Đang tải... (xem toàn văn)
Nghiên cứu thẩm định quy trình bào chế và sinh khả dụng nang salbultamon tác dụng kéo dài Nghiên cứu thẩm định quy trình bào chế và sinh khả dụng nang salbultamon tác dụng kéo dài Nghiên cứu thẩm định quy trình bào chế và sinh khả dụng nang salbultamon tác dụng kéo dài Nghiên cứu thẩm định quy trình bào chế và sinh khả dụng nang salbultamon tác dụng kéo dài Nghiên cứu thẩm định quy trình bào chế và sinh khả dụng nang salbultamon tác dụng kéo dài Nghiên cứu thẩm định quy trình bào chế và sinh khả dụng nang salbultamon tác dụng kéo dài Nghiên cứu thẩm định quy trình bào chế và sinh khả dụng nang salbultamon tác dụng kéo dài Nghiên cứu thẩm định quy trình bào chế và sinh khả dụng nang salbultamon tác dụng kéo dài Nghiên cứu thẩm định quy trình bào chế và sinh khả dụng nang salbultamon tác dụng kéo dài Nghiên cứu thẩm định quy trình bào chế và sinh khả dụng nang salbultamon tác dụng kéo dài Nghiên cứu thẩm định quy trình bào chế và sinh khả dụng nang salbultamon tác dụng kéo dài Nghiên cứu thẩm định quy trình bào chế và sinh khả dụng nang salbultamon tác dụng kéo dài Nghiên cứu thẩm định quy trình bào chế và sinh khả dụng nang salbultamon tác dụng kéo dài Nghiên cứu thẩm định quy trình bào chế và sinh khả dụng nang salbultamon tác dụng kéo dài Nghiên cứu thẩm định quy trình bào chế và sinh khả dụng nang salbultamon tác dụng kéo dài Nghiên cứu thẩm định quy trình bào chế và sinh khả dụng nang salbultamon tác dụng kéo dài Nghiên cứu thẩm định quy trình bào chế và sinh khả dụng nang salbultamon tác dụng kéo dài
Bộ y tế TRƯờng đại học dợc hà nội Trần thị bích ngọc Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng Nang salbutamol tác dụng kéo dài (luận văn tốT nghiệp thạc sĩ dợc học khoá 2004-2006) Hà Nội tháng 02/2007 Bộ Y Tế TRƯờng đại học dợc hà nội Trần thị bích ngọc Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng Nang salbutamol tác dụng kéo dài (Luận văn Tốt nghiệp thạc sĩ dợc học khoá 2004-2006) Ngời hớng dẫn: PGS.TS. Võ Xuân Minh Th.S. Phạm Xuân Viết Nơi thực hiện: Bộ môn Bào chế Thời gian thực hiện: Từ 01/12/2005 đến 05/02/2006 Hà Nội tháng 02/2007 Lời cảm ơn Trong quá trình thực hiện luận văn, tôi đã nhận đợc sự giúp đỡ, hớng dẫn tận tình của các thầy, cô bộ môn Bào chế trờng Đại học Dợc Hà nội, sự giúp đỡ của phòng sau đại học, phòng Dợc lý Viện kiểm nghiệm trung ơng, công ty CP Traphaco và sự động viên của bạn bè đồng nghiệp. Đến nay tôi đã hoàn thành luận văn tốt nghiệp. Tôi xin trân trọng gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc tới: - GS. TS. Võ Xuân Minh Phó hiệu trởng, chủ nhiệm bộ môn Bào chế trờng Đại học Dợc Hà Nội. - ThS. Phạm Xuân Viết Chuyên viên vụ Khoa học và đào tạo, Bộ y tế. Là những ngời thầy đã tận tình hớng dẫn, chỉ bảo tôi trong suốt quá trình học tập nghiên cứu để hoàn thành luận văn này. Tôi xin gửi lời cảm ơn tới TS. Phùng Thị Vinh và các bạn đồng nghiệp đang công tác tại phòng Dợc lý, Viện kiểm nghiệm Trung ơng, những ngời đã giúp đỡ tôi trong quá trình nghiên cứu. Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới ban lãnh đạo, các bạn đồng nghiệp tại công ty CP Traphaco, gia đình và bạn bè tôi, những ngời đã luôn động viên, tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong suốt thời gian học tập. Hà nội, ngày 05/02/2007 Trần Thị Bích Ngọc Mục lục Trang Đặt vấn đề 1 Phần 1 - Tổng quan 2 1.1 - Thuốc TDKD 2 1.1.1 - Khái niệm 2 1.1.2 - Ưu, nhợc điểm 2 1.1.3 - Các mô hình bào chế thuốc TDKD dùng qua đờng uống 2 1.1.4 - ứng dụng công nghệ pellet trong bào chế các dạng thuốc TDKD 4 1.2 - Sinh khả dụng và TĐSH 5 1.2.1 - Khái niệm 5 1.2.2 - Các yếu tố ảnh hởng đến thiết kế nghiên cứu SKD và TĐSH 6 1.2.3 - Quy định về đánh giá SKD và TĐSH 7 1.3 - Thẩm định QTSX 12 1.3.1 - Giá trị bất thờng 13 1.3.2 - Phân phối chuẩn 13 1.3.3 - Biểu đồ Shewhart 13 1.3.4 - Biểu đồ kiểm soát p 15 1.3.5 - Biểu đồ cusum 17 1.3.6 - Chỉ báo hiệu năng 17 1.3.7 - Các loại hình thẩm định 17 1.3.8 - Thông số thẩm định 18 1.3.9 - Phần mềm Phaprosol PV 18 1.4 - Salbutamol 19 1.4.1 - Công thức, tính chất 19 1.4.2 - Dợc động học 19 1.4.3 - Một số nghiên cứu về Salbutamol và dạng bào chế Salbutamol TDKD 20 Phần 2 - Nguyên liệu và phơng pháp nghiên cứu 29 2.1 - Nguyên liệu và phơng tiện nghiên cứu 29 2.1.1 - Nguyên liệu 29 2.1.2 - Thiết bị 30 2.1.3 - Đối tợng nghiên cứu 30 2.2 - Phơng pháp thực nghiệm 31 2.2.1 - Xây dựng quy trình sản xuất 31 2.2.2 - Phơng pháp thẩm định quy trình bào chế 31 2.2.3 - Phơng pháp nghiên cứu SKD và TĐSH 32 phần 3 - Kết quả nghiên cứu và bàn luận 40 3.1 - Bào chế viên nang Salbutamol TDKD ở quy mô pilot 40 3.1.1 - Bào chế pellet Salbutamol 40 3.1.2 - Thẩm định quy trình 45 3.1.3 - Kết quả thẩm định 48 3.2 - Nghiên cứu SKD nang Salbutamol TSKD và so sánh với SKD của viên Volmax 51 3.2.1 - Xây dựng phơng pháp định lợng Salbutamol trong huyết tơng 51 3.2.2 - Thẩm định phơng pháp định lợng 52 3.2.3 - Kết quả đánh giá SKD viên nang Salbutamol TDKD, so sánh với viên Volmax 64 3.2.4 - Phân tích dợc động học và so sánh SKD 69 3.3 - Bàn luận 74 3.3.1 - Về bào chế viên nang Salbutamol TDKD 74 3.3.2 - Về nghiên cứu dợc động học nang Salbutamol và so sánh SKD 75 Phần 4 - Kết luận và đề xuất 77 4.1 - Kết luận 77 4.2 - Đề xuất 78 Tài liệu tham khảo Phụ lục Phụ lục 1 - Hồ sơ lô sản xuất Phụ lục 2 - Phiếu thẩm định độ phân tán hàm lợng Phụ lục 3 - Phiếu thẩm định độ đồng đều hàm lợng Phụ lục 4 - Phiếu thẩm định biểu đồ Shewhart X Phụ lục 5 - Biểu đồ thẩm định Phụ lục 6 - Phiều thẩm định độ phân tán hàm ẩm Phụ lục 7 - Phân bố kích thớc pellet Phụ lục 8 - Thẩm định độ hoà tan của nang Các chữ viết tắt dùng trong luận văn AUC : Area under curve - Diện tích dới đờng cong nồng độ - thời gian AUMC : Area under moment curve - Diện tích dới đờng cong nồng độ ì thời gian - thời gian CI : Cofidence interval Khoảng tin cậy CL : Chất lợng CV : Coefficience of variation - Hệ số biến thiên DĐH : Dợc động học DĐVN : Dợc điển Việt Nam DBP : Dibuthyl phtalat ĐL : Định lợng EC : Ethyl cellulose FDA : Food and Drug Administration - Cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Mỹ HPLC : High performance liquid chromatography - Sắc ký lỏng hiệu năng cao HPMC : Hydroxy propyl methyl cellulose HQC : Higher quality control Mẫu kiểm soát CL nồng độ cao LLOQ : Lower limited of quantification Giới hạn ĐL dới LQC : Lower quality control Mẫu kiểm soát CL nồng độ thấp MQC : Medium quality control - Mẫu kiểm soát CL nồng độ trung. MRT : Mean retention time - Thời gian lu trú trung bình QC : Quality control Kiểm soát chất lợng QTSX : Qui trình sản xuất RSD : Relative standard deviation - Độ lệch chuẩn tơng đối SD : Standard deviation - Độ lệch chuẩn SKD : Sinh khả dụng TDKD : Tác dụng kéo dài TĐSH : Tơng đơng sinh học USP : The United States Pharmacopeia - Dợc điển Mỹ ULOQ : Upper limited of quantification Giới hạn ĐL trên X : Giá trị trung bình Danh mục bảng Trang Bảng 1.1 Các qui tắc biện luận biểu đồ Shewhart X 15 Bảng 1.2 Dạng viên salbutamol TDKD 18 Bảng 3.1 Kết quả kiểm tra sự phù hợp của hệ thống sắc ký. 51 Bảng 3.2 Sự phụ thuộc giữa diện tích pic salbutamol chuẩn và nồng độ salbutamol chuẩn pha trong huyết tơng 57 Bảng 3.3 Kết quả xác định giới hạn định lợng dới (LLOQ) 58 Bảng 3.4 Kết quả khảo sát độ đúng, độ lặp lại trong ngày 59 Bảng 3.5 Kết quả khảo sát độ đúng, độ lặp lại khác ngày 59 Bảng 3.6 Kết quả xác định hiệu suất chiết salbutamol 60 Bảng 3.7 Độ ổn định thời gian ngắn của dung dịch chuẩn gốc 61 Bảng 3.8 Kết quả nghiên cứu độ ổn định của mẫu sau 3 chu kỳ đôngrã đông 62 Bảng 3.9 Xác định độ ổn định trong quá trình xử lý mẫu 63 Bảng 3.10 Độ ổn định dài ngày của mẫu huyết tơng 63 Bảng 3.11 Quá trình dùng thuốc của chó 65 Bảng 3.12 Nồng độ salbutamol trong huyết tơng của từng cá thể sau khi uống liều đơn thuốc thử (T) nang Salbutamol TDKD 8mg (ng/ml) 67 Bảng 3.13 Nồng độ salbutamol trong huyết tơng của từng cá thể sau khi uống liều đơn thuốc chứng (R) Volmax 8mg (ng/ml) 68 Bảng 3.14 Các thông số dợc động học C max , AUC, T max và MRT của chó sau khi uống liều đơn 8 mg salbutamol của 2 thuốc thử và thuốc chứng 69 Bảng 3.15 Hằng số tốc độ thải trừ và thời gian bán thải salbutamol trên chó sau khi uống liều đơn của hai thuốc thử và chứng. 69 Bảng 3.16 Phân tích phơng sai với biến phụ thuộc là ln[C max ] 70 Bảng 3.17 Phân tích phơng sai với biến phụ thuộc là ln[AUC 0- ] 71 Bảng 3.18 Phân tích phơng sai với biến phụ thuộc là ln[ MRT] 72 Bảng 3.19 So sánh giá trị Tmax theo phơng pháp thống kê không tham số 73 Danh mục hình Trang Hình 1.1 Minh hoạ biểu đồ Shewhart X (n 2) với các mức giới hạn ớc tính. 15 Hình 3.1 Sắc ký đồ mẫu huyết tơng trắng 54 Hình 3.2 Sắc ký đồ mẫu chuẩn (nồng độ 5ng/mL - R t 8,4 phút) 54 Hình 3.3 Sắc ký đồ huyết tơng chó trớc khi uống thuốc thử (không có pic ở 8 - 9 phút ) 55 Hình 3.4 Sắc ký huyết tơng chó sau khi uống thuốc chứng 6 giờ (có pic R t 8,3 phút) 55 Hình 3.5 Sắc ký huyết tơng chó sau khi uống thuốc thử 6 giờ (có pic R t 8,4phút) 56 Hình 3.6 Đờng cong nồng độ thuốc trung bình theo thời gian của 6 chó sau khi uống liều đơn hai mẫu thuốc thử và chứng. 66 [...]... và kỹ thuật bào chế phức tạp Để góp phần thúc đẩy bào chế chế phẩm salbutamol TDKD, chúng tôi đã thực hiện đề tài: Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng nang salbutamol tác dụng kéo dài với 2 mục tiêu chính sau: 1 Nghiên cứu sản xuất nang salbutamol TDKD ở qui mô pilot 2 Bước đầu nghiên cứu sinh khả dụng nang salbutamol TDKD -2- Phần 1 Tổng quan 1.1 Thuốc tác dụng kéo dài 1.1.1 Khái niệm Thuốc tác dụng. .. thực hiện nghiên cứu về các chỉ báo này, đòi hỏi phải sản xuất trên những dây truyền thiết bị ổn định Vì vậy sẽ có ý nghĩa hơn khi được nghiên cứu khi triển khai sản xuất ở qui mô công nghiệp 1.3.7 Các loại hình thẩm định Có 4 loại hình thẩm định: Thẩm định trước, thẩm định tiếp, thẩm định lại, thẩm định lui Thời điểm triển khai quy trình sản xuất D A C B A Thẩm định trước C Thẩm định lại B Thẩm định tiếp... màng bán thấm vào viên tạo một áp suất thẩm thấu đẩy thuốc qua miệng có khả năng điều khiển tốc độ giải phóng dược chất - D Prabakaran và CS [39] đã nghiên cứu bào chế viên nén kéo dài theo cơ chế thẩm thấu kéo đẩy, nhằm giải phóng đồng thời salbutamol và theophyllin Bơm thẩm thấu kéo đẩy 2 lớp gồm bơm thẩm thấu xốp (CPOP), bơm thẩm thấu cơ bản (EOP), và bơm thẩm thấu kéo đẩy (PPOP) Màng thẩm thấu là... [5],[13]: - Theo nghĩa hẹp: Là thẩm định trên một qui trình xác định, có sẵn Đây là kiểu thẩm định truyền thống, và thường được áp dụng để thẩm định QTSX vào giai đoạn triển khai sản xuất - Theo nghĩa rộng: Là một bộ phận đan xen trong tất cả các giai đoạn của chương trình nghiên cứu và triển khai một thuốc mới, vì vậy còn được gọi là thẩm định sản phẩm Thẩm định qui trình nhằm cung cấp các dữ liệu... tuyến tính thì sử dụng động học Michaelis - Menten để xác định sinh khả dụng của thuốc 1.2.2.3 Sinh khả dụng của chất chuyển hoá Khi chất chuyển hoá là chất có hoạt tính thì phải đánh giá sinh khả dụng thông qua nghiên cứu sinh khả dụng của chất chuyển hoá 1.2.2.4 Các dạng thuốc qui ước và dạng giải phóng có kiểm soát Mỗi dạng thuốc khác nhau đòi hỏi một phương pháp thiết kế nghiên cứu SKD phù hợp 1.2.2.5... và đáp ứng lâm sàng -7Nếu 2 chế phẩm có tốc độ và mức độ hấp thu vào vòng tuần hoàn như nhau thì chúng có khả năng cao sẽ tương đương về hiệu quả điều trị Nhưng nếu 2 chế phẩm có sinh khả dụng khác nhau thì độ an toàn và hiệu quả điều trị có thể khác nhau ít hoặc rất nhiều Điều này phụ thuộc vào mối quan hệ tự nhiên giữa nồng độ thuốc và đáp ứng của cơ thể 1.2.3 Quy định về đánh giá sinh khả dụng và. .. tích mẫu sinh học: thẩm định đầy đủ, thẩm định từng phần, thẩm định chéo [22] Quá trình thẩm định gồm các bước sau [22]: - Chuẩn bị mẫu chuẩn - Xây dựng phương pháp phân tích và thiết lập phương pháp định lượng - áp dụng phương pháp thẩm định sinh học cho việc phân tích mẫu thuốc thường qui và các tiêu chuẩn chính thức của các lô mẻ phân tích Mẫu chuẩn Quá trình phân tích thuốc và các chất chuyển hoá... quá trình đánh giá SKD và TĐSH in vivo tương tự như nhau Đánh giá SKD là để đánh giá mức độ chất lượng và khả năng phát huy tác dụng của sản phẩm; đánh giá TĐSH là để đánh giá chất lượng của thuốc nghiên cứu nhằm tìm bằng chứng tương đương giữa các thuốc phục vụ cho xét cấp phép lưu hành và khả năng thay thế thuốc [21] 1.2.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến thiết kế nghiên cứu sinh khả dụng và tương đương sinh. .. dịch sinh học trước khi áp dụng vào phân tích mẫu Việc này đóng vai trò rất quan trọng có tính quy t định độ chính xác của kết quả phân tích hàm lượng dược chất trong dịch sinh học [17] Do đó, nội dung và các phương pháp thẩm định được hướng dẫn trong nhiều tài liệu về phân tích và được qui định trong các dược điển [20, 22, 49, 50, 51] Có 3 loại và mức độ thẩm định phương pháp phân tích mẫu sinh học: thẩm. .. trọng phát triển các dạng bào chế mới, hiện đại, làm tăng tác dụng điều trị và đem lại sự tiện lợi trong sử dụng cho bệnh nhân Một trong những dạng bào chế hiện đại đó là thuốc tác dụng kéo dài (TDKD) Dạng thuốc này có nhiều ưu điểm nổi bật so với các dạng thuốc quy ước, như: có khả năng kiểm soát được quá trình giải phóng dược chất, duy trì nồng độ thuốc trong máu trong thời gian dài, do đó giảm được số . xuất và kỹ thuật bào chế phức tạp. Để góp phần thúc đẩy bào chế chế phẩm salbutamol TDKD, chúng tôi đã thực hiện đề tài: Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng nang salbutamol tác dụng kéo dài. Kết quả nghiên cứu và bàn luận 40 3.1 - Bào chế viên nang Salbutamol TDKD ở quy mô pilot 40 3.1.1 - Bào chế pellet Salbutamol 40 3.1.2 - Thẩm định quy trình 45 3.1.3 - Kết quả thẩm định. để xác định sinh khả dụng của thuốc. 1.2.2.3. Sinh khả dụng của chất chuyển hoá Khi chất chuyển hoá là chất có hoạt tính thì phải đánh giá sinh khả dụng thông qua nghiên cứu sinh khả dụng của