BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ HƯƠNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN THEOPHYLIN GIẢI PHÓNG THEO NHỊP BẰNG PHƯƠNG PHÁP BAO BỘT KHÔ KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 05/2014 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ HƯƠNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN THEOPHYLIN GIẢI PHÓNG THEO NHỊP BẰNG PHƯƠNG PHÁP BAO BỘT KHÔ KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: 1. TS. Nguyễn Thạch Tùng 2. ThS. Nguyễn Huy Tuấn Nơi thực hiện: Bộ môn Bào Chế Trường Đại học Dược Hà Nội HÀ NỘI – 05/2014 LỜI CẢM ƠN Trước tiên, em xin gửi lời biết ơn sâu sắc đến PGS.TS. Phạm Thị Minh Huệ, T.S Nguyễn Thạch Tùng và ThS. Nguyễn Huy Tuấn đã luôn luôn tận tâm hướng dẫn, động viên và giúp đỡ em trong quá trình học tập và nghiên cứu khoa học. Em xin được gửi lời cảm ơn tới toàn thể thầy cô giáo, các anh chị kỹ thuật viên Bộ môn Bào chế đã hết lòng quan tâm, giúp đỡ và tạo điều kiện tốt nhất để em hoàn thành được khóa luận này. Em cũng xin chân thành cảm ơn tới Ban giám hiệu, các thầy cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội đã cùng với tri thức và tâm huyết, truyền đạt cho em những kiến thức quý báu trong suốt thời gian học tập tại trường. Cuối cùng, em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, những người bạn, người anh, chị, em đã luôn ở bên, quan tâm, động viên em vượt qua khó khăn trong cuộc sống và học tập, là động lực để em học tập, rèn luyện và nghiên cứu tại Trường Đại học Dược Hà Nội. Hà Nội, ngày 14 tháng 05 năm 2014 Sinh viên Nguyễn Thị Hương MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ 1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 2 1.1. Đại cương về theophylin 2 1.1.1. Công thức hóa học 2 1.1.2. Tính chất 2 1.1.3. Đặc điểm dược động học 2 1.1.4. Tác dụng dược lý 2 1.1.5. Chỉ định, chống chỉ định 2 1.1.6. Liều dùng 3 1.1.7. Một số chế phẩm của theophylin có trên thị trường 3 1.2. Đại cương về thuốc giải phóng theo nhịp 3 1.2.1. Khái niệm thuốc giải phóng theo nhịp sinh học 3 1.2.2. Ưu nhược điểm của thuốc giải phóng theo nhịp sinh học 4 1.2.3. Phân loại thuốc giải phóng theo nhịp sinh học 4 1.2.4. Một số nghiên cứu về theophylin giải phóng theo nhịp 6 1.3. Đại cương về phương pháp bao bột khô 7 1.3.1. Khái niệm 7 1.3.2. Ưu, nhược điểm 7 1.3.3. Phân loại phương pháp bao bột khô 7 1.3.4. Cơ chế hình thành lớp vỏ bao 9 1.3.5. Một số yếu tố ảnh hưởng tới hình thành lớp vỏ bao 10 1.3.6. Một số nghiên cứu về phương pháp bao bột khô 12 CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 14 2.1. Nguyên liệu và thiết bị 14 2.1.1. Nguyên liệu 14 2.1.2. Thiết bị nghiên cứu 15 2.2. Nội dung nghiên cứu 15 2.3. Phương pháp thực nghiệm 15 2.3.1. Phương pháp xây dựng đường chuẩn 15 2.3.2. Phương pháp bào chế 16 2.3.2.1. Phương pháp bào chế viên nhân 16 2.3.2.2. Phương pháp bao lớp kiểm soát giải phóng (phương pháp bao bột khô) . 16 2.3.3. Phương pháp đánh giá 17 2.3.3.1. Phương pháp đánh giá viên nhân 17 2.3.3.2. Phương pháp đánh giá viên bao 19 2.3.3.3. Phương pháp đo nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh 20 2.3.3.4. Phương pháp đánh giá hình ảnh bề mặt và mặt cắt ngang lớp vỏ bao 21 CHƯƠNG 3. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 22 3.1. Xây dựng đường chuẩn về mối tương quan giữa nồng độ và mật độ quang 22 3.2. Xây dựng công thức bào chế viên theophylin giải phóng theo nhịp bằng phương pháp bao bột khô 22 3.2.1. Xây dựng công thức viên nhân chứa 100 mg theophylin 23 3.2.1.1. Ảnh hưởng của tá dược rã 23 3.2.1.2. Ảnh hưởng của tá dược độn 24 3.2.2. Xây dựng công thức lớp vỏ bao theophylin giải phóng theo nhịp bằng phương pháp bao bột khô 26 3.2.2.1. Ảnh hưởng của talc 27 3.2.2.2. Ảnh hưởng của loại HPMC 29 3.2.2.3. Ảnh hưởng của tỉ lệ khối lượng lớp vỏ bao 30 3.2.2.4. Ảnh hưởng của chất tạo kênh 31 3.2.2.5. Ảnh hưởng của chất hóa dẻo 34 3.3. Đánh giá ảnh hưởng của yếu tố thuộc quy trình ủ tới giải phóng dược chất từ viên bao 37 3.3.1. Ảnh hưởng của nhiệt độ ủ 37 3.3.1.1. Ảnh hưởng của nhiệt độ ủ tới nhiệt chuyển độ hóa thủy tinh của màng phim HPMC K4M 37 3.3.1.2. Ảnh hưởng của nhiệt độ tới hình ảnh bề mặt và mặt cắt lớp vỏ bao 38 3.3.1.3. Ảnh hưởng của nhiệt độ ủ lên giải phóng dược chất 40 3.3.2. Ảnh hưởng của thời gian ủ 41 3.3.3. Ảnh hưởng của thời gian sau ủ 43 KÊT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 45 TÀI LIỆU THAM KHẢO 1 PHỤ LỤC 1………………………………………………………………………… PHỤ LỤC 2 5 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CÁC CHỮ VIẾT TẮT BP Dược điển Anh CAP Cellulose acetat phtalat CHD Chất hóa dẻo CT Công thức DBP Dibutyl phtalat DĐVN IV Dược điển Việt Nam IV ĐKT Điều kiện thường EC Ethyl cellulose Gp hoặc gp Giải phóng GPDC Giải phóng dược chất GPKD Giải phóng kéo dài GPTN Giải phóng theo nhịp HEC Hydroxylethyl cellulose HPC Hydroxypropyl cellulose HPMC Hydroxyl propyl methyl cellulose L-HPC Hydroxypropyl cellulose trọng lượng phân tử thấp SD Độ lệch chuẩn SSG Natri starch glycolat T,t Thời gian TB Trung bình TEC Trietyl citrate Tg Nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh TKHH Tinh khiết hóa học T lag , t lag Thời gian tiềm tàng TLVB Tỉ lệ khối lượng lớp vỏ bao TPL Theophylin USP Dược điển Mỹ DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 1.1. Một số nghiên cứu về phương pháp bao bột khô 12 Bảng 2.1. Nguyên liệu sử dụng 14 Bảng 3.1. Công thức viên nhân với một số loại tá dược khác nhau 23 Bảng 3.2. Phần trăm TPL giải phóng từ viên nhân sử dụng tá dược rã khác nhau 23 Bảng 3.3: Phần trăm TPL giải phóng từ viên nhân sử dụng tá dược độn khác nhau 25 Bảng 3.4. Thành phần công thức viên nhân 25 Bảng 3.5. Độ cứng, độ mài mòn, hàm lượng trung bình viên, khối lượng trung bình viên CT4 26 Bảng 3.6. Công thức lớp vỏ bao với một số loại tá dược khác nhau 27 Bảng 3.7. Phần trăm TPL giải phóng từ viên bao có tỉ lệ talc lớp vỏ bao khác nhau 28 Bảng 3.8. Phần trăm TPL giải phóng từ viên bao bằng các loại HPMC khác nhau 29 Bảng 3.9. Phần trăm TPL giải phóng từ viên bao CT 4.3 ở các TLVB khác nhau 30 Bảng 3.10. Phần trăm TPL giải phóng từ viên bao có các chất tạo kênh khác nhau 31 Bảng 3.11. Phần trăm TPL giải phóng từ viên bao có tỉ lệ chất tạo kênh khác nhau 33 Bảng 3.12. Phần trăm TPL giải phóng từ viên bao sử dụng các loại chất hóa dẻo khác nhau 36 Bảng 3.13. Hình ảnh bề mặt và hình ảnh cắt ngang của viên bao ủ ở ĐKT và ở 80 o C trong 24 giờ 39 Bảng 3.14. Phần trăm TPL giải phóng từ viên bao ủ ở những nhiệt độ khác nhau trong 24 giờ 40 Bảng 3.15. Phần trăm TPL giải phóng từ viên bao ủ ở 60 o C trong các thời gian khác nhau 42 Bảng 3.16. Phần trăm TPL giải phóng từ viên bao ủ ở 60 o C trong 24 giờ sau các khoảng thời gian sau khác nhau 47 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ Trang Hình 1.1. Mô hình thuốc giải phóng thuốc theo nhịp 3 Hình 1.2. Hệ bao màng giải phóng theo nhịp 4 Hình 1.3. Hệ nút giải phóng theo nhịp 5 Hình 1.4. Hệ bơm thẩm thấu giải phóng theo nhịp 5 Hình 1.5. Sơ đồ minh họa các máy bao khô chất hóa dẻo 8 Hình 1.6. Sơ đồ minh họa máy bao khô dựa trên nhiệt kết dính 9 Hình 1.7. Minh họa cơ chế hình thành màng phim trong bao bột khô 9 Hình 3.1. Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ TPL và mật độ quang đo tại bước sóng 272 nm. 22 Hình 3.2. Phần trăm TPL giải phóng từ viên nhân sử dụng các loại tá dược rã khác nhau 24 Hình 3.3. Phần trăm TPL giải phóng từ viên nhân sử dụng các loại tá dược độn khác nhau 25 Hình 3.4. Phần trăm TPL giải phóng từ viên bao có tỉ lệ talc trong lớp vỏ bao khác nhau 28 Hình 3.5. Phần trăm TPL giải phóng từ viên bao bằng các loại HPMC khác nhau 29 Hình 3.6. Phần trăm TPL giải phóng từ viên bao CT4.3 ở các TLVB khác nhau 30 Hình 3.7. Phần trăm TPL giải phóng từ viên bao có các loại chất tạo kênh khác nhau 32 Hình 3.8. Phần trăm TPL giải phóng từ viên bao có tỉ lệ chất tạo kênh khác nhau 33 Hình 3.9. Nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh của màng phim K4M với các loại chất hóa dẻo khác nhau 34 Hình 3.10. Phần trăm TPL giải phóng từ viên bao sử dụng các loại CHD khác nhau 36 Hình 3.11. Nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh của màng phim K4M sử dụng DBP và ủ ở các điều kiện khác nhau 38 Hình 3.12. Phần trăm TPL giải phóng từ viên bao ủ 24 giờ ở những nhiệt độ khác nhau 40 Hình 3.13. Phần trăm TPL giải phóng từ viên bao ủ ở 60 o C trong các thời gian khác nhau 42 Hình 3.14. Phần trăm TPL giải phóng từ viên bao ủ ở 60 o C trong 24 giờ sau các khoảng thời gian khác nhau 43 Hình PL1. Sơ đồ bào chế viên nhân theophylin 100 mg PL 1 Hình PL2. Sơ đồ bao viên bằng phương pháp bao bột khô PL2 [...]... bao khô chủ yếu ứng dụng trong bao đường và hầu như chưa có nghiên cứu nào nhằm ứng dụng kỹ thuật bao khô trong kiểm soát giải phóng dược chất Xuất phát từ những vấn đề trên, chúng tôi thực hiện đề tài Nghiên cứu bào chế viên theophylin giải phóng theo nhịp bằng phương pháp bao bột khô với mục tiêu sau: Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên theophylin 100 mg giải phóng theo nhịp bằng phương pháp. .. công.Vì vậy chúng tôi lựa chọn bào chế viên theophylin giải phóng theo nhịp với cấu trúc gồm viên nhân chứa dược chất bào chế bằng phương pháp xát hạt ướt và lớp vỏ bao kiểm soát giải phóng bào chế bằng phương pháp bao bột khô 1.3 Đại cương về phương pháp bao bột khô 1.3.1 Khái niệm Bao bột khô là công nghệ bao trong đó bột nguyên liệu được bao trực tiếp lên các dạng bào chế rắn không sử dụng hoặc sử dụng... kiểm soát giải phóng) , qui trình bào chế đơn giản (có thể bao dập tạo viên nén hoặc bao màng phim một lớp polyme kiểm soát giải phóng) phù hợp để áp dụng phương pháp bao bột khô 1.2.4 Một số nghiên cứu về theophylin giải phóng theo nhịp Năm 2007, Mastiholimath V.S và cộng sự đã tiến hành bào chế thân nang không thấm nước chứa vi nang (TPL, Eudragit L100, Eudragit S100) được bào chế bằng phương pháp nhũ... dung nghiên cứu - Phát triển quy trình bao bột khô bào chế viên theophylin giải phóng theo nhịp - Đánh giá ảnh hưởng các yếu tố công thức màng bao tới giải phóng dược chất từ viên bao - Đánh giá ảnh hưởng của thời gian, nhiệt độ ủ và thời gian sau ủ tới giải phóng dược chất từ viên bao 2.3 Phương pháp thực nghiệm 2.3.1 Phương pháp xây dựng đường chuẩn Chuẩn bị dãy chuẩn: cân chính xác 100 mg theophylin. .. Phân loại thuốc giải phóng theo nhịp sinh học Có nhiều cách phân loại thuốc giải phóng theo nhịp, trong đó phân loại theo phương pháp thiết kế hệ GPTN dễ dàng áp dụng trong thực tế, gồm 3 loại: - Hệ GPTN dựa trên màng bao kiểm soát giải phóng - Hệ GPTN dựa trên nút kiểm soát giải phóng - Hệ GPTN bằng bơm thẩm thấu [18] 1.2.3.1 Hệ giải phóng theo nhịp dựa trên màng bao kiểm soát giải phóng - Đặc điểm:... dụng phương pháp đo quang ở bước sóng 272 nm để định lượng TPL  Để định lượng TPL trong các môi trường trên bằng phương pháp đo quang tại bước sóng 272 nm cần pha loãng mẫu thử và chuẩn có nồng độ nằm trong khoảng tuyến tính để kết quả định lượng được chính xác hơn 3.2 Xây dựng công thức bào chế viên theophylin giải phóng theo nhịp bằng phương pháp bao bột khô Với mục tiêu xây dựng được viên giải phóng. .. mục tiêu xây dựng được viên giải phóng theo nhịp có: thời gian tiềm tàng 6-7 giờ (dược chất giải phóng dưới 10%), sau 8 giờ trên 85% dược chất giải phóng 23 Tiến hành bào chế viên giải phóng theo nhịp gồm 2 phần: viên nhân và lớp vỏ bao kiểm soát giải phóng 3.2.1 Xây dựng công thức viên nhân chứa 100 mg theophylin Mục tiêu lựa chọn viên nhân có khả năng giải phóng dược chất tốt nhất Tiến hành khảo... dài Vì vậy, đề tài được thực hiện với mục đích, áp dụng phương pháp bao mới - phương pháp bao bột khô chất hóa dẻo để bào chế dạng giải phóng theo nhịp chứa theophylin 14 CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Nguyên liệu và thiết bị 2.1.1 Nguyên liệu Bảng 2.1 Nguyên liệu sử dụng Nguyên liệu, tá dược, dung môi STT Nguồn gốc Tiêu chuẩn 1 Theophylin khan Trung quốc USP 32 2 Avicel PH 101 Trung... các dạng thuốc kiểm soát giải phóng Dưới đây là một số ví dụ minh họa Bảng 1.1 Một số nghiên cứu về phương pháp bao bột khô Dược chất Nguyên liệu Dang bào chế Năm 1 Phương pháp bao bột khô chất hóa dẻo Pancreatin [21] Polyme: HPMCAS CHD: triacetin, TEC, ATBC, Propanolol hydrochlorid Polyme: Eudragit RS, EC [24], [26] CHD: TEC, AMG, ATBC Theophylin [11], [12] Theophylin [35] Theophylin [15] Polyme: HPMCAS... trị và tăng khả năng Giải phóng thuốc tuân thủ của bệnh nhân [5], [14], [19], [23] A: giải phóng thuốc hoàn toàn sau tlag B: giải phóng thuốc trì hoãn sau tlag C: giải phóng thuốc kéo dài saut lag tlag Hình 1.1 Mô hình thuốc giải phóng thuốc theo nhịp [5], [23] 4 1.2.2 Ưu nhược điểm của thuốc giải phóng theo nhịp sinh học 1.2.2.1 Ưu điểm - Tăng hiệu quả điều trị do thuốc được giải phóng tại ví trí đích, . tài Nghiên cứu bào chế viên theophylin giải phóng theo nhịp bằng phương pháp bao bột khô với mục tiêu sau: Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên theophylin 100 mg giải phóng theo nhịp. Phương pháp bào chế 16 2.3.2.1. Phương pháp bào chế viên nhân 16 2.3.2.2. Phương pháp bao lớp kiểm soát giải phóng (phương pháp bao bột khô) . 16 2.3.3. Phương pháp đánh giá 17 2.3.3.1. Phương. giải phóng theo nhịp với cấu trúc gồm viên nhân chứa dược chất bào chế bằng phương pháp xát hạt ướt và lớp vỏ bao kiểm soát giải phóng bào chế bằng phương pháp bao bột khô. 1.3. Đại cương về phương