD là những chế phẩm có khả năng giải phóng DC liên tục theo thời gian để duy trì nồng độ DC trong máu trong phạm vỉ điều trị trong khoảng thời gian dài, nhằm nâng cao hiệu quả điều trị, giảm bớt tác dụng không mong muốn, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh [10], [24,430]. 1.1.2. Các hệ tác dụng kéo dài dùng theo đường uống Có nhiều hệ TDKD dùng theo đường uống với các cơ chế giải phóng DC khác nhau [3], [10]: - Hệ khuếch tán: gồm 2 loại: • Hệ màng bao khuếch tán. • Hệ cốt trơ khuếch tán. - Hệ hoà tan: gồm 2 loại: • Hệ màng bao hoà tan. • Cốt thân nước và sơ nước ăn mòn. - Hệ trao đổi ion. - Hệ thẩm thấu. 1.2. Sơ LƯỢC VỂ PELLET 1.2.1. Khái niệm Pellet là những hạt nhỏ hình cầu hoặc gần hình cầUy được chế tạo từ bột mịn của DC và tá dược qua một quá trình kết tụ. Quá trình kết tụ này được gọi là quá trình tạo pellet [4y 51], [19,1]. 1.2.2. ưu nhược điểm của pellet * ưu điểm: - Pellet có kích thước nhỏ dễ qua môn vị xuống ruột non, tại đây do bề mặt tiếp xúc với dịch ruột lớn làm cho quá trình giải phóng DC từ pellet được thuận lợi [4], [19, 6-7]. - Pellet chứa DC khi đưa vào hỗn dịch, viên nang, viên nén sẽ nâng cao SKD và độ an toàn của thuốc. Vì pellet dễ phân bố đều trong đưcmg tiêu hóa (do kích thước nhỏ) nên làm giảm sự dao động trong tốc độ hấp thu DC, cũng như nồng độ DC trong máu. Do vậy tránh được hiện tượng bùng liều [4], [19, 6-7]. - Pellet có khả năng trofn chảy tốt do đó khi đóng nang hoặc dập viên dễ đạt được các viên nang, viên nén có độ đồng đều về khối lượng và hàm lượng cao [4], [19, 6-7]. - Do pellet có thể tạo được dạng bào chế TDKD giải phóng DC từ từ trong đường tiêu hóa trong khoảng thòi gian mong muốn tại vị trí hấp thu tối ưu. Vì vậy sự giải phóng DC từ pellet bao TDKD dễ tuân theo động học bậc 0 [4], [19, 6-7]. - Có thể phối hợp nhiều DC tương kị với nhau trong một dạng bào chế [4]. • Nhược điểm [4]: - Tốn thời gian và chi phí cao. - Đòi hỏi thiết bị chuyên dụng cao. - Chỉ là sản phẩm trung gian. 1.2.3. Kĩ thuật sản xuất pellet Pellet được sản xuất bằng nhiều phương pháp khác nhau. Sau đây là một số phương pháp được sử dụng phổ biến trong ngành Dược [4]: • Phưofng pháp đùn - tạo cầu: gồm 5 giai đoạn kế tiếp nhau [4], [19, 187-213]: - Tạo hỗn hợp bột kép đồng nhất của DC và tá dược. - Tạo khối ẩm đồng nhất giữa bột kép và tá dược dính lỏng. - Đùn thành sợi và cắt đoạn ngắn . - Làm gãy sợi ngắn và tạo cầu. - Làm khô sản phẩm. * ưu điểm: tạo pellet tròn, đều, chắc, hiệu suất cao. * Nhược điểm: trang thiết bị phức tạp. • Phưotìg pháp bao lớp bằng dung dịch hoặc hỗn dịch. • Phưong pháp bồi dần trong nồi bao. • Phương pháp sử dụng thiết bị tầng sôi cải tiến. • Phưoỉng pháp phun sấy và phun đông tụ. 1.2.4. ứng dụng công nghệ peỉlet trong bào chế các dạng thuốc tác dụng kéo dài Với những ưu điểm như đã được đề cập ở trên, công nghệ pellet được ứng dụng rộng rãi trong các chế phẩm TDKD. Các chế phẩm TDKD thưòỉng là viên nang cứng bên trong chứa các pellet TDKD. về mặt cấu trúc, các pellet TDKD này có thể chia làm hai loại chính: dạng cốt và dạng màng bao [9, 16-17]. 1.2.4.1. Pellet tác dụng kéo dài dạng cốt - Thưòíng là cốt đổng nhất của DC và tá dược tạo cốt. - Có 2 cơ chế giải phóng chính: • Cơ chế khuếch tán gổm các tá dược tạo cốt; EC, gôm xanthan, Eudragit RL, Eudragit RS • Cơ chế ăn mòn gồm các tá dược tạo cốt: Eudragit L, Eudragit s, sáp Camauba - Bên cạnh đó, có thể có các tá dược tạo kênh khuếch tán (lactose, natri clorid ) hay tạo khung trơ (calci dihydrophosphat). 1.2.4.2. Pellet tác dụng kéo dài dạng màng bao - Nhân bao: là những hạt đồng nhất của DC và tá dược hay DC được bao (ở dạng bột khô, dung dịch hay hỗn dịch) lên những hạt pellet trơ (không chứa DC). - Thành phần màng bao gồm những nhóm tá dược sau: • Polyme kiểm soát giải phóng DC; EC, Eudragit RL, Eudragit RS • Polyme phối hợp tạo kênh khuếch tán, tăng độ bền của màng bao, hay giảm sự khuếch tán của DC ra vỏ bao; HPMC, Eudragit L, Eudragit s, Eudragit E • Chất làm dẻo: có thể là loại thân nước như PEG, polyalcol hay sơ nước như diethyl phtalat, dibuthyl phtalat, triacetin • Chất diện hoạt làm tăng khả năng thấm nước của màng bao hay ổn định h ỗ n d ịc h b a o : p o ly s o r b a t , n a tri la u r y l Su lfa t • Chất chống dính: talc, magnesi stearat • Chất màu; titan dioxyd, xanh patent • Dung môi: có thể là dung môi hữu cơ như ethanol, diclomethan, aceton, isopropanol hay nước. 1.3. VÀI NÉT VỂ THEOPHYLIN VÀ DẠNG BÀO CHÊ THEOPHYLIN TÁC DỤNG KÉO DÀI 1.3.1. Vài nét về theophylin 1.3J.1. Công thức cấu tạo - Khối lượng phân tử; 198,2 - Tên khoa học; 1,3 - dimethyl purin - 2,6 (3H, IH) dion (monohydrat). H H3 C— N CH3 1.3.1.2. Nguồn gốc Theophylin được chiết xuất từ chè hoặc tổng hợp từ cafeiĩi, ure. 1.3.1.3. Tính chất Theophylin là bột kết tinh trắng, không mùi, khó tan trong nước (1/125), ethanol (1/80), cloroíorm, dễ tan trong nước nóng, acid vô cơ, hydroxyd kim loại kiềm và amoniac, thực tế không tan trong ether [1, 278], [26, 777], [32, 1654-1655]. Theophylin có thể tổn tại ở nhiều dạng thù hình khác nhau. 1.3.1.4. Dược động học - Theophylin được hấp thu nhanh và hoàn toàn khi uống. - Liên kết với protein huyết tương xấp xỉ 60%. Khoảng nồng độ điều trị tối ưu là 5 - 15 Ịig/ml (vùng điều trị hẹp). - Chuyển hoá chủ yếu ở gan. - Theophylin được thải trừ chủ yếu qua con đường chuyển hoá ở gan nhờ các enzym oxy hoá cytochrom P450 (chủ yếu là CYPlA2 và CYP3A3). Không quá 10% được thải trừ qua nước tiểu dưới dạng chưa chuyển hoá. - Ti/2 rất thay đổi ở từng cá thể. - Theophylin qua được hàng rào nhau thai và có thể vào sữa mẹ [5, 418-423], [26,777-786]. [...]... stearylic Thòi gian tác dụng (h) 12 1 2 - 18 12 24 1.3.2.5 Một số nghiên cứu về dạng bào chế theophylỉn tác dụng kéo dài dùng theo đường uống Trong số các DC đã được bào chế thành dạng TDKD, theophylin là 1 trong số các DC được nghiên cứu toàn diện nhất Các nghiên cứu đó tập trung vào các dạng sau: a Dam vellet: * Young đã chế tạo cốt pellet TDKD bằng phưoỉng pháp đùn - tạo cầu gồm: theophylin 30%, Eudragit... 13.1.8 Tác dụng không mong muốn - Có thể gây loạn nhịp tim, co giật và có thể chết nếu nồngđộ trongmáu lớn hon 2 lần nồng độ điều trị tối ưu Ngoài ra, có thể gây kích ứng dạdày -ruột và kích thích thần kinh trung ương [5], [26, 777-786] 1.3.2 Dạng bào chế theophylin tác dụng kéo dài 1.3.2.1 Thuận lợi của dạng bào chê theophylin tác dụng kéo dài Bên cạnh những ưu điểm chung của thuốc TDKD, sử dụng chế. .. mm Hiệu suất bào chế pellet H được tính theo công thức sau: H = — xioo (% ) M Trong đó; m: Khối lượng pellet thu được có kích thước 1,00 - 1,25 mm (g) M; Khối lượng nguyên liệu ban đầu (trừ tá dược dính lỏng) (g) 2.2.1.2 Bào chế pellet theophylỉn tác dụng kéo dài Pellet theophylin TDKD được bào chế bằng cách bao một lófp màng mỏng polyme kiểm soát tốc độ giải phóng DC bên ngoài pellet theophylin bằng... đề xuất ở bảng 7: Bảng 7: Tiêu chuẩn pellet theophylin Chỉ tiêu Độ ẩm (%) Yêu cầu 2^3 Tốc độ trơn chảy (g/s) Khối lượng riêng biểu kiến (g/ml) Độ mài mòn (%) Hàm lượng theophylin (%) > 5 0,8 ^ 0,85 < 0,5 72-^ 75 Pellet theophylin bào chế xong thoả mãn các chỉ tiêu trên được chuyển sang giai đoạn bao màng TDKD 3.3 NGHIÊN CỨU BÀO CHÊ PELLET THEOPHYLIN TÁC DỤNG KÉO DÀI 3.3.1 Thiết kế thí nghiệm 3.3.1.1... đã nghiên cứu bào chế viên nén theophylin TDKD với tá dược Eudragit L I00 Công thức bào chế tối ưu được lựa chọn trên cơ sở so sánh với viên Theostat (hãng INAVA) Tác giả đã xây dựng được quy trình bào chế ở quy mô công nghiệp, xây dựng tiêu chuẩn, đánh giá SKD và tương đưong sinh học trên ngưòi tình nguyện, thử tác dụng lâm sàng cho viên nén TDKD bào chế được [13] c Viên nén dans bao * Chambin đã bào. .. thuật bào chế phức tạp 13.2.3.Thiết kế dạng bào chế theophylỉn tác dụng kéo dài dùng theo đường uổng Với dạng bào chế TDKD, có nhiều cơ chế giải phóng DC từ viên nén và hạt khác nhau Tuy nhiên, đối vói theophylin có 4 cơ chế cơ bản sau [9]: - Sự ăn mòn của cốt - Sự ăn mòn của lớp màng bao - Sự khuếch tán của DC qua màng bao khuếch tán, cốt trơ khuếch tán - Sự giải phóng theophylin từ hệ thẩm thấu do tác. .. pellet TDKD Vì vậy CT4 được lựa chọn để bào chế pellet theophylin có thành phần: Theophylin monohydrat: 80% AvicelPH102 ; 15% Lactose : 5% Dung dịch HPMC 3% ; 40 ml (đủ cho 100 g hỗn hợp bột) 3.2.1.2 Sơ đồ các bước bào chê pellet theophylỉn Hình 3: Sơ đồ các bước bào chế pellet theophylỉn 3.2.2 Khảo sát một số tính chất của pellet theophylỉn - Bào chế tiếp 3 mẻ pellet theophylin (mỗi mẻ 100 g hỗn hợp bột)... độ bền cơ học cao và % theophylin khan trong pellet xấp xỉ lí thuyết (72,7 %) Sau đó tiến hành thử khả năng giải phóng DC từ pellet thì chỉ sau 30 phút theophylin đã giải phóng hoàn toàn Do vậy để kéo dài thòi gian tác dụng pellet cần được bao một lớp màng polyme TDKD 3.2.3 Nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn cho pellet theophylin Căn cứ vào kết quả thu được, tiêu chuẩn cho pellet theophylin được đề xuất... thể gây độc nghiêm trọng Trường họp này, sử dụng chế phẩm theophylin TDKD là rất có lợi - Tránh sự giảm nồng độ DC trong máu về đêm [10] I.3.2.2 Nhược điểm của dạng bào ch theophylin tác dụng kéo dài Ngoài những ưu điểm nổi bật dạng bào chế theophylin TDKD còn có một số nhược điểm sau [ 1 0 ]: - Do phạm vi điều trị hẹp nên nếu có hiện tượng ngộ độc, tác dụng phụ, hay không chịu thuốc thì sẽ rất nguy... [25] * Nguyễn Trần Lỉnh đã bào chế pellet theophylin chứa 80% dược chất bằng phương pháp bồi dần và phưofng pháp đùn - tạo cầu Pellet bào chế xong được bao thành pellet TDKD theo phương pháp bồi dần trong nồi bao truyền thống và sử dụng EC là polyme chính để kéo dài sự giải phóng DC từ pellet Sau đó các pellet đã bao được đóng vào nang cứng gelatin để tạo thành viên nang theophylin TDKD Công thức dịch . 31 3.3.3. Nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn cho pellet theophylin tác dụng kéo d à i 41 3.4. Nghiên cứu bào chế viên nang theophylin tác dụng kéo d à i 41 3.4.1. Bào chế viên nang theophylin tác dụng kéo. của pellet 2 1.2.3. Kĩ thuật sản xuất pellet 3 1.2.4. ứng dụng công nghệ pellet trong bào chế các dạng thuốc tác dụng kéo dài 4 1.3. Vài nét về theophylin và dạng bào chế theophylin tác dụng kéo dài. 777-786]. 1.3.2. Dạng bào chế theophylin tác dụng kéo dài 1.3.2.1. Thuận lợi của dạng bào chê theophylin tác dụng kéo dài Bên cạnh những ưu điểm chung của thuốc TDKD, sử dụng chế phẩm theophylin TDKD

Ngày đăng: 18/08/2015, 12:28

Từ khóa liên quan

Tài liệu cùng người dùng

  • Đang cập nhật ...

Tài liệu liên quan