Đang tải... (xem toàn văn)
ĐÁNH GIÁ THĂM DÒ SINH KHẢ DỤNG CỦA VIÊN AZITHROMYCIN
4 2 5 1 3 0011 0010 1010 1101 0001 0100 1011 - Người hướng dẫn : TS. Nguyễn Thị Kiều Anh DS. Hà Thị Xuân Nơi thực hiện : Phòng thí nghiệm trung tâm Bộ môn Hóa phân tích Viện Kiểm nghiệm thuốc TW 4 2 5 1 3 0011 0010 1010 1101 0001 0100 1011 Ph nầ 1: T NG QUANỔ 1.1. T ng quan v Azithromycinổ ề 1.2. M t s v n v sinh kh d ng c a thu cộ ố ấ đề ề ả ụ ủ ố 1.2.1. Khái ni m v SKD v ệ ề à t ¬ng ® ¬ng SH 1.2.2. Cách ánh giá SKDđ 1.2.3. Các thông s ánh giá SKD ố đ in vivo 1.2.4. Ý ngh a c a vi c nghiên c u SKDĩ ủ ệ ứ 1.2.5. T ng quan gi a SKD ươ ữ in vitro v à in vivo 4 2 5 1 3 0011 0010 1010 1101 0001 0100 1011 Ph n 2 : TH C NGHI M V K T QU 2.1. ỏnh giá khả n ng giải phóng d ợc chất trong môi tr ờng hoà tan. 2.2. Thẩm định độ ổn định của ph ơng pháp định l ợng Azithromycin trong dịch sinh học bằng ph ơng pháp HPLC MS. 2.3. Th m dũ sinh khả dụng in vivo trờn ng i tỡnh nguy n. 4 2 5 1 3 0011 0010 1010 1101 0001 0100 1011 1.1. Tổng quan về Azithromycin C«ng thøc cÊu t¹o cña AZI • CTPT : C 38 H 72 N 2 O 12 . KLPT: 748,98. • Tªn khoa h cọ lµ:10-dihydro-10-deoxo-11-methyl-11 azaerythromycinA. • Trong CT kh«ng cã d©y nèi ®«i liªn hîp vµ c¸c nhãm mang mµu. H 3 C N O CH 3 H 3 C O CH 3 O OH CH 3 OH O H 3 C O O CH 3 OCH 3 CH 3 CH 3 N H 3 C CH 3 HO OH H 3 C CH 3 HO 4 2 5 1 3 0011 0010 1010 1101 0001 0100 1011 Tớnh ch t VL: Bột màu trắng ngà, không mùi, vị hơi đắng. Thực tế không tan trong n ớc, rất dễ tan trong MeOH, aceton, EtOH, diethyl ether, CHCl 3 và dd acid HCl loãng. Tính ch t HH: Tính base: do các đ ờng amin gây ra, pKa = 8,74. Tạo muối dễ tan trong n ớc với các acid VC và HC. Phản ứng màu: với các acid nh HCl, H 2 SO 4 . D ợc động học HT: +/ HT nhanh v SKD đ ờng uống đạt 40%, T max = 23h. thức n làm giảm hấp thu. +/ Nồng độ thuốc trong tế bào cao hơn trong huyết t ơng dùng để điều trị VK nội bào tốt. 4 2 5 1 3 0011 0010 1010 1101 0001 0100 1011 Phân bố: Khắp cơ thể, chủ yếu vào phổi, amidan, tiền liệt tuyến, bạch cầu hạt và đại thực bào v i n ng cao hơn trong máu nhiều lần. Nồng độ trong HTK th p . CH- TT: Một l ợng nhỏ bị khử methyl trong gan, đ ợc đào thải qua mật ở dạng không biến đổi và một phần ở dạng chuyển hóa. Khoảng 6% liều uống thải trừ qua n ớc tiểu trong vòng 72 h d ới dạng không biến đổi. C ch TD : gắn kết vào tiểu đơn vị 50S của ribisom ức chế sự tổng hợp protein của vi khuẩn. TD d ợc lý : AZI có hoạt phổ rộng Có tác dụng tốt trên các VK Gram(+) nh Streptococcus, Pneumococcus, Staphylococcus aureus 4 2 5 1 3 0011 0010 1010 1101 0001 0100 1011 TD tốt trên các VK Gram(-) nh Haemophilus influenzae, Neissria gonorrhoeae Có tác dụng vừa phải trên các vi khuẩn Escherichia coli, Salmonella enteritidis, Salmonella typhi, Klebsiella spp. Tác dụng không mong muốn: hay g p nh t l RL tiờu húa, l m gi m s c nghe cú ph c h i m t s ng i b nh. Chỉ định : NK đ ờng hô hấp d ới (viêm phổi, viêm phế quản). NK đ ờng hô hấp trên (viêm xoang, viêm họng và viêm amidan). NK da và mô mềm, viêm tai giữa. 4 2 5 1 3 0011 0010 1010 1101 0001 0100 1011 NK đ ờng sinh dục ch a biến chứng do Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae không đa kháng. Liều dùng và cách dùng: Dùng 1 lần/ngày, uống tr ớc bữa ăn 1h hoặc sau 2h Ng ời lớn: ngày đầu uống 1 liều 500 mg và 4 ngày sau với liều đơn 250 mg/ngày. Trẻ em: ngày đầu là 10 mg/kg thể trọng, và 4 ngày sau là 5 mg/kg thể trọng, uống1 lần/ng y. Dạng bào chế: viên nang, viên nén, viên nén bao phim, bột pha hỗn dịch uống, bột đông khô pha tiêm. 4 2 5 1 3 0011 0010 1010 1101 0001 0100 1011 Các nghiên cứu ĐL AZI ở Việt Nam: PP tạo cặp ion, chiết - đo quang: TT lục bromocresol CT2, dm chiết CHCl 3, môi tr ờng tạo cặp ion:đệm acetat pH 4,5; khoảng nồng độ 520 g/ml. PP vi sinh vật: Khuyêch tán trên thạch, nuôi cấy và chế tạo nhũ dịch, đo đ ờng kính vòng vô khuẩn; các chủng VK chỉ thị: Bacillus pumilus NCTC (B) 63202, Bacillus pumilus NCTC 8241, Micrococcus luteus ATCC 9341. PP HPLC với detetor UV: Tiến hành ở 215 nm, khoảng nồng độ 2 -6 mg/ml. 4 2 5 1 3 0011 0010 1010 1101 0001 0100 1011 1.2. V N V SKD C A THU CẤ ĐỀ Ề Ủ Ố 1.2.1. Khái ni mệ SKD(Bioavailability): i l ng ch đạ ượ ỉ t c ố độ v à m c ứ độ h p thu ấ d c ch t t m t ch ph m b o ch v o tu n ượ ấ ừ ộ ế ẩ à ế à ầ ho n chung v a n n i tác d ng.à àđư đế ơ ụ +/ M c h p thu c bi u th bứ độ ấ đượ ể ị »ng AUC v Cà max +/ T c h p thu c xác nh b ng Cố độ ấ đượ đị ằ max v Tà max T§SH(Bioequivalence): hai ch ph m có cùng m t ế ẩ ộ ho t ch t, cùng li u dùng, cùng ng a thu c ạ ấ ề đườ đư ố cã tèc ®é vµ møc ®é hÊp thu d îc chÊt nh nhau (cã SKD gièng nhau) trªn cïng ®èi t îng vµ ®iÒu kiÖn thö nghiÖm. [...]... giá SKD góp phần: 0011 0010 1010 1101 0001 0100 1011 Tăng HQ, tăng tính an toàn khi SD thuốc, nâng cao SKD là nâng cao hiệu lực tác dụng của CP Hiệu chỉnh liều, lựa chọn đợc CP thay thế phù hợp, đảm bảo quyền lợi của ngời tiêu dùng Thúc đẩy các nhà SX nâng cao CL SP của mình, đảm bảo sự đồng nhất giữa các lô mẻ SX, cũng nh giữa các nhà SX với nhau 1.2.5/ T ng quan gia SKD in vitro v SKD in vivo USP... H s tng ng f2 pH 1,2 pH 4,5 50,02 50,14 2 1 pH 6,8 4 56,21 Nhn xột: H s t ng ng f2 trong c 3 mụi tr ng u ln hn 50% Nh vy viờn nang Azithromycin của Naphaco cú ho tan t ng ng vi viờn nộn bao phim Zitromax ca Pfizer 2.2 Thẩm định độ ổn định của PP L AZI trong dịch sinh học bằng PP HPLC MS 2.2.1 Kho sỏt khong nng tuyn tớnh 0011 0010n b 1101 mu HT1011 ng, thờm AZI cỏc n ng : 0,02 Chu 1010 cỏc... nng mỏu nờn ớt c ng dng T mi tng quan ny, cỏc s liu hũa tan cú th giỳp d oỏn trc vic thc hin v kt qu in vivo, cú th giỳp lm gim s thớ nghim, gim chi phớ Phn 2 : THC NGHIM V KT QU 2.1 Phơng pháp đánh giá khả nng giải phóng dợc chất trong môi trờng hoà tan v kt qu 0011 0010 1010 1101 0001 0100 1011 +/ Thit b: mỏy th hũa tan 6 cc, cỏnh khuy +/ Mụi tr ng: dung dch m pH 1,2; 4,5 v 6,8 +/ Nhit : 370C... 4 102,71 100,67 97,89 102,61 101,08 1,68 1,59 103,56 100,49 101,82 102,96 100,19 107,13 105,29 2,23 Bng: Kết quả phần trăm giải phóng hoạt chất Azithromycin của 2 chế phẩm ở môi trờng pH 1,2 Thi gian Zitromax (Pfizer) 0011 0010 1010 1101 0001 0100 1011 Azithromycin (Naphaco) TB RSD (%) TB RSD (%) 5 39,06 2,95 12,63 24,58 4,93 17,12 10 79,51 4,01 8,43 66,89 3,88 9,22 15 94,08 2,12 3,78 79,03... 1,74 30 101,08 1,59 2,63 101,11 1,43 45 105,29 2,23 3,54 104,56 1,10 2 1 6,23 6,44 4 2,97 2,36 7,75 Bng : Kết quả phần trăm giải phóng hoạt chất Azithromycin của 2 chế phẩm ở môi trờng pH 4,5 Thi gian Zitromax (Pfizer) 0011 0010 1010 1101 0001 0100 1011 Azithromycin (Naphaco) TB RSD (%) TB RSD (%) 5 22,24 2,62 19,64 13,00, 1,40 18,01 10 65,19 3,19 8,61 46,97 2,66 9,49 15 83,97 4,45 9,34 70,21... 99,37 3,9 6,56 93,48 3,98 30 100,44 4,11 6,84 98,32 2,52 45 103,29 1,9 3,09 102,04 1,52 2 1 4 9,22 7,12 4,26 3,61 Bng: Kết quả phần trăm giải phóng hoạt chất Azithromycin của 2 chế phẩm ở môi trờng pH 6,8 Thi gian Zitromax (Pfizer) Azithromycin (Naphaco) TB RSD (%) TB RSD (%) 5 21,19 2,34 18,44 12,49 1,48 19,78 10 53,54 3,06 9,57 41,16 2,36 9,58 15 78,04 3,13 6,71 68,18 3,54 8,67 20... ng trong khong 80 - 125% 1.2.4/ í ngha ca vic nghiờn cu sinh kh dng C(g/ml) A 0011 0010 1010 1101 0001 0100 1011 Cmin gõy c B C 2 1 Khong iu tr 4 Cmin cú hiu qu t(h) ng cong nng thi gian ca 3 CP A, B, C cú cựng hot cht, cựng hm l ng ca 3 nh SX khỏc nhau Do đó, CP có nguồn gốc khác nhau thì KQ ĐT và TL xuất hiện độc tính cũng khác nhau Đánh giá SKD góp phần: 0011 0010 1010 1101 0001 0100 1011 Tăng...1.2.2 Cỏch ỏnh giỏ sinh kh dng a/ SKD in vitro :ỏnh giỏ quỏ trỡnh gii phúng, hũa tan d c cht t dng thuc trong MT hũa tan 0011 0010 1010 1101 0001 0100 1011 mụ phng nh MT sinh hc trong c th ng i (nhit , pH, nhu ng) 2 1 í nghĩa: SKD in vitro cha phi l SKD thc s vỡ cha phn ỏnh c y hiu qu lõm... dựng thay th cho SKD in vivo trong 0011 0010 1010 1101 0001 0100 1011 tr hp ó chng minh s t quan ng c ng ng bin gia SKD in vitro v in vivo vi u kin i cụng thc v qui trỡnh sn xut khụng thay i 2 1 4 b/ Sinh kh dng in vivo :ỏnh giỏ giai on hp thu DC t ch phm thuc vo vũng tun hon chung Cỏc PP ỏnh giỏ (xp theo th t chớnh xỏc, nhy gim dn): 1a X s bin thiờn nng DC hoc cht chuyn húa trong mỏu, huyt tng,... hot cht trong mụi trng ho tan Kho sỏt kh nng gii phúng hot cht trong ch ph m bng cỏch tin hnh th ho tan ca ch phm b ng mỏy th ho tan 3 mụi trng m pH 1,2; 4,5; 6,8 2 1 4 Bng: Phn trm gii phúng hot cht Azithromycin c ch ph Zitromax (Pfizer) a m mụi trng pH 1,2 Viờn % AZI gii phúng ti cỏc thi im so vi HL ghi trờn nhón 5 phỳt 10 phỳt 15 phỳt 20 phỳt 25 phỳt 30 phỳt 45 phỳt 39,4 72,46 96,62 94,06 101,42 . M V K T QU 2.1. ỏnh giá khả n ng giải phóng d ợc chất trong môi tr ờng hoà tan. 2.2. Thẩm định độ ổn định của ph ơng pháp định l ợng Azithromycin trong dịch sinh học bằng ph ơng pháp. Đánh giá SKD góp phần: Tăng HQ, tăng tính an toàn khi SD thuốc, nâng cao SKD là nâng cao hiệu lực tác dụng của CP. Hiệu chỉnh liều, lựa chọn đ ợc CP thay thế phù hợp, đảm bảo quyền lợi của. bằng ph ơng pháp HPLC MS. 2.3. Th m dũ sinh khả dụng in vivo trờn ng i tỡnh nguy n. 4 2 5 1 3 0011 0010 1010 1101 0001 0100 1011 1.1. Tổng quan về Azithromycin C«ng thøc cÊu t¹o cña AZI • CTPT