Đang tải... (xem toàn văn)
PHẦN 1: TỔNG QUAN 1.1 Cơ SỞ miễn dịch cho những tác dụng của Pidotimod 1.1.1 Các tê bào tham gia đáp ứng miễn dịch 1,9,11,17, 19,21. 1.1.1.1 Những tế bào miễn dịch không đặc hiệu. Tế bào mono đại thực bào (ĐTB). Đại thực bào là những tế bào đơn nhân có khả năng thực bào. Chúng tiền thân gốc là các tế bào gốc tủy xương rồi trở thành nguyên bào mono để sau đó vào trong máu là tế bào mono. Các tế bào mono chuyển tới khu trú ở các mô khác nhau và trở thành ĐTB với tên gọi tùy tổ chức chúng cư trú như tế bào Kupffer ởgan, ĐTB phế nang, tế bào microglia ở não. ĐTB thâm nhập được vào mọi nơi là nhờ tính hóa ứng động và tính bám dính. ĐTB giữ vai trò trung tâm trong đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu nhờ khả năng thực bào. Các vật lạ nhất là các vi khuẩn bị ĐTB nuốt sẽ được chứa trong phagosome. Tiếp đó lysosome tiến tới hòa màng tạo thành phagolysoso me và giải phóng enzym tiêu. Có hai cơ chế tiêu diệt vi sinh vật trong các phagolysosome. Một là cơ chế không phụ thuộc oxy bao gồm hoạt động của nhiều enzym phân giải của lysosom như hydrolase acid, phospholipase, ribonuclease lysozym tham gia vào phân hủy vi sinh vật. Hai là cơ chế phụ thuộc oxy. Quá trình thực bào này thưcmg kèm theo sự bùng nổ oxy hóa do hoạt động của 3 hệ thống enzym : NADPH oxydase khử O2 thành O2 2O2 +NADPH 2 O2 + NADP +H O2 2
BỘYTẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI NGUYỄN VIỆT CƯƠNG TỔNG QUAN VỀ PIDOTIMOD (CHẤT MỚI LÀM THUỐC có TÁC DỤNG BIẾN Dổl ĐÁP ỨNG SINH HỌCI TRIỂN VỌNG NGHIÊN cứu VÀ ỨNG DỤNG ỏ Nước TA ■ ■ (KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP Dược s ĩ KHÓA 2001 - 2006) Người hướng dẫn Nơi thực : TS NGUYẺN VĂN Rư : Bộ Mơn Sinh Hóa Trường Đại Học Dược Hà Nội Thời gian thực : 1/2006 - 5/2006 ị - i V HẦ NỘI, THÁNG NĂM 2006 E cU ẻẻẻQ J 0 Z ầ ^ is m f Ị * r ộ ỵ j lỊọ ^ ìlittlỊ THnpỊ ìtlììỊ lỊìn^tỊ ìỉllt • ỉh lìíì ỊÌẬĨ ìtitlỊị toirltit ^H itù(Ị mì tỞỊ(!j ĩìỌị^ >>ÙììQj ^ g ¿, Ị TVQ ißitOihlf j tii ,///// (fiff đ iìỊ tf(ỉ lit iff? tftinijj titỉip Itiỉ Iti/t ífittirf tonịỳ ' H Ù ÌIỊ i f o t p ! n t t ỉ Ị i r a ứ i ĩ Ị fĩ(jiỊ i p t ì i i Ị ì t ì ì l ) ỊOHí íìltịMỊ TĩmỊ íìììh Ít1tìì>ĩ mt rỉtììỊỊ H>fỊỈJ ítin n p i 1M9 (ìip ÌHỊỊ ọơ ÌP Ị ttụinỊt ^fỳpt r ifip ¡ùm 9Ì1Ị IJJỈ ìị ỵ j 'y.ị.ii(fj '>ỏgt ĩ^ (h íììtpìhi£\ - t yoQỊ ‘P*ỈS^ rtiìiit ơ^fj í) II9j!ị onrí) iff) tì if if ị ÌĨỊ fjfiíj fĩitẬ) *119111 ^ ù (Ị ĩnj9 íììto^ị OIÌỊÍÌ o-y íìttìỊỊ VU9 ìtp ìinirĩ ỊỊìtìììỊỊ ItìììỊt) mỉ Mtọ ' í ỉ l ỉ ì t IIÌỊIIỊ n(ỉlỊỈỊ lỊltìỉlỊỊ ItltOlJ ìttrt íhtpttlỊ ÌỊÌHỊ n i)Ị đ,fỊf m ù vgt ^ d > ^ t ^0 ) vỷhTỊ tlììlỊỊ ìptìltlt ìtỊ y ^ ^ * w íỸ Ỹ D Jiy j iu ĩ(ịj u^ ñ n ítj f j : ỉịỉf Ijutfiff iitìiỊỉ l*p ỴHỴIff Ì9Ị Ị ítìỉíỊ une U9 ^tììììl IttOtỊ fnrbu 7ềp M ĩm VU9 ịỉìKỊ ữ'ĩ Ở0J MỤC LỤC Trang CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẮT ĐẶT VẤN ĐỂ - PHẦN 1: TỔNG QUAN - 1.1 Cơ sở miễn dịch cho tác dụng Pidotimod - - 1.1.1 Các tế bào tham gia đáp ứng miễn dịch - 1.1.2 Sự tương tác miễn dịch - 1.2 Nhóm thuốc điều biến miễn dịch Pidotimod - - 1.2.1 Những chất có nguồn gốc vi khuẩn - 1.2.2 Các chất có nguồn gốc nấm thảo mộc - 1.2.3 Những chất từ tuyến ức - 10 1.2.4 Các hóa chất điều biến miễn dịch -10 1.2.5 Các cytokin tự nhiên tái tổ hợp -10 1.3 Những cơng trình nghiên cứu Pidotim od - 1 1.3.1 Cấu trúc hóa học, danh pháp, phương pháp tổng hợp, tính chất lý hóa -11 1.3.2 Các nghiên cứu tác dụng Pidotimod hệ miễn d ịc h - 13 1.3.3 Tác dụng chống vi khuẩn, virus - 25 1.3.4 Các tính chất dược lý khác - 29 1.3.5 Khả tương tác thuốc Pidotimod - 31 1.3.6 Nghiên cứu độc tính - 32 1.3.7 Dược động học Pidotimod - 35 1.3.8 Một sô thử nghiệm ứng dụng Pidotimod lâm sàng .- 39 - PHẦN : BÀN LUẬN .- 43 2.1 Về tác dụng lên hệ miễn dịch Pidotimod - 43 2.1.1 Điều kiện miễn dịch thể mà Pidotimod phát huy tác dụng - 43 2.1.2 Về phạm vi tác động lên hệ miễn dịch - 44 2.1.3 Về chế tác động - 46 2.2 Về tác dụng chống nhiễm khuẩn ứng dụng lâm sàng - 47 2.2.1 Pidotimod diệt khuẩn gián tiếp - 47 2.2.2 Những thử nghiệm lâm sàng hiệu - 48 2.3 ưu điểm dược động học Pidotimod - 50 2.4 Triển vọng nghiên cứu ứng dụng Pidotimod điều trị - 51 - PHẦN : KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT - 53 TÀI LIỆU THAM KHẢO CHỮ VIẾT TẮT APC Antigen-present Cells (Các tế bào trình diện kháng nguyên) CD Cluster of Diffemtiation (Dấu ấn kháng nguyên màng) Con-A Concanavillin A CY Cyclophosphamid ĐTB Đại thực bào HC Hydrocortison IFN Interferon IL Interleukin INN International Nonproprietary Name (Tên khơng đăng kí quốc tế), i.m tiêm bắp i.p tiêm phúc mạc i.v tiêm tĩnh mạch, p.o đưòfng uống, s.c tiêm da LPS Lipopolysaccharide MHC Major Histocompatibility Complex (Phức hợp hòa hợp tổ chức) mPDN Methyl Prednisolon NK Natural Killer (Tế bào diệt tự nhiên) PHA Phytohemoagglutinin PR Prednisolon TNF Tumor Necrosis Factor (Yếu tố hoại tử khối u) ĐẶT VẤN ĐỂ Trong tồn phát triển người, vấn đề đảm bảo sức khỏe, đặt lên hàng đầu Hiện nay, với phát triển kinh tế, văn hóa, xã hội việc xuất thêm nhiều bệnh nguy hiểm, có khả lan tràn cao ung thư, HIV-AIDS, SARS phạm vi tồn cầu Điều địi hỏi y học cần phải có giải pháp phòng chữa bệnh phù hợp Gần đây, thuốc nghiên cứu ứng dụng điều trị có xu hướng tập trung vào chất hợp chất tác dụng tới đích mức tế bào phân tử Trong điều trị thơng qua hệ thống miễn dịch hướng quan trọng thu thành rõ rệt, đích thực Đặc biệt có hợp chất tên Pidotimod nhà khoa học giới phát thấy có tác động rõ lên hệ miễn dịch chất biến đổi đáp ứng sinh học (biological response modifier) Bước đầu chất thử nghiệm đối tượng nhiễm vi khuẩn, virus đường hô hấp, tiết niệu cho hiệu điều trị tốt Đây chất có dược tính rõ rệt, ứng dụng số nước, có khả phát triển diện rộng Song nhiều nước khơng riêng Việt Nam, Pidotimod cịn lạ Bởi thế, tìm hiểu tập hợp thơng tin Pidotimod có ý nghĩa để ứng dụng triển khai chữa bệnh mà cịn phục vụ cho cơng tác nghiến cứu thuốc Chính vậy, tơi thực đề tài với mục tiêu: Thứ nhất, tìm hiểu thuộc tính chất, nguồn gốc, nghiên cứu y dược học tiến hành Pidotimod - thuốc Thứ hai, định hướngjigMện cứu tiep^Jheo khả ứng dụng Pidotimod vào Việt Nam - - *7 ^ PHẦN 1: TỔNG QUAN 1.1 Cơ SỞ miễn dịch cho tác dụng Pidotimod 1.1.1 Các tê bào tham gia đáp ứng miễn dịch [1],[9],[11],[17], [19],[21] 1.1.1.1 Những tế bào miễn dịch không đặc hiệu * Tế bào mono - đại thực bào (ĐTB) Đại thực bào tế bào đơn nhân có khả thực bào Chúng tiền thân gốc tế bào gốc tủy xương trở thành nguyên bào mono để sau vào máu tế bào mono Các tế bào mono chuyển tới khu trú mô khác trở thành ĐTB với tên gọi tùy tổ chức chúng cư trú tế bào Kupffer gan, ĐTB phế nang, tế bào microglia não ĐTB thâm nhập vào nơi nhờ tính hóa ứng động tính bám dính ĐTB giữ vai trị trung tâm đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu nhờ khả thực bào Các vật lạ vi khuẩn bị ĐTB nuốt chứa phagosome Tiếp lysosome tiến tới hịa màng tạo thành phagolysoso-me giải phóng enzym tiêu Có hai chế tiêu diệt vi sinh vật phagolysosome Một chế không phụ thuộc oxy bao gồm hoạt động nhiều enzym phân giải lysosom hydrolase acid, phospholipase, ribonuclease lysozym tham gia vào phân hủy vi sinh vật Hai chế phụ thuộc oxy Quá trình thực bào thưcmg kèm theo bùng nổ oxy hóa hoạt động hệ thống enzym : - NADPH oxydase khử O2 thành O2 ' O2 +NADPH O2 + NADP +H^ O2 - - - Myeloperoxydase (MPO) có mặt c r, MPO khử H2O2 thành H ocr H2O2 + C1 ^ HOCl - NO synthetase : tạo NO từ arginin hủy hoại protein acid nhân vi khuẩn arginin + O2 + 3NADPH + 3H^ citrulin + 2NO + 2HC1 + 3NAPD Các gốc tự chất oxy hóa mạnh có tác dụng tiêu diệt vi sinh vật hiệu Bên cạnh thực bào, ĐTB tiết cytokin IL-1, IL-6, TNF khởi phát q trình viêm khơng đăc hiệu thu hút tế bào khác * Bạch cầu trung tính (BCTT) BCTT gọi tiểu thực bào có khả ăn tế bào nhỏ nhờ enzym phân hủy myeloperoxydase, hydroxylase, lysozym, lacto-feưin Trên bề mặt BCTT có receptor yếu tố hóa ứng động đặc biệt viêm có kích thích IL-1, IL-6, TNF từ ĐTB xuất thêm phân tử kết dính bề mặt giúp BCTT khỏi lịng mạch tới ổ viêm mà chúng đóng vai trò chủ chốt * Tế bào diệt tự nhiên (NK: natural killer) Tế bào diệt tự nhiên tế bào có khả tiêu diệt tế bào đích khơng cần mẫn cảm trước NK thuộc loại tế bào dạng lympho to khơng có receptor TCR hay BCR có hạt chứa perforin granzym nên gọi tế bào Lympho hạt lớn (LGL : large granular lymphocyte) Tế bào NK đóng vai trị quan trọng chế “ cảnh giác miễn dịch” (immune surveillance) Nó có khả ly giải số tế bào mà không cần hoạt hóa trước Đó bề mặt chúng có receptor ức chế tế bào diệt KIR (Killer cell inhibitor receptor) bình thường tiếp xúc với tế bào có phức hợp hịa hợp tổ chức (MHC : Major-histocompatibility complex) lớp I bị ức chế Nhưng hoạt động phát tín hiệu gây dung giải tế bào - - hay khơng có MHC lớp I (là tế bào nhiễm virus, ung thư) Khi receptor hoạt hóa tế bào diệt KAR (Killer cell activated receptor) hoạt động sản xuất perforin gây phá hủy tế bào đích NK cịn tham gia vào phản ứng độc tế bào phụ thuộc kháng thể ADCC (Antibody - dependent cellular cytotoxicity) nhờ có receptor với Fe Ig Khi hoạt hóa đồng thời IL-2, IL-12 IFN-y, NK chuyển dạng thành tế bào LAK (Lymphokin activated killer cell) có khả tiêu diệt tế bào đích cách mạnh mẽ 1.1.1.2 Các tế bào đáp ứng miễn dịch đặc hiệu * Các tế bào trình diện kháng nguyên (APC : antigen-presenting cells) APC tế bào có khả xử lý phân tử kháng nguyên to thành peptid nhỏ trình diện cho tế bào lympho T tương ứng Chúng bao gồm tế bào bình thường có biểu lộ phân tử MHC lớp II màng đại thực bào, lympho B, tế bào tua (dendritic cell) - Đại thực bào ĐTB coi tế bào trình diện kháng ngun chính, nghỉ có phân tử MHC lớp II Nhưng đồng thời với trình thực bào kháng nguyên phá hủy thành mảnh nhỏ phân tử MHC lớp II tổng hợp mạng lưới nội nguyên sinh Sau MHC sát nhập với màng phagolysosom để lộ mặt chuỗi a p có khả tiếp nhận peptid sinh mẫn cảm Tồn phức hợp KN-MHC sau trình diện lên màng tế bào Trên màng đại thực bào biểu phân tử đồng kích ứng có vai trị quan trọng hoạt hóa lympho T nhóm protein B7 phân tử bám dính ICAM (intercellular adhesion molecule) hỗ trợ tương tác tế bào lympho T - - Như vậy, chức thực bào liên quan chặt chẽ với chức trình diện kháng ngun ĐTB Có thể nói ĐTB lề miễn dịch không đặc hiệu miễn dịch đặc hiệu -Tế bào tua (dendritic cell) Tế bào tua có nguồn gốc tủy xương, thấy chủ yếu lách, da, hạch, lách, tuyến ức mà điển hình tế bào Langerhans da, cịn máu có số lượng nhỏ Tế bào tua có vai trị quan trọng trình diện kháng ngun hoạt hóa lympho T chủ yếu lympho T-CD4 Trên màng tế bào tua giống màng ĐTB có phân tử bám dính phân tử phụ trợ * Tế bào lympho T Lympho T phát triển từ tế bào gốc tủy xương thành tiền tế bào T, gọi tế bào tiền ức; sau “huấn luyện”, chọn lọc biệt hóa tuyến ức thành nhóm tế bào T trưởng thành, đưa vào luu hành máu ngoại vi Màng tế bào lympho T có thụ thể gọi TCR (T cell receptor) có chức gắn kháng nguyên bộc lộ bề mặt tế bào trình diện kháng nguyên TCR đặc hiệu cho tế bào T, có nhiều dịng tế bào T máu ngoại vi đủ để đáp ứng với dạng kháng nguyên khác Cùng với TCR, màng tế bào lympho T cịn có dấu ấn kháng ngun CD (cluster of diffemtiation) Dấu ấn kháng nguyên CD3 đặc trưng cho toàn dịng tế bào lympho T Ngồi ra, nhóm lympho T chia thành nhóm chức khác có thêm dấu ấn riêng; • T-CD4 tế bào T trợ giúp (THeiper-TH ) T-CD4 nhận biết kháng nguyên trình diện MHC lớp II có chức khởi phát miễn dịch đặc hiệu - - khả bảo vệ mình, đem lại thêm lựa chọn thuốc dùng cho đối tượng 2.1.2 Về phạm vi tác động lên hệ miễn dịch Trong nghiên cứu, Pidotimod cho thấy khả ảnh hưởng tới nhiều tế bào khác nhiều khâu hệ thống miễn dịch mang tính trực tiếp gián tiếp 2.1.2.1 Tác động lên hoạt động tế bào * Tác động lên đại thực bào Trong toàn hệ miễn dịch, ĐTB có vai trị định Bởi lẽ, hoạt hóa ĐTB khâu khởi động phản ứng hệ : miễn dịch không đặc hiệu lẫn miễn dịch đặc hiệu Pidotimod làm tăng hóa ứng động ĐTB điều đồng nghĩa với việc tăng khả ĐTB tìm tiếp cận với tác nhân lạ xâm nhập vào thể Cùng với trợ giúp lần Pidotimod làm tăng sản xuất gốc độc khiến ĐTB thực hiệu chức thực bào Điều đáng quan tâm miễn dịch chống vi sinh vật mà cụ thể vi khuẩn, ĐTB bị chống lại bới vi sinh có chế né tránh cách dọn gốc tự độc [3],[19] vậy, khó tiêu diệt vi khuẩn Tuy nhiên, với tăng cường tiềm lực Pidotimod khả thành cơng ĐTB cao Một ĐTB kích hoạt tồn hệ miễn dịch hoạt hóa * Tác động lên tế bào lách lympho bào Nếu ĐTB có vai trị định lympho bào lại có vai trị quan trọng tế bào miễn dịch Vai trị chun sâu vừa tiêu diệt tác nhân gây bệnh vừa ghi nhớ miễn dịch Bởi vậy, thuốc ảnh hưởng lên chúng (tăng cường hay ức chế) tác động sâu rộng đến hệ miễn dịch - 44 - Pidotimod thúc đẩy phân triển lympho bào gây nhiều tác nhân khác có nguồn gốc ngoại sinh (LPS, Con-A) hay nội sinh (IL-2) với khả bảo vệ lympho bào trước cảm ứng gây chết apoptosis chứng tỏ tiềm lực kích thích miễn dịch thuốc Các khảo sát thực động vật mà hệ miễn dịch bị ngăn chặn góp phần thể rõ điều Tác động tăng sinh tế bào lách (nơi tập trung chủ yếu tế bào lympho sấn sàng chờ đợi kháng nguyên theo đưịỉng tĩnh mạch biệt hóa tiếp) tế bào lympho máu ngoại vi trưởng thành thể khả thúc đẩy biệt hóa tế bào lympho Pidotimod Sự xuất nhiều hẳn dấu ấn CD3 tế bào lympho T người sau kích thích so với ban đầu chứng rõ 2.1.2.2 Tác động thông qua tương tác miễn dịch * Tương tác tế bào miễn dịch Pidotimod thúc đẩy tác động tương hỗ tế bào khởi động miễn dịch ban đầu (ĐTB, lympho bào) với tế bào miễn dịch khác tạo phản ứng miễn dịch có chiều sâu Trên ĐTB, Pidotimod tăng cường khả sản xuất TNF-a Cytokin thành phần ĐTB sản xuất phát động phản ứng viêm với IL-1, IL-6 TNF-a tác động tới bạch cầu khác bạch cầu trung tính hay ĐTB tập trung chúng ổ viêm hoạt hóa chúng Và vậy, phản ứng miễn dịch không đặc hiệu khởi động Dường có mâu thuẫn Pidotimod vừa kích thích ĐTB tiết TNF-a lại làm giảm biểu gen quy định TNF-a tế bào lách Tuy nhiên mâu thuẫn lại nằm đặc điểm TNF-a Mức nồng độ thấp máu điều kiện thuận lợi cho cytokin phát huy tác dụng có lợi có hoạt hóa phản ứng viêm khơng đặc hiệu Cịn mức nồng độ cao tác động TNF-a lại gây rối loạn sinh lý suy yếu tim, hạ huyết áp, gây huyết khối Bởi vậy, tăng cường ĐTB sản xuất TNF-a hay - 45 - giảm biểu gen quy định TNF-a tế bào lách tác dụng có lợi cho thể Pidotimod Cịn lympho bào, kích thích tế bào sản xuất IL-2 Pidotimod vừa thể tác động trực tiếp tăng cường hoạt động tế bào miễn dịch vừa biểu tác động dây chuyền lên miễn dịch đặc hiệu IL-2 cytokin quan trọng mạng lưới tương tác lympho bào với với tế bào miễn dịch khác Nhiệm vụ kích thích phân triển hoạt hóa hầu hết tế bào miễn dịch : tế bào T (Thl,Th2), Tc, lympho B, monocyte, ĐTB, NK, tế bào máu Và qua IL-2, Pidotimod tác động lên toàn hệ miễn dịch * Tác động lên điều hòa miễn dịch - thần kinh nội tiết Miễn dịch - thần kinh nội tiết có mối quan hệ điều hòa Khi IL -1 tác động vào receptor vùng đồi kích thích tế bào não tiết hormon CRT điểu khiển tiền yên tiết ACTH Đến lượt ACTH thúc đẩy vỏ thượng thận tiết glucocorticoid có tác dụng ngặn chặn phản ứng miễn dịch Như vậy, chế feedback ngược âm tính hệ miễn dịch trục HPA (trục đồi - yên) kiểm soát phản ứng miễn dịch mức gây hại cho thể thể gặp stress nhiễm khuẩn Tuy nhiên đáp ứng giảm chậm chạp nồng độ ACTH đối tượng bị suy giảm miễn dịch (do lão hóa) nguợc lại làm cho thể khơng cịn khả chống lại tác nhân gây bệnh đặc biệt vi khuẩn Và vậy, tác dụng hạ thấp nồng độ ACTH mà Pidotimod thể tương tác có lợi giải thể khỏi tình trạng ức chế miễn dịch kéo dài trục HPA (tình trạng xuất lão hóa) [20 ] 2.1.3 Vê chê tác động Nhìn cách tổng quát Pidotimod tác động lên hầu hết khía cạnh hệ miễn dịch : từ hoạt hóa tế bào quan trọng (lympho bào), định (ĐTB) đến tương tác tế bào miễn dịch - 46 - điều hòa hoạt động chúng Nhưng chế xác mức phân tử tác động chưa tực biết rõ Tuy nhiên có điều chắn Pidotimod cách làm thay đổi bên tế bào miễn dịch thể chỗ hầu hết khảo sát làm ĐTB, lympho bào hay NK, tế bào lách lấy từ động vật thí nghiệm dùng trước Pidotimod cho kết dương tính hay mạnh so với bình thưịỉng hay tế bào từ động vật khơng dùng Pidotimod Có thể Pidotimod giống hormon tác động vào hệ thống truyền tin thứ hai tế bào mà phát huy tác dụng [3] chế khác, thực cần phải phát hướng nghiên cứu đáng quan tâm Cũng có lẽ chế chưa biết tường tận nên thuốc xếp vào nhóm điều biến miễn dịch với tên INN có ‘-imod’ biểu thị có tác dụng biến đổi miễn dịch tác động có khuynh hướng kích thích[52] 2.2 Về tác dụng chông nhiễm khuẩn ứng dụng lâm sàng 2.2.1 Pidotimod diệt khuẩn gián tiếp Khả tiêu diệt vi khuẩn, virus Pidotimod lợi điểm lớn thuốc Danh sách chủng vi sinh nhạy cảm vód Pidotimod tưcmg đối nhiều đặc biệt có chủng hay gây nhiễm khuẩn cộng đồng hay bệnh viện S.aureus, dòng E.Coli, p.vulgaris, virus cúm A với bệnh cảnh lâm sàng gây nhiều nặng Đối với nhiễm trùng vi khuẩn, nhạy cảm dịng vi khuẩn với Pidotimod giải thích chế miễn dịch Mỗi dòng vi khuẩn đặc trưng kháng nguyên tế bào (kháng nguyên thân, lơng vỏ) kháng ngun ngồi tế bào (kháng nguyên ngoại độc tố, kháng nguyên enzym) [8 ] Pidotimod tăng cường tiềm lực miễn dịch đối tượng bị phơi nhiễm hệ miễn dịch đối tượng phản ứng chống lại vi khuẩn qua chức thực bào, tạo kháng thể đặc - 47 - hiệu Nhưng có vấn đề cần nghiên cứu kĩ độ nhạy cảm khác dòng vi khuẩn khác với Pidotimod dòng khác chủng Có phải khác biệt kháng nguyên dòng hay nguyên nhân khác cần phải có tìm hiểu kỹ Ngồi ra, tác động khơng giống dịng vi khuẩn khác có tác dụng in vivo nên ứng dụng lâm sàng điều trị nhiễm khuẩn Pidotimod không rộng khắp nhiều trường hợp phải biết rõ chủng gây bệnh có mẫn cảm với thuốc khơng Thế bù lại đó, kết hợp Pidotmod kháng sinh có hiệu cao diệt khuẩn đặc điểm có ý nghĩa lâm sàng to lớn v ề mặt điều trị, đẩy lui nguyên, phục hồi sức khỏe bệnh nhân, tránh tượng vi khuẩn kháng kháng sinh, giảm liều dùng mà giữ nguyên tác dụng Về mặt xã hội kết hợp Pidotimod kháng sinh nâng cao chất lượng sống bệnh nhân, giảm thời gian họ phải bỏ dở cơng việc tiết kiệm chí phí cho bệnh nhân hệ thống y tế 2.2.2 Những thử nghiệm lâm sàng hiệu Trong nghiên cứu ứng dụng Pidotimod vào lâm sàng, đối tượng thử thuốc khơng ngồi tình trạng bệnh lý tìm hiểu trước, nhiễm khuẩn địa hệ miễn dịch giảm sút người già trẻ em Với đối tượng trẻ nhỏ, bệnh nhiễm khuẩn đặc biệt nhiễm khuẩn hô hấp xảy phổ biến nhiều coi tưọỉng ‘sinh lý’ chuyển mùa (giai đoạn đồng - xuân hay đầu mùa hè) Có thể ngun nhân giữ gìn vệ sinh, bảo vệ sức khỏe cho trẻ không cận thận Tuy nhiên tái diễn lặp lặp lại nhiều năm, năm xảy nhiều lần đặc biệt vào mùa lạnh lần triệu chứng điển hình (ho, sốt, đờm nhầy có mủ ) lại diễn biến có phần nặng, tất RRI (hiện tượng nhiễm khuẩn hô hấp tái diễn) xảy đường hô hấp (viêm quản, viêm tai, viêm mũi, viêm Amiđan ) lẫn đường hô hấp [4][10] lìn h trạng gợi - 48 - ý đến thiếu sót miễn dịch hệ chưa trưởng thành khuyết tật hệ Còn với đối tượng người già, bệnh viêm phế quản mạn tính diễn biến từ - 20 năm xuất tiến triển từ từ, lúc đầu nhẹ không ảnh hưởng đến sinh hoạt lao động, sau nặng lên dần, có đợt cấp biến chứng Bệnh nặng thường đối tượng cao tuổi, đợt cấp thường bội nhiễm, thấy có ho khạc đờm có mủ đặc biệt chức hơ hấp bị suy giảm trầm trọng gây khó thở Mỗi đợt thường kéo dài tuần hay xảy vào mùa lạnh Trong tình trạng này, viêm nhiễm kéo dài dai dẳng khó dứt xuất thể bị giảm sút tồn chức miễn dịch đường hơ hấp [7],[10] Cả hai đối tượng có điểm chung điểm chung nguy hiểm Tình trạng suy giảm hệ miễn dịch tạo địa thuận lợi cho vi sinh vật gây nhiễm khuẩn đặc biệt hệ hô hấp, đến lượt vi sinh đồng thòi với việc gây nhiễm khuẩn lại làm suy giảm hoạt động miễn dịch Miễn dịch suy giảm lại điều kiện thuận lợi cho vi khuẩn gây bệnh Cứ vòng luẩn quẩn nhiễm khuẩn suy giảm miễn dịch tái diễn hậu làm kiệt quệ sức khỏe bệnh nhân gây biến chứng nguy hiểm viêm phổi thùy, áp xe phổi, giãn phế nang, suy hô hấp [6 ],[7],[10] Chính tình trạng vịng luẩn quẩn bệnh lý khiến cho việc chữa trị trở nên khó khăn thời gian kinh phí, ảnh hưởng nghiêm trọng tới chất lượng sống bệnh nhân Pidotimod với hiệu lâm sàng thể mở cách thức kết hợp thuốc để điều trị có kết hcfn Cơ sở mức độ tế bào việc dùng Pidotimod điều trị nhiễm khuẩn hô hấp là, hệ hô hấp bảo vệ hai hàng rào miễn dịch (primary and secondary lung defence), hai hàng rào đó, ĐTB đóng vai trị trung tâm chống lại vi khuẩn xâm nhập việc thực bào khu trú ổ viêm phát động phản ứng miễn dịch đặc - 49 - hiệu không đặc hiệu [16] Pidotimod thông qua tác động vào ĐTB tế bào miễn dịch khác mà phát huy hiệu 2.3 ưu điểm dược động học Pidotimod Đặc điểm ưu điểm lớn Pidotimod thuốc có khả hấp thu qua đường tiêu hóa với sinh khả dụng đạt xấp xỉ 50% tức khoảng nửa liều thuốc dùng hấp thu nguyên vẹn vào tuần hoàn thể Điểm mạnh không nằm tỷ lệ thuốc hấp thu vào thể, có nhiều thuốc khác có sinh khả dụng cao hơn, mà hấp thu theo đưịỉng tiêu hóa Hầu tồn thuốc khác có tác dụng hệ miễn dịch phải dùng ngồi đường tiêu hóa chủ yếu đường tiêm Việc dùng qua đường uống tạo hội sử dụng thuốc dễ dàng hcfn (chỉ cần uống không cần thêm dụng cụ thiết bị y tế khác), an tồn (khơng phải tiêm tránh nhiều mối nguy khác thêm vào) khả sản xuất dạng thuốc uống khơng địi hỏi điều kiện khắt khe dạng thuốc vô khuẩn Nguyên nhân nhiều thuốc có liên kết peptid khơng dùng đường uống chúng bị enzym esterase, peptidase có phân cắt vào tới ruột nên không phát huy tác dụng Pidotimod có cấu trúc giống dipeptid với liên kết -CO-NH- phân tử lại khơng có kết cục giống peptid khác có lẽ cấu tạo cồng kềnh hai dị vòng hai đầu phân tử che lấp bảo vệ liên kết peptid thoát khỏi enzym ruột Và cấu trúc tương đồng với dipeptid khiến cho thuốc hấp thu giống dipeptid thức ăn dùng tranh chấp kênh hấp thu thuốc thể sinh khả dụng Pidotimod giảm rõ rệt Tuy nhiên chế xác cần phải nghiên cứu kỹ để phục vụ trực tiếp cho việc hưótig dẫn sử dụng thuốc Một vấn đề khác cần phải tìm hiểu sâu hofn mối liên quan liều dùng - tác dụng, phân bố không đặc hiệu vào mô thể lại thấp mơ coi đích tác dụng (lách) tác dụng khơng hồn tồn - 50 - tuyến tính theo liều thí nghiệm cần phải xem xét kỹ nhằm mục tiêu hướng tới việc sử dụng liều, đủ tác dụng Việc không ảnh hưởng tới động học số kháng sinh lợi điểm riêng có Pidotimod 2.4 Triển vọng nghiên cứu ứng dụng Pidotimod điều trị Với đặc tính biết, Pidotimod cho thấy thuốc có nhiều triển vọng ứng dụng việc phòng điều trị bệnh Tuy nhiên, Pidotimod khơng khơng cịn vấn đề cần thiết phải nghiên cứu thêm Về mặt nghiên cứu bản, chế tác dụng thuốc mảng đáng ý Ngoài việc hiểu rõ Pidotimod, cơng việc tìm hiểu bổ sung thêm hiểu biết chế thuốc tác động lên hệ miễn dịch chế Pidotimod biết, mở cách thức tiếp cận hệ miễn dịch Pidotimod cổ chế hoàn toàn riêng Mặc dù cấu trúc tác dụng lúc liên quan với nghiên cứu chế tác dụng Pidotimod phát nhóm chức nào, nguyên tử tồn phân tử có hoạt tính Để từ nhà nghiên cứu hóa dược tổng hợp hay thay nhóm chức, nguyên tử tạo hợp chất nhiều ưu điểm Hoặc từ việc phát chất hỗn hợp chất chiết tách từ thực vật có tác dụng lên hệ miễn dịch dễ dàng hcfn (bỏd lẽ nhiều thực vật cho thấy tác dụng điều trị miễn dịch tốt chưa tiêu chuẩn hóa khơng rõ chất có hoạt tính) Nghiên cứu tác dụng khác Pidotimod có ý nghĩa Tuy thuốc biểu có nhiều tác động lên hệ miễn dịch phần chưa rõ ảnh hưởng Pidotimod sản xuất interferon từ lympho bào, miễn dịch dịch thể nghiên cứu tạo điều kiện mở rộng phạm vi ứng dụng thuốc nhiều lĩnh vực khác - 51 - mặt ứng dụng lâm sàng, lĩnh vực đưa Pidotimod vào điều trị chống nhiễm khuẩn hô hấp đối tượng trẻ nhỏ Tại Việt Nam, bệnh có tỷ lệ mắc tử vong hàng đầu trẻ [4],[12] chủ yếu viêm đưcmg hô hấp viêm Amiđan, viêm phổi Từ năm 1984 nước ta có chương trình quốc gia phịng chống bệnh kết có cải thiện trước Nhưng vấn đề đặt nhiều trường hợp đáp ứng điều trị không cao, bệnh cảnh kéo dài, nhiều biến chứng dẫn đến mạn tính tình trạng mua bán sử dụng kháng sinh khơng theo quy định, tình trạng ô nhiễm Trên bối cảnh với đặc tính điều biến tăng cường miễn dịch thời gian tác dụng lâu, Pidotimod hứa hẹn thuốc cho hiệu điều trị bệnh thường gặp trẻ em Cũng đối tượng trẻ em bệnh nhiễm khuẩn nhiễm khuẩn tiết niệu Bệnh không phổ biến nhiễm khuẩn hô hấp nhung đứng hàng thứ bệnh nhi khoa Việt Nam tỷ lệ mắc [5],[12] Vi khuẩn gây bệnh chủ yếu E.Coli (70 % số ca), Proteus spp, Streptococcus spp, hầu hết kháng kháng sinh thông thường nhạy với cephalosporin hệ 3, quinolon hệ [15] Tất thơng tin cho thấy khả đưa Pidotimod vào điều trị trẻ lớn Bên cạnh đó, có nhiều bệnh khác lĩnh vực tác dụng thuốc chữa trị ung thư, tăng cường miễn dịch cho bệnh nhân suy giảm miễn dịch mắc phải nhiễm HIV hay suy giảm miễn dịch bệnh khác đem lại trường hợp bị bỏng cần có điều trị miễn dịch hỗ trợ bệnh nhân phục hồi mà thực tế phải dùng lemavisol [18] Đó lĩnh vực ứng dụng tiềm Pidotimod ứng dụng Pidotimod vào lâm sàng bao gồm nghiên cứu tổng hợp Pidotimod từ nguồn nguyên liệu sẵn có giảm tối đa việc phải nhập nghiên cứu sản xuất dạng bào chế phù hợp với đối tượng bệnh nhân khác - 52 - PHẦN : KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT KẾTLUẬN [ I ' > Pidotimod thuốc có chất cấu trúc hóa học giống peptid đặc biệt, có nguồn gốc hồn tồn từ tổng hợp hóa dược có tác dụng chữa bệnh rõ với nhiễm vi khuẩn, virus ^ > Pidotimoa-tiẽtt diệt Ví smỊhr vật thống qua tâng cường hệ miễn dịch thể từ hoạt động ĐTB, lympho bào, tế bào NK đến tương tác qua cytokin IL-2, TNF-a tương tác điều hòa miễn dịch - thần kinh chế xác chưa thực đưoỉc biết rõ / > Thuốc ứng dụng thành công điều trị nhiễm khuẩn tái phát dai dẳng đưịỉng hơ hấp (viêm Amidan, viêm quản, viêm phế quản mạn ) đưòfng tiết niệu trẻ nhỏ người già ộ > Bên cạnh đó, Pidotimod an tồn độc tính thấp lại khó xảy r a ,^ khơng có tính ảnh hưởng tới sinh sản gen di truyền, cộng với khả tương tác thuốc tích lũy thuốc khơng thấy có ^ > u điểm động học quan tr ọ n g |ỉi^ ^ u qua đường tiêu hóa ưu Pidotimod cho sử dụng lâm sàng bào chế sản xuất so với thuốc khác tác động lên hệ miễn dịch ì > Hướng nghiên cứu ứng dụng tiếp Pidotimod mở rộng tập trung vào bệnh suy giảm sức đề kháng thể nhiễm HIV, SARS hay rối loạn chức tế bào bệnh ung thư > Việt Nam với tiềm nhân lực vật lực hoàn tồn có thểj triển khai nghiên cứu ứng dụng Pidotimod thuốc tương tự ĐỂ XUẤT Ngay bây giờ, nghiên cứu hướng Pidotimod cần nhanh chóng thực bước thiết thực để sớm đưa sản phẩm thuốc phục vụ cơng tác phịng điều trị bệnh Việt Nam - 53 - ^t ! ! i TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Vũ Triệu An, Jean Claude Homberg (2001), Miễn dịch học, NXB Y Học Nguyễn Đình Bảng, Nguyễn Thị Kim Hưng (2003), Văcxin chế phẩm miễn dịch phòng điều trị, NXB Y Học, tr 60 - 76 Bộ môn Miễn Dịch Sinh Lý Bệnh - Đại học Y Hà Nội (2001), Miễn dịch học, NXB Y Học Bộ môn Nhi - Đại học Y Hà Nội (2001), Bài giảng Nhi khoa, NXB Y Học Tập 1, tr 321 - 329 Bộ môn Nhi - Đại học Y Hà Nội (2003), Bài giảng Nhỉ khoa, NXB Y Học, Tập 2, tr 168 - 169 Các nguyên lý y học nội khoa Harison, (2000), NXB Y Học, Quyển 2, tr 90 - 104 Các nguyên lý y học nội khoa Harison, (2000), NXB Y Học, Quyển 3, tr 416; 439 - 449 Kiều Khắc Đôn, Nguyễn Lệ Phi (1999), Vi sinh học, Đại Học Dược Hà Nội Văn Đình Hoa (1997) Các tế bào tham gia trình miễn dịch Miễn dịch học, NXB Y Học 10 Hoàng Thị Kim Huyền, Lê Thị Luyến (2003), Bài giảng bệnh học, Đại Học Dược Hà Nội, tr 39 - 46; 48 -50; 145 -148 11 Đỗ Ngọc Liên (1999), Miễn dịch học sở, NXB ĐHQG Hà Nội, tr 95125; 137 - 140 12 Nguyễn Thu Nhạn cs (2002), ’’Nghiên cứu tình trạng sức khỏe mơ hình bệnh tật trẻ em Việt Nam, đề xuất hưóỉng khắc phục”, Nhi khoa,ìO, 1- 20 - 54 - 13 Đào Văn Phan (2003), Dược lý học lâm sàng, NXB Y Học, tr 567 - 568 14 Phạm Hoàng Phiệt (1999), Miễn dịch sinh lý bệnh, NXB TP Hồ Chí Minh, tr 55 -64 15 Nguyễn Ngọc Sáng, Nguyễn Thị Lan Anh ( 2002), ’’Nhận xét lâm sàng vi khuẩn gây bệnh 123 trường hợp nhiễm khuẩn tiết niệu trẻ em”, Nhi khoa, 10, 304-312 16 Trần Văn Sáng (2000), Sinh học phân tử bệnh lý hô hấp , NXB Y Học, tr 30 - 46 17 Vũ Thị Minh Thục, Đái Duy Ban (1999) Cytokỉn phân tử ứng dụng điều trị lâm sàng , tr 37 - 52; 226 - 236; 265 - 292 18 Lê Thế Trung (2003), Bỏng-những kiến thức chuyên ngành, NXB Y Học, tr 209-228; 306-315 19 Phạm Văn Ty (2001j, Miễn dịch học, NXB ĐHQG Hà Nội, tr.l23 - 124; 131 - 140 20 Viện Lão Khoa (1999), Bài giảng lão khoa, NXB Y Học, tr 29 - 30; 50 Tiếng Anh 21.Abul K Abbas, Andrew H Lichtman (2000), Cellular and Molecular Immunology, W.B Sauders Company 22 Adams K., Allen J A et al (1994), “Genotoxicity Testing of Pidotimod in vitro and in vivo”, Arzeim-Forsch/Drug Res., 44(11), p 1454 - 1459 23 Annoni G., Arosio B et al (1994), “ Gene Expression for Interleukin-2 and Tumor Necrosis Factor-a in the spleen of Old Rats under Physiological Condition and during Septic Shock / Possible pharmacological mố\x\ĩíiìovL \ Arzeim -ForschlDrug Res., 44(11), p 1433 - 1436 - 55 - 24 Benetti G P., Fugazza L et al (1994), “Ex vivo Evaluation of Pidotimod Activity on Cell-mediated Immunity”, Arzeim-ForschlDrug Res., 44(11), p.1476- 1479 25.Bentti G P., Illeni M T et al (1994), “Ex vivo Evalution of Pidotimod Activity in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease”, Arzeim-ForschlDrug Res., 44(11), p.l503 - 1505 26 Bisetti A., Ciappi G et al (1994), “Evaluation of the Efficacy of Pidotimod in the Exacerbation in Patients Affected with Chronic Bronchitis”, ArzeimForschlDrug Res., 44(11), p 1499 -1503 27.Burgio G., Marseglia G L et al (1994), “Immunoactivation by Pidotimod in Children with Recurrent Respiratory Infections”, Arzeim-ForschlDrug Res., 44(11), p.1525 - 1529 28.Caramia G., Clemente E., et al (1994), “Efficacy and Safety of Pidotimod in the Treatment of Recurrent Respiratory Infection in Children”, ArzeimForschlDrug Res., 44(11), p 1480 - 1484 29 Careddu P (1994), “Role of Immnuoactivation with Pidotimod in Recurrent Respiratory Infections in Childhood”, Arzeim-ForschlDrug 44(11), p.1506- 1510 30 Careddu P., Mei V et al (1994), “Pidotimod in the Treatment of Recurrent Respiratory Infections in Paediatric Patients”, Arzeim-ForschlDrug Res., 44(11), p 1485 - 1489 31 Chiarenza A., lurato M et al (1994), “Effects of Pidotimod on the Immune and the Neuroendocrine System in the Aging Rat”, Arzeim-ForschlDrug Res., 44(11), p 1437 - 1440 32.Ciaccia A and a multicentre study group (1994), “Pidotimod Activity against Chronic Bronchitis Exacerbations”, Arzeim-ForschlDrug Res., 44(11), p.1516- 1520 - 56 - 33 Clemente E., Solli R., Mei V et al (1994), “Therapeutic Efficacy and Safty of Pidotimod in the Treatment of Urinary Tract Infection in Children”, Arzeim-ForschIDrug Res., 44(11), p 1490 - 1494 34 Coppi G., Amico-Roxas M Berte F et al (1994), “Toxicological Evalution of Pidotimod'’, Arzeim-Forsch/Drug Res., 44(11), p 1448 - 1453 35 Coppi G., Fanlcone A., Manzardo S (1994), “Protective Effects of Pidotimod against Exprerimental Bacterial Infection in Mice”, ArzeimForschlDrug Res., 44(11), p 1417 - 1420 36 Coppi G., Manzardo S (1994), “Experimental Immunnolofical Screening Tests on Pidotimod”, Arzeim-Forsch!Drug Res., 44(11), p.l411 - 1416 37 Coppi G., Silingardi S (1994), “Pharmacokinetics of Pidotimod in Rats and Dog”, Arzeim-Forsch/Drug Res., 44(11), p 1460 - 1464 38.Crimella T., Orlandi R., Bocchiola G et al (1994), “Analytical and Chemical Profile of Pidotimod”, Arzeim-Forsch!Drug Res., 44(11), p 1405 -1410 39 D’ Angelo L., De Ponti F et al (1994), “Effects of Food on the Bioavailability of Pidotimod in Healthy Volunteers”, Arzeim-Forsch/Drug Res., 44(11), p.1473 - 1475 40.Dianzani C., Colangelo D., Tonso E et al (1994), “ In vivo Antiviral Effects oíV\doúmod’\ Arzeim-Forsch!Drug Res., 44(11), p 1431 - 1433 41.Magni A., Signorelli G., Bocchiola G (1994), “Synthesis and Preliminary Pharmacological Evalution of Pidotimod, Its Enantiomer, Disastereomers and Carboxamido Derivatives”, Arzeim-Forsch/Drug Res., 44(11), p 1402 1404 42 Mailand F., Coppi G., Silingardi S (1994), “Pharmacokinetics and Oral Bioavailability of Pidotimod in Humans”, Arzeim-Forsch/Drug Res., 44(11), p.1465- 1469 - 57 - 43 Manzardo S., Falcone A et al (1994), “Genenral Pharmacology of Pidotimod and Testing for Drug Interactions”, Arzeim-Forsch/Drug Res., 44(11), p 1441 - 1447 44 Mark Peakman, Diego Vergani (1997), Basic and Clinical Immunnology, Churchill Livingstone 45 Merck Index, 13*^^ edition (2001) CDROM, Merck & Co,.Inc 46 Migliorati G., Nicoletti I., Riccardi C (1994), “Immunomodulating Activity of Pidotimod”, Arzeim-ForschIDrug Res., 44(11), p.l421 - 1424 47.Motta G., De Campora E., De Vita C et al (1994), “Immunoactivity of Pidotimod against Episodes of Recurrent Tonsillitis in Childhood”, Arzeim-Forsch/Drug Res., 44(11), p 1521 - 1524 48.PassaU D., Calearo C et al (1994), “Pidotimod in the Management of Recurrent Pharyngotonsillar Infections in Childhood”, Arzeim-Forsch! Drug Res., 44(11), p 1511 - 1515 49 Pozzi E., Dolcetti A., Orlandi O et al (1994), “Pidotimod in the Treatment of Patients Affected by Bacterial Exacerbation of Chronic Bronchitis”, Arzeim-Forsch/Drug Res., 44(11), p 1495 - 1499 50 Spotti D., Biffi M., Coppi G., Silingardi S., Mailand F (1994), “Pharmacokin-etics of Pidotimod in Elderly Volnteers and in Renal Failure Patinents”, Arzeim-Forsch/Drug Res., 44(11), p 1470 - 1472 51.Taramelli D., Malabarba M et al (1994), “Effects of Pidotimod on Macrophage Function in Methylprednisolone-treated Mice”, ArzeimForsch/Drug Res., 44(11), p 1425 - 1431 52.WHO_EDM_QSM_2004.5.pdf (2004),” The use of stems in the selection of International Nonproprietary Names (INN) for pharmaceutical s,uhsiances’\ http://whqlibdoc.who.int/hq/2004/WHO_EDM_QSM_2004.5 pdf - 58 - ... Pidotimod - thuốc Thứ hai, định hướngjigMện cứu tiep^Jheo khả ứng dụng Pidotimod vào Việt Nam - - *7 ^ PHẦN 1: TỔNG QUAN 1.1 Cơ SỞ miễn dịch cho tác dụng Pidotimod 1.1.1 Các tê bào tham gia đáp ứng miễn... tạp Nhiều chất tác động lên yếu tố khơng có hiệu ứng yếu tố tưcỉng ứng mà cịn có nhiều tác dụng phụ chưa lường trước mà kết cuối làm tăng đáp ứng - - làm giảm đáp ứng Đó chất điều biến miễn dịch... kháng sinh, dùng thuốc hóa dược có khả trực tiếp tiêu diệt vi sinh vật Bên cạnh đó, thể có chế tự bảo vệ thơng qua hệ miễn dịch Và thuốc có tác dụng điều biến, kích thích miễn dịch thử nghiệm có Pidotimod