BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI MAI THỊ LAN ANH KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC CHỐNG ĐÔNG MÁU KHÁNG VITAMIN K TẠI KHOA C6 VIỆN TIM MẠCH QUỐC GIA KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ HÀ NỘI – 2014 BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI MAI THỊ LAN ANH KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC CHỐNG ĐÔNG MÁU KHÁNG VITAMIN K TẠI KHOA C6 VIỆN TIM MẠCH QUỐC GIA KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ Ngƣời hƣớng dẫn: 1. ThS. Nguyễn Thị Hiền 2. TS. Trần Song Giang Nơi thực hiện: 1. Bộ môn Y học cơ sở 2. Khoa C6 – Viện Tim mạch quốc gia (bệnh viện Bạch Mai) HÀ NỘI - 2014 LỜI CẢM ƠN Với lòng kính trọng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc nhất tới ThS. Nguyễn Thị Hiền – giảng viên bộ môn Y học cơ sở, TS. Trần Song Giang – bác sĩ khoa C6 Viện Tim mạch quốc gia là những người thầy đã trực tiếp hướng dẫn, hết lòng chỉ bảo và tận tình giúp đỡ tôi trong suốt thời gian thực hiện đề tài này! Tôi xin chân thành cảm ơn: Các thầy cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội, đặc biệt là các thầy cô bộ môn Y học cơ sở - Dược lý – Dược lâm sàng đã trực tiếp dạy dỗ, truyền đạt những kiến thức quý giá trong quá trình học tập cũng như trong khoảng thời gian làm khóa luận. Tập thể y bác sĩ, cán bộ, nhân viên khoa C6 viện Tim Mạch quốc gia, các thầy cô trong ban giám hiệu, phòng Hành chính – Tổng hợp trường Đại học Dược Hà Nội đã taọ mọi điều kiện tốt, giúp đỡ tôi trong quá trình thu số liệu và thực hiện khóa luận. Các anh chị em trong facebook “Nhóm tải báo” đã rất nhiệt tình giúp đỡ, download các bài báo, tài liệu tham khảo quý báu để tôi hoàn thành khóa luận. Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn vô hạn tới gia đình, bạn bè và những người thân yêu đã luôn ở cạnh, động viên, khích lệ, chia sẻ nhưng khó khăn trong cuộc sống cũng như trong quá trình thực hiện khóa luận này! Hà Nội, tháng 5 năm 2014 Sinh viên Mai Thị Lan Anh./ Mục lục ĐẶT VẤN ĐỀ 1 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 2 1.1 Quá trình đông máu 2 1.1.1. Khái quát về cơ chế đông máu 2 1.1.2. Các giai đoạn của quá trình đông máu huyết tương 2 1.1.3. Khái quát về quá trình tăng đông và huyết khối 4 1.2. Các xét nghiệm đông máu thƣờng dùng trên lâm sàng 7 1.2.1. Thời gian chảy máu 7 1.2.2. Đếm số lượng tiểu cầu 7 1.2.4. Thời gian Prothrombin 7 1.2.5. Thời gian thromboplastin hoạt hóa từng phần (aPTT) 8 1.2.6. Thời gian thrombin 9 1.3. Tổng quan về thuốc chống đông máu kháng vitamin K 9 1.3.1. Dược lý và cơ chế tác dụng 10 1.3.2. Dược động học 11 1.3.3. Chỉ định 13 1.3.4. Liều dùng – cách dùng 14 1.3.5. Theo dõi điều trị 15 1.3.6. Xử trí khi quá liều 16 1.3.7. Tác dụng phụ của thuốc chống đông kháng vitamin K 17 1.3.8. Chống chỉ định 18 1.3.9. Tương tác thuốc 18 CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20 2.1. Đối tƣợng nghiên cứu 20 2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu 20 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu 20 2.2.2. Phương pháp lấy mẫu 20 2.2.3. Thu thập thông tin 20 2.3. Nội dung nghiên cứu 20 2.3.1. Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 20 2.3.2. Thực trạng sử dụng thuốc chống đông kháng vitamin K 21 2.4. Xử lý số liệu 22 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NHẬN XÉT VÀ BÀN LUẬN 23 3.1. Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 23 3.1.1. Tuổi/Giới 23 3.1.2. Thời gian sử dụng AVK 24 3.1.3. Đặc điểm bệnh lý của các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 24 3.1.4. Đặc điểm chức năng gan thận của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 25 3.2. Thực trạng sử dụng thuốc của bệnh nhân 26 3.2.1. Danh mục các AVK được sử dụng 26 3.2.2. Đường dùng, cách dùng 28 3.2.3. Liều dùng 29 3.2.4. Giám sát điều trị 32 3.2.5. Tác dụng phụ của thuốc chống đông kháng vitamin K 36 3.2.6. Tương tác của thuốc chống đông kháng vitamin K 39 3.2.7. Kết quả điều trị 43  KẾT LUẬN 46  ĐỀ XUẤT 47 TÀI LIỆU THAM KHẢO 48 CÁC CHỮ VIẾT TẮT ACCP : American College of Chest Physicians (Hiệp hội các bác sĩ Lồng ngực Hoa Kỳ) ADR : Adverse Drug Reaction (Phản ứng có hại của thuốc) APC : Activated protein C (Protein C hoạt hóa) APTT : Activated partial thrombopastin (Thời gian thrompoplastin từng phần hoạt hóa) ATIII : Antithrombin III AVK :Anti vitamin K (Thuốc kháng vitamin K) BN : Bệnh nhân DIC : Disseminated intravascular clotting (Hội chứng đông máu rải rác/lan tỏa) EHRA : European Heart Rythme Association (Hiệp hội nhịp tim Châu Âu) FDA : Food and Drug Administration (Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ) INR : International Normallized Ratio (Chỉ số bình thường hóa quốc tế) ISI : International Sensitivity Index OR : Odd Ratio (Tỉ số Odd) PPI : Proton-pump inhibitor (Thuốc ức chế bơm proton) PT : Prothrombin time (Thời gian Prothrombin) PTr : Prothrombin ratio (Tỉ số Prothrombin) RR : Relative Risk (Nguy cơ tương đối) TFPI : Tissue factor pathway inhibitor (Chất ức chế con đường yếu tố mô) TB : Trung bình TT : Thrombin time (Thời gian thrombin) VKOR : Vitamin K epoxid reductase (Enzym khử Vitamin K epoxid) DANH MỤC CÁC BẢNG, HÌNH Số thứ tự Tên bảng/hình Trang Bảng 1.1. Những tình trạng tăng đông tiên phát 5 Bảng 1.2. Những tình trạng tăng đông thứ phát 5 Bảng 1.3 Các thông số dược động học của các AVK 12 Bảng 1.4 Các chỉ định chống đông lâu dài ở bệnh nhân hẹp van hai lá. 14 Bảng 2.1. Phân loại mức độ suy thận 21 Bảng 3.1. Phân bố bệnh nhân theo tuổi, giới. 23 Bảng 3.2. Đặc điểm bệnh lý của các bệnh nhân 25 Bảng 3.3. Đặc điểm chức năng gan của bệnh nhân 26 Bảng 3.4. Đặc điểm chức năng thận của các bệnh nhân 26 Bảng 3.5. Danh mục các AVK được sử dụng 27 Bảng 3.6. Tỷ lệ hai cách dùng acenocoumarol 28 Bảng 3.7. Liều dùng ban đầu của các AVK 29 Bảng 3.8. Liều dùng trung bình của các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 30 Bảng 3.9. Tỷ lệ kiểm tra INR trước liều đầu tiên 33 Bảng 3.10. Tỷ lệ hiệu chỉnh liều của các bệnh nhân 33 Bảng 3.11. Tỷ lệ hiệu chỉnh liều phân bổ theo các khoảng INR 34 Bảng 3.12. Kết quả hiệu sau hiệu chỉnh 35 Bảng 3.13. Tỉ lệ chảy máu khi sử dụng AVK 36 Bảng 3.14. Phân loại mức độ tương tác 39 Bảng 3.15. Tỉ lệ các cặp tương tác theo mức độ tương tác 39 Bảng 3.16. Tỉ lệ bệnh nhân có tương tác thuốc 42 Bảng 3.17. Phân bố INR trong mẫu nghiên cứu 43 Bảng 3.18. Kết quả INR của bệnh nhân trước khi ra viện 44 Sơ đồ 1.1. Các giai đoạn của quá trình đông máu 3 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Các thuốc chống đông kháng vitamin K (AVK) bao gồm dẫn chất coumarin được tìm thấy năm 1948 và sau đó là dẫn chất indandion có tác dụng chống đông thông qua ức chế tổng hợp các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K [44]. Từ đó đến nay, các AVK đã và đang được sử dụng rộng rãi nhằm mục đích dự phòng và điều trị bệnh lý huyết khối gây tắc mạch trong các bệnh như: rung nhĩ, huyết khối tĩnh mạch và thuyên tắc phổi, hay các bệnh van tim [16]. Tại Viện Tim Mạch Quốc gia, thuốc chống đông kháng vitamin K đã được đưa vào sử dụng hơn 25 năm nay với biệt dược chính là Sintrom (Acenocoumarol) và gần đây là Warfarin [8]. Hiệu quả trong phòng và điều trị huyết khối là rõ ràng, tuy nhiên, các AVK có tính ổn định thấp, tỷ lệ gặp biến chứng là khá cao [7][11][14]. Hơn nữa, do khoảng điều trị hẹp [18][44], tác dụng của thuốc bị ảnh hưởng nhiều bởi chế độ ăn uống và nhất là một số thuốc như: hạ sốt giảm đau, các kháng sinh cephalosporin thế hệ hai và ba, aspirin và thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs)…[18][44]. Sự biến đổi gen ở từng cá thể bệnh nhân cũng ảnh hưởng không ít đến hiệu quả điều trị của các AVK [10]. Tại Việt Nam, hiện nay, các nghiên cứu về vấn đề này chưa nhiều, chính vì vậy chúng tôi thực hiện đề tài: “Khảo sát tình hình sử dụng thuốc chống đông máu kháng vitamin K tại khoa C6 Viện Tim mạch Quốc gia” nhằm hai mục tiêu: 1. Khảo sát các đặc điểm của các bệnh nhân được sử dụng thuốc chống đông máu kháng vitamin K tại khoa C6. 2. Khảo sát thực trạng sử dụng thuốc chống đông máu kháng vitamin K trên các đối bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu. Nghiên cứu nhằm cung cấp tư liệu về tình hình sử dụng thuốc chống đông kháng vitamin K tại khoa C6 Viện Tim mạch Quốc gia, từ đó rút ra các ý kiến đóng góp để việc sử dụng thuốc an toàn và hiệu quả hơn. 2 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Quá trình đông máu 1.1.1. Khái quát về cơ chế đông máu Bình thường, máu lưu thông trong lòng mạch ở trạng thái lỏng, không bị đông nhờ có sự cân bằng giữa hệ thống đông máu và ức chế đông máu. Khi xảy ra tổn thương mạch máu, hệ thống đông cầm máu được khởi động nhằm tạo cục đông khu trú tại chỗ tổn thương, làm ngừng chảy máu. Sau khi hoàn thành chức năng cầm máu, cục máu đông sẽ được tiêu đi, trả lại sự lưu thông bình thường cho lòng mạch. Toàn bộ quá trình này cần có sự tham gia của các thành phần: thành mạch, tiểu cầu, các yếu tố đông máu, các chất ức chế đông máu và hệ thống tiêu sợi huyết. Quá trình đông cầm máu bao gồm các giai đoạn: - Cầm máu nguyên phát (tạo nút cầm máu tạm thời). - Đông máu huyết tương (tạo nút cầm máu vĩnh viễn). - Tiêu cục máu đông. Cầm máu nguyên phát (cầm máu ban đầu), diễn ra ngay tức khắc, có hai yếu tố quan trọng là tiểu cầu (kết hợp thành nút chặn tiểu cầu) và thành mạch (hiện tượng co mạch). Tiểu cầu kết dính vào nơi thành mạch bị tổn thương trực tiếp hay thông qua yếu tố von Willebrand. Cầm máu thứ phát (đông máu huyết tương) diễn ra chậm (vài phút tới giờ), dẫn tới việc hình thành cục máu đông). Sau khi ra khỏi lòng mạch 2 – 4 phút, máu bắt đầu đông lại. Đông máu nghĩa là chuyển máu từ thể lỏng sang thể đặc nhờ chuyển fibrinogen hòa tan trong huyết tương thành fibrin không hòa tan dưới xúc tác của thrombin. Các fibrin kết dính lại với nhau thành mạng lưới giam giữ các tế bào máu và huyết tương tạo thành cục máu đông [2][15]. 1.1.2. Các giai đoạn của quá trình đông máu huyết tƣơng Quá trình đông máu gồm 3 giai đoạn chính: - Giai đoạn 1: Hình thành prothrombinase. - Giai đoạn 2: Hình thành thrombin. - Giai đoạn 3: Hình thành fibrin từ fibrinogen. [...]... trạng sử dụng thuốc chống đông kháng vitamin K Khảo sát sơ bộ cho thấy tại khoa C6 Viện Tim Mạch Việt Nam có sử dụng hai loại thuốc chống đông kháng vitamin K là: Warfarin, Acenocoumarol (Sintrom) - Liều dùng, cách dùng, đường dùng của từng thuốc nghiên cứu: warfarin, aceocoumarol - Giám sát điều trị trong quá trình sử dụng thuốc + Tỷ lệ bệnh nhân được làm xét nghiệm INR trước khi dùng AVK + Khoảng... việc sử dụng thuốc chống đông hiện nay trên thế giới khi mà acenocoumarol được sử dụng rất hạn chế do thời gian bán thải ngắn, tác động chống đông máu k m ổn định Tại Hà Lan, 75% số người dùng thuốc chống đông đường uống là phenprocoumarol, số còn lại là warfarin Warfarin là thuốc chống đông được sử dụng rộng rãi nhất tại Mỹ [44] Người ta thống nhất rằng, độ ổn định của thuốc chống đông kháng vitamin K. .. cường tác dụng chống đông (không ảnh hưởng đến nồng độ kháng vitamin K huyết tương): cephalosporin thế hệ 2 – 3, clofibrate, heparin, ancrod + Cơ chế chưa rõ: erythromycin, phenytoin, ketoconazole, fluconazole, isoniazid, quinidine, vitamin E liều cao, propafenone Các thuốc tăng nguy cơ chảy máu khi phối hợp với kháng vitamin K (dù không có tác dụng chống đông) : aspirin, thuốc kháng viêm không steroid,... quan về thuốc chống đông máu kháng vitamin K Các thuốc chống đông kháng vitamin K bao gồm [2]: 9 Dẫn xuất 4 – hydroxyl coumarin: dicoumarol, warfarin, ethyl bicoumacetat, phenprocoumaron Các dẫn xuất indandion: phenyl – indandion, flourophenyl – indandion, clophenindion 1.3.1 Dƣợc lý và cơ chế tác dụng Các thuốc chống đông kháng vitamin K tác động bằng cách giảm chức năng carboxyl hóa của vitamin K nhằm... bệnh nhân khi sử dụng Trong đó, Sintrom được sử dụng nhiều nhất với 82 trường hợp (95,35%), Warfarin rất ít được sử dụng với 4 trường hợp (4,65%) Tại Viện Tim Mạch Quốc gia, thuốc chống đông máu kháng vitamin K đã được sử dụng hơn 25 năm nay để phòng và điều trị các bệnh huyết khối gây tắc mạch Thuốc được dùng chủ yếu là acenocoumarol với biệt dược Sintrom và gần đây là warfarin [7] Điều này có khác với... ngại cho việc khử vitamin K tại gan do ức chế ức chế vitamin K epoxid reductase (VKOR) – enzyme có thể chuyển đổi epoxid vitamin K thành vitamin K Sự tích lũy của epoxid vitamin K làm giảm nồng độ của vitamin K và giảm tổng hợp các yếu tố đông máu Nồng độ các yếu tố II, VII, IX, X giảm dần tương ứng với thời gian bán thải [3][18][44] Như vậy, các kháng vitamin K có tác dụng chống đông máu gián tiếp... có chỉ định và được sử dụng AVK nằm điều trị nội trú tại khoa C6 Viện Tim Mạch Quốc gia Tất cả các bệnh nhân này được lấy theo trình tự thời gian từ ngày 20/12/2013 đến ngày 31/03/2014  Tiêu chuẩn lựa chọn Tất cả các bệnh nhân có sử dụng AVK nằm điều trị nội trú tại khoa C6 Viện Tim mạch Quốc gia từ 20/12/2013 đến 31/03/2014  Tiêu chuẩn loại trừ Bệnh nhân đang điều trị tại khoa C6 nhưng trong quá... làm giảm tác dụng của thuốc Mức khuyến cáo hàm lượng vitamin K trong mỗi bữa ăn là 70 – 140 mcg/ngày 1.3.9.2 Tƣơng tác với các loại thuốc khác [2][3][45] Các thuốc đối kháng tác dụng của thuốc kháng vitamin K + Giảm hấp thu: cholestyramine + Tăng đào thải: barbiturate, rifampicin, carbamazepine, rượu + Cơ chế chưa rõ: nafcillin, sucralfate Các thuốc tăng cường tác dụng của kháng vitamin K + Ức chế đào... - Tác dụng không mong muốn: bao gồm chảy máu và các tác dụng phụ khác Căn cứ vào tài liệu [18][40][41] để phân loại mức độ chảy máu trên bệnh nhân dùng thuốc đông kháng vitamin K + Chảy máu nặng: khi bệnh nhân gặp một trong những tiêu chí sau: 1 Chảy máu gây tử vong và/hoặc 2 Chảy máu có triệu chứng tại một trong những vị trí sau: nội sọ, k t mạc, sau phúc mạc, ngoài màng tim và/hoặc 3 Chảy máu được... các yếu tố đông máu gồm: yếu tố prothrombin (yếu tố II), proconvertin (yếu tố VII), yếu tố anti hemophilia B (yếu tố IX), và yếu tố Stuart – Prower (yếu tố X), sau cùng thành yếu tố đông máu bất hoạt Trong quá trình chuyển đổi, vitamin K bị oxy hóa thành epoxid vitamin K không hoạt động Ở các bệnh nhân không sử dụng thuốc chống đông, epoxid vitamin K cân bằng thuận nghịch với vitamin K Các AVK gây trở . Khảo sát tình hình sử dụng thuốc chống đông máu kháng vitamin K tại khoa C6 Viện Tim mạch Quốc gia” nhằm hai mục tiêu: 1. Khảo sát các đặc điểm của các bệnh nhân được sử dụng thuốc chống đông. máu kháng vitamin K tại khoa C6. 2. Khảo sát thực trạng sử dụng thuốc chống đông máu kháng vitamin K trên các đối bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu. Nghiên cứu nhằm cung cấp tư liệu về tình hình. ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI MAI THỊ LAN ANH KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC CHỐNG ĐÔNG MÁU KHÁNG VITAMIN K TẠI KHOA C6 VIỆN TIM MẠCH QUỐC GIA KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ HÀ NỘI – 2014