BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ TÌNH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN INDAPAMID 1,5mg GIẢI PHÓNG KÉO DÀI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ HÀ NỘI 2013 BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ TÌNH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN INDAPAMID 1,5mg GIẢI PHÓNG KÉO DÀI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ Người hướng dẫn: 1. TS. Nguyễn Thị Thanh Duyên 2. DS. Lê Mạnh Hùng Nơi thực hiện: Bộ môn công nghiệp dược Trường Đại học Dược Hà Nội HÀ NỘI 05/2013 LỜI CẢM ƠN Tôi trân trọng bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Ts. Nguyễn Thị Thanh Duyên và DS. Lê Mạnh Hùng, người đã tận tình hướng dẫn, động viên ủng hộ tôi trong suốt quá trình thực hiện đề tài. Tôi xin chân thành cảm ơn toàn thể thầy cô giáo và các anh chị kỹ thuật viên bộ môn Công nghiệp Dược đã nhiệt tình giúp đỡ tôi đặc biệt Ds. Nguyễn Văn Thắng luôn chỉ dẫn nhiệt tình tôi trong suốt quá trình thực hiện nghiên cứu để hoàn thành đề tài. Tôi cũng xin cảm ơn Ban giám hiệu, phòng đào tạo, các thầy cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội đã dìu dắt tôi trong suốt quá trình học tập và rèn luyện trên ghế nhà trường. Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè luôn bên cạnh ủng hộ động viên tôi. Hà Nội, ngày 15 tháng 5 năm 2013 Sinh viên Nguyễn Thị Tình MỤC LỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH ẢNH, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ 1 Chƣơng 1. TỔNG QUAN 2 1.1. Đại cương về thuốc tác dụng kéo dài 2 1.1.1. Khái niệm 2 1.1.2. Ưu nhược điểm của thuốc tác dụng kéo dài 2 1.1.3. Một số dạng thuốc giải phóng kéo dài dùng qua đường tiêu hóa 3 1.1.4. Nguyên tắc bào chế hệ cốt tác dụng kéo dài và cơ chế giải phóng dược chất của hệ cốt 3 1.1.5. Đánh giá chất lượng thuốc tác dụng kéo dài 5 1.1.6. Một số tá dược kiểm soát giải phóng dùng trong thực nghiệm 6 1.2. Sơ lược về indapamid hemihydrat 9 1.2.1. Công thức cấu tạo và tính chất lí hóa 9 1.2.2. Dược động học 10 1.2.4. Định lượng indapamid trong nguyên liệu và trong chế phẩm 11 1.2.5. Các chế phẩm trên thị trường 12 1.2.6. Các nghiên cứu về dạng thuốc chứa indapamid 13 Chƣơng 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18 2.1. Nguyên vật liệu và các thiết bị 18 2.1.1 Nguyên liệu hóa chất 18 2.1.2. Thiết bị nghiên cứu 18 2.2. Phương pháp nghiên cứu 19 2.2.1. Thành phần cơ bản của công thức viên nén indapamid giải phóng kéo dài thực nghiệm. 19 2.2.2. Phương pháp bào chế viên nén 19 2.2.3. Phương pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lượng viên nén 20 Chƣơng 3. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 25 3.1. Kiểm tra lại một số chỉ tiêu trong các phương pháp đánh giá chất lượng viên indapamid giải phóng kéo dài 25 3.1.1. Phương pháp định lượng dược chất trong viên bằng phương pháp đo độ hấp thụ UV 25 3.1.2. Phương pháp định lượng dược chất trong dịch hòa tan bằng phương pháp thêm chuẩn 26 3.1.3. Định lượng dược chất bằng phương pháp HPLC 27 3.2. Khảo sát độ hòa tan từ viên đối chiếu Natrilix 1,5mg SR 30 3.3. Nghiên cứu các yếu tố ảnh hưởng tới giải phóng dược chất từ viên thực nghiệm. 31 3.3.1. Khảo sát ảnh hưởng của carbopol 940, PVP tới GPDC 32 3.3.2. Khảo sát ảnh hưởng của EC tới GPDC 33 3.3.3. Khảo sát ảnh hưởng của hình dạng và tỉ lệ cốt tới GPDC 35 3.3.4. Khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ cốt HPMC K4M và HPMC E4M tới giải phóng dược chất. 38 3.3.4. Khảo sát ảnh hưởng của tá dược trơn đến giải phóng dược chất 39 3.3.5. Khảo sát ảnh hưởng của lực dập đến giải phóng dược chất 42 3.4. Dập viên với qui mô 500 viên/ mẻ x 2 mẻ 42 3.5. Bàn luận 45 3.5.1. Về phương pháp kiểm tra chất lượng viên 45 3.5.2. Về khảo sát các yếu tố ảnh hưởng tới giải phóng dược chất 45 3.5.4. Về dập viên với qui mô 500 viên/ mẻ 48 KẾT LUẬN 49 1. Kết luận 49 2. Đề xuất 50 TÀI LIỆU THAM KHẢO CÁC CHỮ VIẾT TẮT ACE : Angiotensin Converting Enzym CT : Công thức DC : Dược chất DCP : Dicalci phosphat EC : Ethyl cellulose GPDC : Giải phóng dược chất GPKD : Giải phóng kéo dài HPMC : Hydroxypropyl methyl cellulose PVP : Polyvinyl pyrolidon K30 v/p : vòng/phút USP : Dược điển Mỹ DANH MỤC CÁC BẢNG Nội dung: Trang Bảng 2.1 : Nguyên liệu và các hóa chất nghiên cứu 18 Bảng 2.2 : Thiết bị nghiên cứu 18 Bảng 3.1 : Hiệu mật độ quang dung dịch indapamid trong môi trường đệm phosphat 25 Bảng 3.2 : Hiệu mật độ quang dung dịch indapamid trong môi trường đệm phosphat 27 Bảng 3.3 : Thời gian lưu và diện tích pic đáp ứng 28 Bảng 3.4 : Thời gian lưu và diện tích pic đáp ứng 28 Bảng 3.5 : Thời gian lưu, diện tích pic đáp ứng 29 Bảng 3.6: : Diện tích pic indapamid thu được trong 6 lần tiêm mẫu 29 Bảng 3.7 : % GPDC tại các thời điểm của viên đối chiếu (n = 3, X (%), SD) 31 Bảng 3.8 : Phương trình động học viên đối chiếu 31 Bảng 3.9 : Công thức viên nén indapamid với tỉ lệ Carbopol và PVP thay đổi 32 Bảng 3.10 : % GPDC theo thời gian từ viên thực nghiệm khi thay đổi tỉ lệ carbopol và PVP (n=3, X (%), SD) 32 Bảng 3.11 : Công thức viên indapamid khi thay đổi tỉ lệ với EC 34 Bảng 3.12 %GP indapamid viên thực nghiệm khi thay đổi tỉ lệ với EC 34 Bảng 3.13 : Công thức viên indapamid khi thay đổi hình dạng cốt và tỉ lệ cốt 36 Bảng 3.14 : %GP indapamid khi thay đổi hình dạng cốt và tỉ lệ cốt 36 Bảng 3.15 : Thành phần viên indapamid khi thay đổi tỉ lệ cốt HPMC K4M và HPMC E4M 38 Bảng 3.16 : %GPDC từ viên thực nghiệm khi thay tỉ lệ cốt HPMC K4M và HPMC E4M 38 Bảng 3.17 : Thành phần viên với tỉ lệ tá dược trơn thay đổi 40 Bảng 3.18 : %GP indapamid từ viên thực nghiệm khi thay tỉ lệ tá dược trơn 40 Bảng 3.19 : %GP indapamid từ viên thực nghiệm khi đổi lực dập viên 42 Bảng 3.20 : Một số chỉ tiêu chất lượng khi bào chế viên 42 Bảng 3.21 : %GP indapamid từ viên thực nghiệm khi dập với qui mô 500 viên/mẻ 43 Bảng 3.22 : Phương trình động học viên đối chiếu 44 Bảng 3.23 : Tiêu chuẩn đề xuất cho viên nén 1,5 mg GPKD 44 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Nội dung: Trang Hình 1.1 : Mô hình hệ cốt ăn mòn 4 Hình 1.2 : Cấu trúc phân tử HPMC 6 Hình 1.3 : Công thức cấu tạo indapamid hemihydrat 9 Hình 3.1 : Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc tuyến tính giữa nồng độ dung dịch indapamid và hiệu mật độ quang 26 Hình 3.2 : Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc tuyến tính giữa nồng độ dung dịch indapamid và hiệu mật độ quang 27 Hình 3.3 : Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc tuyến tính giữa nồng độ dung dịch indapamid và diện tích pic 28 Hình 3.4 : Đồ thị biểu diễn sự giải phóng dược chất từ viên thực nghiệm khi thay đổi tỉ lệ carbopol và PVP 33 Hình 3.5 : Đồ thị biểu diễn sự giải phóng dược chất từ viên thực nghiệm khi thay đổi tỉ lệ EC 35 Hình 3.6 : Đồ thị biểu diễn sự giải phóng dược chất từ viên thực nghiệm khi khảo sát ảnh hưởng hình dạng cốt và tỉ lệ cốt 36 Hình 3.7 : Đồ thị biểu diễn sự giải phóng indapamid từ viên thực nghiệm khi khảo sát ảnh hưởng tỉ lệ cốt HPMC K4M và HPMC E4M 39 Hình 3.8 : Đồ thị biểu diễn sự giải phóng indapamid từ viên thực nghiệm khi khảo sát ảnh hưởng tá dược trơn 40 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Tăng huyết áp được định nghĩa là tình trạng tăng huyết áp tâm thu và/hoặc huyết áp tâm trương có hoặc không có nguyên nhân. Tăng huyết áp (THA) là yếu tố nguy cơ tim mạch quan trọng nhất liên quan đến bệnh mạch vành, suy tim, bệnh mạch máu não và bệnh thận mạn tính. Tại các nước công nghiệp phát triển, khoảng 1/6 dân số ở tuổi trưởng thành bị tăng huyết áp. Ở Việt Nam, tại các bệnh viện trong cả nước, THA chiếm tỉ lệ cao nhất về tử vong trong các bệnh tim mạch (0,60/100.000) và đứng thứ 9/11 các nguyên nhân khiến bệnh nhân phải vào bệnh viện điều trị. Trong toàn bộ các nguyên nhân gây tử vong, tử vong do THA cũng xếp hàng thứ 9 [5]. Indapamid là thuốc được sử dụng khá phổ biến để điều trị tăng huyết áp. Có nhiều chế phẩm chứa indapamid trên thị trường. Do là thuốc ngoại nhập và phải sử dụng thuốc hàng ngày nên giá thành là vấn đề lớn với bệnh nhân. Yêu cầu nghiên cứu về dạng bào chế viên nén giải phóng kéo dài là vấn đề cần thiết để phát triển nền công nghiệp dược nước nhà cũng như lợi ích người bệnh. Trên thế giới đã có rất nhiều công trình nghiên cứu được công bố về bào chế viên nén indapamid kéo dài nhưng ở Việt Nam còn ít những nghiên cứu về dạng thuốc này. Vì vậy, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài: “Nghiên cứu bào chế viên nén indapamid 1,5 mg giải phóng kéo dài” với những mục tiêu sau: 1. Tiếp tục nghiên cứu các yếu tố ảnh hưởng đến giải phóng của dược chất từ viên nén thực nghiệm sử dụng hệ cốt thân nước. 2. Xây dựng được công thức viên nén indapamid 1,5mg giải phóng kéo dài ở qui mô phòng thí nghiệm đạt tiêu chuẩn đề ra. [...]... GPKD (Viên nén bao phim giải phóng kéo dài) - Indatab SR 1,5mg- Alphapharm Pty Limited (Australia) - Natrilix SR 1,5mg - Servier (Pháp) - Lorvas SR 1,5mg – Torrent (Ấn Độ) - Lozol 1,25mg và 2,5mg – USA (USA) - Tertensil SR 1,5mg – Servier (Pháp) 13 1.2.6 Các nghiên cứu về dạng thuốc chứa indapamid Trong nƣớc: DS Đoàn Minh Hải đã tiến hành nghiên cứu bào chế viên nén indapamid giải phóng kéo dài bằng... phóng dược chất - Từ các pellet kéo dài đem dập viên hoạc đóng nang sẽ cho các chế phẩm thuốc TDKD 1.1.3.2 Vi nang, vi cầu giải phóng thuốc kéo dài: - Để kiểm soát tác dụng giải phóng của dược chất, bao tác dụng kéo dài để tạo viên tác dụng kéo dài Vi nang khi bao xong thường được đóng thành nang cứng hoặc dập thành viên nén TDKD 1.1.3.3 Hệ tiểu phân nano giải phóng thuốc kéo dài: Hệ tiểu phân nano là những... cho thấy giải phóng không tuân theo mô hình động học bậc 0 mà tuân theo động học Higuchi Tác giả đã đưa ra kết luận khi tăng tỉ lệ HPMC thì tốc độ giải phóng dược chất giảm Đã xây dựng được công thức viên nén indapamid kéo dài 12h sử dụng 25% HPMC K15M giải phóng dược chất gần giống với viên đối chiếu Natrilix SR Hasanuzzama và cộng sự [14]: tiến hành bào chế viên nén indapamid giải phóng kéo dài sử... dạng thuốc giải phóng kéo dài dùng qua đƣờng tiêu hóa Về mặt bào chế, thuốc TDKD dùng để uống thường được bào chế dưới dạng viên nén hay nang cứng Thuốc TDKD có thể gặp dưới các dạng bào chế trung gian sau: 1.1.3.1 Pellet giải phóng thuốc kéo dài Ứng dụng công nghệ pellet, có thể điều khiển được quá trình giải phóng dược chất từ dạng thuốc để tạo ra thuốc TDKD theo 1 trong hai hướng sau: - Bào chế pellet... phóng kéo dài Marina Levina và cộng sự [16]: tiến hành nghiên cứu bào chế viên indapamid giải phóng kéo dài bằng phương pháp dập thẳng Sử dụng HPMC để tạo hệ cốt kiểm soát giải phóng, viên đối chiếu Natrilix SR Trong nghiên cứu, tác giả nghiên cứu ảnh hưởng của tá dược độn tới giải phóng thuốc thông qua 2 công thức Thành phần công thức A gồm có indapamid 0,75%, HPMC K15M CR 38,68%, lactose 59,57%, Aerosil... với viên chuẩn Lorvas Dữ liệu phân tích kích thước tiểu phân cho thấy hạt phun sấy được phân bố từ 7,83 μm đến 11,42 μm Kết quả cho thấy công thức F6 có tỉ lệ indapamid: HPMC: EC (1:4:4) cho giải phóng dược chất gần với viên đối chiếu nhất R.Margret Chandira và cộng sự [19]: tiến hành nghiên cứu bào chế viên nang chứa indapamid 1,5mg giải phóng kéo dài phối hợp với hợp ramipril 5mg giải phóng ngay Indapamid. .. không ảnh hưởng tới giải phóng dược chất của viên Bao phim với Opadry II 85F cũng không ảnh hưởng tới giải phóng thuốc Quan trọng là trong công thức sử dụng HPMC, tỉ lệ diện tích bề mặt /thể tích viên là 1 đặc điểm quan trọng trong điều khiển giải phóng thuốc Kết quả nghiên cứu chỉ ra việc ứng dụng thiết kế hệ cốt (hình dạng và bao phim) trong bào chế viên indapamid giải phóng kéo dài Marina Levina và... hưởng đến tốc độ giải phóng dược chất 1.1.4.5 Phƣơng pháp bào chế viên nén TDKD Về kĩ thuật bào chế, viên TDKD cũng được chế theo phương pháp tạo hạt hay dập thẳng như với viên qui ước Với cốt trương nở hòa tan, viên thường được bào chế theo phương pháp dập thẳng hay tạo hạt ướt [1] 1.1.5 Đánh giá chất lƣợng thuốc tác dụng kéo dài * Đánh giá tính an toàn và hiệu quả - Với thuốc tác dụng kéo dài chứa dược... phương pháp tạo hạt ướt Viên được dập với đường kính 8 mm, khối lượng trung bình viên 200 mg và thử độ hòa tan trong 16 tiếng Tác giả đã đưa ra kết luận khi tăng tỉ lệ HPMC K4M, EC, carbopol, DCP thì %GPDC có xu hướng giảm Viên tối ưu có giải phóng dược chất gần với viên đối chiếu Natrilix [7] Nƣớc ngoài: Rahman và cộng sự [20]: Nghiên cứu bào chế viên nén indapamid giải phóng kéo dài bằng phương pháp... khả năng giải phóng dược chất kéo dài bằng cách phối hợp các tá dược điều khiển giải phóng dược chất từ pellet khi chúng tiếp xúc với môi trường hòa tan Từ đó bào chế ra các pellet kéo dài dựa trên cơ chế cốt ăn mòn hoặc cốt không ăn mòn tùy bản chất tá dược kéo dài dùng trong pellet - Bao để tạo pellet kéo dài Các thông số của màng bao (bề dày, diện tích, polyme tạo màng) kiểm soát tốc độ giải phóng . trình nghiên cứu được công bố về bào chế viên nén indapamid kéo dài nhưng ở Việt Nam còn ít những nghiên cứu về dạng thuốc này. Vì vậy, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài: Nghiên cứu bào chế. cứu 18 2.2. Phương pháp nghiên cứu 19 2.2.1. Thành phần cơ bản của công thức viên nén indapamid giải phóng kéo dài thực nghiệm. 19 2.2.2. Phương pháp bào chế viên nén 19 2.2.3. Phương pháp. Nghiên cứu bào chế viên nén indapamid 1,5 mg giải phóng kéo dài với những mục tiêu sau: 1. Tiếp tục nghiên cứu các yếu tố ảnh hưởng đến giải phóng của dược chất từ viên nén thực nghiệm sử