3. Sai số do các yếu tố gây nhiễu 3.1. Định nghĩa Nhiễu định nghĩa là một yếu tố làm sai lệch ảnh hởng của phơi nhiễm đối với bệnh nh là vai trò của một yếu tố thứ ba. Nhiễu cũng là một yếu tố nguy cơ đối với bệnh, đồng thời nhiễu phải có liên quan với phơi nhiễm nhng lại không phụ thuộc vào phôi nhiễm nghiên cứu. 3.2. Bản chất của nhiễu Trong những nghiên cứu về sự kết hợp giữa một yếu tố nguy cơ với bệnh , mà không loại bỏ đợc vai trò của nhiễu thì kết hợp quan sát đợc giữa phơi nhiễm và bệnh sẽ bị ảnh hởng một phần, có khi toàn bộ. Nhiễu làm tăng hay giảm ớc lợng sự kết hợp thật giữa phơi nhiễm và bệnh (ớc lợng trội hay non) và đôi khi làm thay đổi cả chiều hớng của kết hợp quan sát đợc. Thí dụ, trong nghiên cứu về kết hợp giữa yếu tố rèn luyện thể lực và giảm nguy cơ nhồi máu cơ tim, một yếu tố có thể làm sai lệch mức độ của sự kết hợp là tuổi đời. Những ngời rèn luyện thể lực tốt thờng là nhóm tuổi trẻ hơn những ngời không rèn luyện thể lực. Do đó không phụ thuộc vào rèn luyện thể lực, những ngời trẻ có nguy cơ mắc nhồi máu cơ tim thấp hơn hẳn những ngời có tuổi. Những ngời rèn luyện thể lực có nguy cơ thấp đối với nhồi máu cơ tim, một phần do ảnh hởng của rèn luyện thể lực, một phần do họ thuộc nhóm tuổi trẻ hơn. Tuổi có thể làm nhiễu kết hợp quan sát giữa rèn luyện thể lực và nhồi máu cơ tim và gây ra một ớc lợng trội của sự kết hợp này. Tơng tự, sự khác nhau về phân bố nam và nữ cũng có thẻ ảnh hởng đến mức độ kết hợp giữa rèn luyện thể lực và nhồi máu cơ tim. Mức độ rèn luyện ở nam nhiều hơn nữ. Cũng độc lập với rèn luyện thể lực, nam lại có nguy cơ mắc nhồi máu cơ tim cao hơn nữ. Do đó sự kết hợp nghịch chiều giữa rèn luyện thể lực và nhồi máu cơ tim sẽ bị ớc lợng non nếu không cân nhắc đến giới. Hình 1: Liên quan giữa yếu tố nguy cơ, yếu tố nhiễu và bệnh Yếu tố nguy cơ Bệnh Yếu tố nhiễu Nh trên đã nhấn mạnh, một yếu tố nhiễu phải liên quan đến cả yếu tố phơi nhiễm và bệnh. Nếu không có sự kết hợp giữa phơi nhiễm và nhiễu hay ngợc lại, nếu không có mối liên quan với bệnh, thì nhiễu không xảy ra. Ví dụ, những ngòi rèn luyện thể lực và không rèn luyện thể lực khác nhau về lợng nớc uống hàng ngày. Tăng uống nớc sẽ không làm tăng (hay giảm) nguy cơ nhồi máu cơ tim nhồi máu cơ tim. Do đó sự khác nhau về mức độ uống nớc giữa các nhóm rèn luyện thể lực không làm giảm nguy cơ nhồi máu cơ tim và không phải là yếu tố nhiễu của sự kết hợp này. Để mô tả đặc tính của các yếu tố nhiễu, chúng ta phải xem xét các khía cạnh sau. Một là, trong khi yếu tố nhiễu có liên quan với bệnh, sự kết hợp không phải là kết hợp nguyên nhân. Nhiễu tiềm ẩn phải có liên quan đến nguy cơ của bệnh nhng sự liên quan đó không phải là một kết hợp căn nguyên quan trọng so với yếu tố phơi nhiễm cần nghiên cứu, và nếu nó lại là yếu tố không kết hợp căn nguyên với nguy cơ của bệnh thì càng tốt. Trên thực tế, các yếu tố gây nhiễu liên quan rõ rệt với yếu tố nguy cơ khác Thí dụ tuổi và giới thờng liên quan đến hầu hết các bệnh và liên quan tới sự xuất hiện và mức độ của nhiều phơi nhiễm. Cho nên, tuổi và giới phải luôn luôn đợc coi là nhiễu tiềm ẩn của mọi kết hợp ở những mức độ khác nhau. Song những biến này thờng không có liên quan về nguyên nhân của bệnh, mà là một chỉ số quan trọng về các yếu tố bệnh căn. Ví dụ tỷ lệ thấp của bệnh mạch vành của nữ so với nam có thể không phải là do giới tính, mà là do yếu tố có liên quan đến giới nh nồng độ nội tiết tố là biến khó xác định cả về định tính và định l- ợng. Thứ hai là, các yếu tố nhiễu tiềm ẩn cần phải đợc coi là có liên quan với bệnh nhng độc lập với phơi nhiễm nghiên cứu. Nói khác đi yếu tố gây nhiễu này không có liên quan với nguy cơ của bệnh thông qua kết hợp giữa nó và phơi nhiễm nghiên cứu. Điều đó có nghĩa là phải có sự kết hợp giữa yếu tố nhiễu và bệnh ở nhóm không phơi nhiễm. Nh trong ví dụ đã nêu ở trên, nếu rèn luyện thể lực làm giảm nguy cơ nhồi máu cơ tim thì mức độ uống nớc sẽ làm tăng nguy cơ nhồi máu cơ tim đơn giản chỉ là vì uống nớc có liên quan với rèn luyện thể lực. Tuy nhiên không có sự kết hợp giữa uống nớc và nguy cơ nhồi máu cơ tim ở những ngời không có rèn luyện thể lực. Do đó, biến số này không phải là yếu tố nhiễu. Một điều rõ ràng là các yếu tố nhiễu tiềm ẩn nh tuổi, giới, hút thuốc lá không chỉ kết hợp với rèn luyện thể lực mà còn là yếu tố nguy cơ nhồi máu cơ tim ngay cả ở những ngời không rèn luyện thể lực. Nh trong thí dụ trớc đã nêu vấn đề tiêu thụ thuốc lá với nhồi máu cơ tim, ngời ta cũng gợi ý là việc uống cà phê cũng có ảnh hởng nhất định tới nhồi máu cơ tim, không thông qua việc hút thuốc lá. Vì một mặt, những ngời chỉ uống cà phê cũng có thể mắc nhồi máu cơ tim, không cần vừa hút thuốc vừa uống cà phê mới mắc. Mặt khác cũng có những ngời uống cà phê mà không có nguy cơ mắc nhồi máu cơ tim. Nh vậy mới có thể coi cà phê là nhiễu của sự kết hợp giữa thuốc lá và nhồi máu cơ tim. Cuối cùng là, yếu tố nhiễu không thể chỉ là yếu trung gian của chuỗi nguyên nhân giữa phơi nhiễm và bệnh. Sự phân biệt này không phải luôn rõ ràng và đòi hỏi phải có kiến thức về cơ chế sinh học về mối liên quan giữa phơi nhiễm và bệnh. Nh trình bày ở hình dới đây, yếu tố nhiễu là một biến số có kết hợp với phơi nhiễm và độc lập với phơi nhiễm. Nó là yếu tố nguy cơ của bệnh. Tuy nhiên, phơi nhiễm làm thay đổi yếu tố nhiễu rồi yếu tố nhiễu lại tác động hay làm ảnh hởng đến yếu tố bệnh, trong trờng hợp đó, yếu tố này không phải là nhiễu mà là một bớc trung gian trong chuỗi nguyên nhân giữa phơi nhiễm và bệnh. Thí dụ trong nghiên cứu đánh giá ảnh hởng của việc uống rợu ở mức vừa phải làm giảm nguy cơ nhồi máu cơ tim, một biến số mới thoạt nhìn tởng nh một yếu tố gây nhiễm tiềm ẩn, đó là nồng độ cao cholesterol lipoprotein (HDL). Nhiều nghiên cứu cho thấy rằng chính rợu đã làm tăng nồng độ HDL, và nồng độ HDL cao này lại làm giảm nguy cơ mắc nhồi máu cơ tim, độc lập với uống rợu. Điều này đã tạo nên một giả thuyết rằng cơ chế của uống rợu vừa phải đối với nguy cơ nhồi máu cơ tim này có thể là trung gian toàn bộ hay một phần là do sự thay đổi của HDL. Nếu cơ chế này đợc chứng minh, thì HDL cũng không coi đợc là nhiễu và không cần kiểm soát trong quá trình phân tích kết qủa nghiên cứu. Do đó, nồng độ HDL, phải đợc xem xét bằng những cách khác nhau trong những phân tích khác nhau, phụ thuộc vào câu hỏi nghiên cứu và vào sự hiểu biết về cơ chế sinh học. Sự xác định một yếu tố nào đó đợc coi là yếu tố nhiễu tiềm ẩn là rất khó. Một phơng pháp xác định một yếu tố nhiễu là phân tích số liệu, tính toán đo lờng sự kết hợp rồi kiểm soát sự ảnh hởng của biến số đó, và quan sát xem sự kết hợp giữa phơi nhiễm và bệnh có thay đổi không. Nh vậy việc coi một yếu tố xuất hiện trong qúa trình trung gian từ phơi nhiễm đến bệnh có là nhiễu hay không, để trong quá trình phân tích kết quả có cần kiểm soát nó hay không, tuỳ thuộc vào các cơ chế sinh học đã biết. Một yếu tố nhiễu tiềm ẩn đợc xác định là nhiễu thực sự nếu ta điều chỉnh biến này thì chắc chắn sẽ gây ra một thay đổi ớc lợng của sự kết hợp giữa phơi nhiễm và bệnh nghiên cứu. Một điều quan trọng cần ghi nhớ là ảnh hởng của bất kì yếu tố nhiễu nào phải đợc xem xét trong mối quan hệ lẫn nhau giữa các yếu tố nhiễu khác nhau trong nghiên cứu. Tuy nhiên, nếu cha xác định đợc các yếu tố nhiễu trong giai đoạn thiết kế cần phải lựa chọn các biến số đợc coi là nhiễu tiềm ẩn và thu thập đầy đủ thông tin về các biến số đó. Vì không thể khống chế các ảnh hởng của biến số nếu không có thông tin về biến số đó. Công việc này đỏi hỏi có nhiều kinh phí. Để có thể làm đợc điều đó trớc hết là ngay từ giai đoạn thiết kế nghiên cứu phải tìm ra đợc toàn bộ các biến liên quan để có thể chọn ra những biến có thể coi là nhiễu tiềm ẩn, và những dữ kiện về nhiễu tiềm ẩn đó đều phải đợc khai thác, thu thập. Việc xác định các yếu tố nhiễu tiềm ẩn phụ thuộc rất nhiều vào kiến thức hiện có về bệnh trong nghiên cứu, và những đánh giá trớc đó về vấn đề nghiên cứu đó và vào lập luận của ngời nghiên cứu. 3.3. Các biên pháp khống chế nhiễu trong thiết kế nghiên cứu Có 3 biện pháp loại bỏ nhiễu trong các thiết kế nghiên cứu tích dịch tễ : chọn mẫu ngẫu nhiên, thu hẹp phạm vi nghiên cứu, và ghép cặp. Chọn ngẫu nhiên chỉ áp dụng trong các nghiên cứu can thiệp, trong khi đó thu hẹp phạm vi nghiên cứu và ghép cặp đợc áp dụng trong tất cả các nghiên cứu phân tích. 3.3.1. Chọn ngẫu nhiên Chọn ngẫu nhiên có một u điểm lớn là loại trừ đợc các yếu tố nhiễu. Với một cỡ mẫu vừa đủ lớn thì kỹ thuật ngẫu nhiên có thể đảm bảo rằng tất cả các yếu tố nhiễu, bao gồm những yếu tố hiện đã biết, không biết hoặc không nghĩ đến đợc phân phối đều trong các nhóm nghiên cứu. Nếu các yếu tố nhiễu biết đến hay nghi ngờ không đợc phân đều trong các nhóm nghiên cứu, vì mẫu cỡ nhỏ, hoặc vì vai trò của may rủi, thì chúng ta sẽ có thể áp dụng một số kỹ thuật khác trong phân tích để kiểm soát chúng. Tuy nhiên nếu có sự phối không đồng đều các yếu tố nhiễu tiềm ẩn mà ta không biết thì chúng ta thể kiểm soát đợc chúng trong giai đoạn phân tích. Cho nên khi dùng kỹ thuật chọn ngẫu nhiên để kiểm soát đợc các yếu tố nhiễu thì điều quan trọng là cỡ mẫu phải đủ lớn. 3.3.2. Thu hẹp phạm vi nghiên cứu Nh ta nói ở trên hậu quả của nhiễu sẽ không xảy ra khi các yếu tố nhiễu tiềm ẩn đ- ợc phân phối đều hoặc ở nhóm phơi nhiễm hoặc ở nhóm bệnh. Để làm đợc nh vậy, có thể áp dụng phơng pháp giới hạn tiêu chuẩn chọn đối tợng nghiên cứu vào các nhóm đặc biệt có liên quan đến nhiễu. Thí dụ, nếu giới tính và chủng tộc là những yếu tố nhiễu tiềm ẩn thì ta nên chọn vào nghiên cứu chỉ gồm nam da mầu hoặc nữ da trắng. Đối với tuổi cũng vậy, việc khống chế tuổi có thể đợc thực hiện bằng cách giới hạn đối tợng nghiên cứu ở nhóm tuổi nào đó tuơng ứng với tỷ lệ mắc bệnh tơng đối đồng nhất. Thu hẹp phạm vi nghiên cứu là một biện pháp đơn giản, thuận tiện dễ làm, ít tốn kém để kiểm soát nhiễu tiềm ẩn. Tuy nhiên , phơng pháp này cũng có một số hạn chế cần chú ý đến sau đây: Thu hẹp phạm vi nghiên cứu có thể làm giảm khá nhiều số ngời đủ tiêu chuẩn tham gia nghiên cứu, nên có thể gây nhiều khó khăn trong việc đạt đợc cỡ mẫu cần thiết với lực mẫu thống kê mong muốn trong một khoảng thời gian hợp lý . Thu hẹp phạm vi nghiên cứu vẫn có thể còn tồn tại yếu tố nhiễu nếu tiêu chuẩn giới hạn cha đủ hẹp. Ví dụ trong một nghiên cứu về rèn luyện thể lực và nhồi máu cơ tim, một yếu tố nhiễu quan trọng cần phải khống chế là tuổi. Nếu chỉ hạn chế nghiên cứu ở lứa tuổi 40-65 vẫn còn nhiễu tiềm ẩn bởi vì tỉ lệ nhồi máu cơ tim và rèn luyện thể lực thay đổi trong khoảng tuổi quá rộng đó. Tơng tự, nếu giới hạn quần thể nghiên cứu ở những ngời đã từng hút thuốc lá không thôi sẽ không đủ để khống chế nhiễu là hút thuốc lá, vì nguy cơ nhồi máu cơ tim có liên quan đến hút thuốc lá hiện tại chứ không liên quan đến hút thuốc lá trong quá khứ. Nhợc điểm lớn nhất của việc thu hẹp phạm vi nghiên cứu là không cho phép đánh giá sự kết hợp giữa phơi nhiễm và bệnh ở các mức độ khác nhau. Ví dụ, trong nghiên cứu về rèn luyện thể lực và nhồi máu cơ tim, hạn chế quần thể nghiên cứu chỉ ở nam hoặc ở nữ chắc chắn sẽ khống chế đợc ảnh hởng nhiễu của yếu tố giới. Nhng ngời ta không thể biết đợc sự khác nhau về mức độ kết hợp giữa rèn luyện thể lực và nhồi máu cơ tim giữa nam và nữ. Thu hẹp phạm vi nghiên cứu có thể làm giảm tính khái quát hóa kết quả nghiên cứu nhng không ảnh hởng đến tính giá trị của kết hợp quan sát đợc, thậm chí càng làm tăng giá trị do loại trừ ảnh hởng của yếu tố nhiễu. 3.3.3. Biện pháp ghép cặp Không giống nh các phơng pháp chọn ngẫu nhiên và thu hẹp phạm vi nghiên cứu thờng dùng để khống chế nhiễu trong giai đoạn thiết kế nghiên cứu, ghép cặp đợc cân nhắc đến cả khi thiết kế và phân tích nghiên cứu. Trong nghiên cứu ghép cặp, các yếu tố nhiễu đợc đa vào nghiên cứu, nhng các đối tựong nghiên cứu đợc chọn sao cho các yếu tố nhiễu đợc phân bố đề trong các nhóm nghiên cứu. Ví dụ trong nghiên cứu bệnh chứng về rèn luyện thể lực và nhồi máu cơ tim, trong đó tuổi, giới và hút thuốc lá là các yếu tố nhiễu tiềm ẩn, mỗi trờng hợp bệnh đợc ghép cặp với một trờng hợp đối chứng cùng tuổi, giới và mức độ hút thuốc lá. Ví dụ, một bệnh nhân nhồi máu cơ tim nữ 65 tuổi hiện đang hút thuốc lá nặng đợc ghép cặp với một phụ nữ cùng tuổi hút thuốc lá nặng nhng cha bao giờ bị nhồi máu cơ tim. Bằng cách này, ghép cặp làm cho các yếu tố nhiễu tiềm ẩn đợc phân bố đều nh nhau ở cả hai nhóm nghiên cứu. Các biện pháp ghép cặp và tính toán kết quả nghiên cứu từ kỹ thuật ghép cặp này đợc trình bày ở một bài riêng. ở đây chỉ nêu một số u điểm và hạn chế của nó. Ưu điểm: Ghép cặp, nh đã nêu ở trên là một kỹ thuật khống chế nhiễu rất hiệu qủa, đã đợc sử dụng rộng rãi trong nhiều năm qua. Đối với một số biến số, nếu không sử dụng ghép cặp trong thiết kế nghiên cứu sẽ không có đủ số cá thể ở các nhóm nghiên cứu giống nhau về các yếu tố nhiễu để khống chế nó trong giai đoạn phân tích. Nói cách khác, ghép cặp là cần thiết đối với bất kì yếu tố nhiễu nào mà chúng không đủ chung nhau giữa các nhóm. Những biến phức tạp nh hàng xóm, anh em ruột có nhiều yếu tố khác nhau về môi trờng hay di truyền là rất khó định lợng và kiểm soát bằng các phơng pháp khác. Bằng cách ghép cặp anh em ruột ngời ta có thể kiểm soát đợc nhiều yếu tố có liên quan đến gia đình nh di truyền, môi trờng, ăn kiêng, tình trạng kinh tế xã hội, sử dụng dịch vụ y tế. Tơng tự nh vậy, ngời ta thờng ghép cặp những ngời hàng xóm có cùng phơi nhiễm với môi trờng và các yếu tố tầng lớp xã hội, dân tộc. Nếu nhóm chứng đợc chọn ngẫu nhiên từ quần thể tổng quát và xác định sự kết hợp giữa phơi nhiễm và bệnh trong những ngời hàng xóm, thì chỉ có một đến hai ngời hàng xóm tham gia vào nghiên cứu do đó rất khó phân tích. Mỗi cá thể ở nhóm đối chứng phải đợc chọn ghép cặp với những bệnh nhân để bảo đảm các thông tin thu thập đợc có thể so sánh đợc với nhau. Ngoài ra, ghép cặp có thể có ích khi số trờng hợp bệnh nhỏ. Trong trờng hợp này, các đặc trng cơ bản khác nhau giữa các nhóm nghiên cứu do sự biến thiên ngẫu nhiên và do cỡ mẫu không đủ để tạo ra các nhóm nhỏ có chung yếu tố nhiễu để kiểm soát chúng khi phân tích. Hạn chế: Những hạn chế của kỹ thuật ghép cặp là: Ghép cặp là kỹ thuật khó, tốn kém về kinh phí và thời gian. Rất khó chọn ra đợc những cặp ghép chặt chẽ theo đúng và đủ tiêu chuẩn về từng biến số nhiễu. Do đó về nguyên lý nó đợc sử dụng trong nghiên cứu phân tích, nh- ng nó ít đợc áp dụng trong nghiên cứu thuần tập trên phạm vi lớn. Trong nghiên cứu đó, để đạt đợc tính gía thành hiệu quả là phải chấp nhận sự đa dạng của các cá thể nghiên cứu và sử dụng các phơng pháp khống chế nhiễu khác nh phân tầng hay phân tích đa biến. Do đó, ghép cặp thờng đợc sử dụng trong các nghiên cứu bệnh chứng với cỡ mẫu nhỏ. Ngay cả trong trờng hợp đó, cần phải cân nhắc đến giá thành thu thập các thông tin về các yếu tố nhiễu tiềm ẩn và lựa chọn các cá thể ở nhóm đối chứng đề ghép cặp. Ghép cặp khó đạt đợc mẫu cỡ cần thiết vì cỡ mẫu sẽ phải bao gồm nhiều khả năng kết hợp. Thí dụ trong một nghiên cứu chỉ có 3 yếu tố phải ghép cặp nh giới (2 nhóm), tuổi (5 nhóm) và chủng tộc (3 nhóm) thì sẽ phải có tới 30 (2x5x3) khả năng kết hợp phải đợc xem xét trong việc tìm ra một cá thể đối chứng thích hợp. Khi đủ số ngời nghiên cứu ở nhóm bệnh thì ghép cặp theo tỉ lệ 1/1 là một thiết kế có ý nghĩa thống kê nhất. Khi số ngời ở nhóm bệnh ít, lực thống kê có thể tăng lên bằng cách ghép nhiều cá thể đối chứng cho một cá thể bị bệnh, nhng không nên quá tỉ lệ 4/1. Ghép cặp không có khả năng đánh gía đợc hậu quả của một yếu tố đợc ghép cặp. Với những u và nhợc điểm trên, ghép cặp không phải là một kĩ thuật thờng xuyên đợc áp dụng mà phải cân nhắc kĩ lỡng khi sử dụng. Có nhiều kĩ thuật khống chế nhiễu khi phân tích sẽ khắc phục những nhợc điểm của ghép cặp. Trong hầu hết các trờng hợp, ngời ta thờng chọn cỡ mẫu phù hợp các nhóm nghiên cứu rồi phân tích phân tầng hay phân tích đa biến để hạn chế yếu tố nhiễu. Phân tầng là kĩ thuật khống chế nhiễu khi phân tích hay đánh giá sự kết hợp theo một nhóm hay một tầng đồng nhất về biến số gây nhiễu. Ví dụ, nếu giới là yếu tố nhiễu, sự kết hợp giữa phơi nhiễm và bệnh phải đợc phân tích riêng biệt ở nam và nữ. Nhng trên thực tế nó có nhiều hạn chế về kinh tế và khoa học khiến cho ngời ta không a thích sử dụng lắm, trừ khi trong điều kiện và hòan cảnh nhất định. Tóm lại, trong tất cả các nghiên cứu phân tích, đặc biệt là các thiết kế nghiên cứu bệnh chứng và tuần tập, nhiễu phải luôn đợc xem xét đến khi phân tích và giải thích kết qủa. Có nhiều phơng pháp khống chế nhiễu trong thiết kế và phân tích các nghiên cứu: giới hạn nghiên cứu, ghép cặp, chọn ngẫu nhiên (trong thử nghiệm lâm sàng) trong thiết kế cũng nh trong phân tích sử dụng kỹ thuật phân tầng hay phân tích đa biến. Không có một phơng pháp riêng biệt nào là tối u. Mỗi phơng pháp đều có những u và nhợc điểm riêng của nó. Trong hầu hết các tình huống, kết hợp các phơng pháp trên sẽ cung cấp tốt hơn các thông tin và bản chất của số liệu và sẽ khống chế có hiệu qủa hơn khi chỉ áp dụng một phơng pháp. Câu hỏi lợng giá: 1. Có những loại sai số nào trong dịch tễ học? 2. Cách khống chế cho từng loại sai số trong dịch tễ học? . 3. Sai số do các yếu tố gây nhiễu 3.1. Định nghĩa Nhiễu định nghĩa là một yếu tố làm sai lệch ảnh hởng của phơi nhiễm đối với bệnh nh là vai trò của một yếu tố thứ ba. Nhiễu cũng là một yếu tố. so với yếu tố phơi nhiễm cần nghiên cứu, và nếu nó lại là yếu tố không kết hợp căn nguyên với nguy cơ của bệnh thì càng tốt. Trên thực tế, các yếu tố gây nhiễu liên quan rõ rệt với yếu tố nguy. hình dới đây, yếu tố nhiễu là một biến số có kết hợp với phơi nhiễm và độc lập với phơi nhiễm. Nó là yếu tố nguy cơ của bệnh. Tuy nhiên, phơi nhiễm làm thay đổi yếu tố nhiễu rồi yếu tố nhiễu lại