BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI **** CHEY MOLIN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN DEXTROMETHORPHAN HYDROBROMID 15 mg GIẢI PHÓNG NHANH KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2013 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI **** CHEY MOLIN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN DEXTROMETHORPHAN HYDROBROMID 15 mg GIẢI PHÓNG NHANH KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: ThS. Nguyễn Thị Trinh Lan Nơi thực hiện: Bộ môn Công Nghiệp Dược Trường ĐH Dược HN HÀ NỘI - 2013 MỤC LỤC Trang Lời cảm ơn Danh mục các kí hiệu, các chữ viết tắt Danh mục các bảng Danh mục các hình vẽ, đồ thị ĐẶT VẤN ĐỀ 1 CHƯƠNG 1. T ỔNG QUAN 2 1.1. Đại cương về dextromethorphan hydrobromid 1.1.1. Công thức cấu tạo 2 1.1.2. Tính chất 2 1.1.3. Dạng thuốc, hàm lượng 2 1.1.4. Dược lý và cơ chế tác dụng 3 1.1.5. Dược động học 3 1.1.6. Chỉ định 3 1.1.7. Chống chỉ định 4 1.1.8. Liều lượng và cách dùng 4 1.1.9. Tương tác thuốc 4 1.1.10. Một số dạng bào chế và biệt dược của dextromethorphan hydrobromid có trên thị trường Việt Nam và Campuchia 5 1.2. Thuốc giải phóng nhanh……………………………………… ………5 1.2.1. Khái niệm 5 1.2.2. Các phương pháp tác động để bào chế viên giải phóng nhanh 6 1.2.2.1. S ử dụng tá dược siêu rã………………………………………………6 1.2.2.2. S ử dụng các phương pháp khác…………………………………….10 1.2.2.3. Kỹ thuật tác động làm tăng độ tan của dược chất…………………12 CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU (NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU) 15 2.1. Nguyên vật liệu và trang thiết bị 15 2.2. Nội dung nghiên cứu 16 2.3. Phương pháp nghiên cứu 16 2.3.1. Phương pháp xây dựng đường chuẩn của DHBr. 16 2.3.2. Phương pháp bào chế viên nén DHBr giải phóng nhanh 16 2.3.3. Phương pháp khảo sát ảnh hưởng của TD đến tốc độ GPDC 19 2.3.4. Phương pháp khảo sát ảnh hưởng của chất diện hoạt đến tốc độ GPDC 19 2.3.5. Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của viên nén…… 20 2.3.5.1. Phương pháp định lượng DHBr trong viên…………………………20 2.3.5.2. Phương pháp thử hòa tan viên DHBr giải phóng nhanh…………20 2.3.5.3. Phương pháp đánh giá độ cứng của viên………………………… 21 2.3.5.4. Phương pháp đo độ rã của viên………………………………… 22 2.3.6. Phương pháp theo dõi độ ổn định của mẫu viên bào chế…………22 CHƯƠNG 3. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 23 3.1. Xây dựng đường chuẩn biểu thị mối tương quan giữa nồng độ DHBr và mật độ quang 23 3.1.1. Phổ hấp thụ của dung dịch DHBr…………………………………….23 3.1.2. Đường chuẩn DHBr ở môi trường pH 1,2……………………………23 3.2. Kết quả khảo sát sơ bộ công thức viên 24 3.3. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của các thành phần trong công thức đến tốc độ GPDC 25 3.3.1. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tá dược dính. 25 3.3.2. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tá dược độn đến khả năng giải phóng dược chất 27 3.3.3. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của loại, tỷ lệ và cách phối hợp tá dược siêu rã 28 3.3.4. Kết quả nghiên cứu bào chế viên nén DHBr giải phóng nhanh sử dụng chất diện hoạt 30 3.3.5. Kết quả thử hòa tan của các mẫu viên sử dụng MCC và TDSR 32 3.4. Sơ bộ đánh giá độ ổn định của viên nén 33 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 35 TÀI LIỆU THAM KHẢO 37 Danh mục kí hiệu, các chữ viết tắt CCS : Natri croscarmellose Cross PVP : Cross-linked polyvinylpyrrolidon, crospovidon CT : Công thức DĐVN : Dược Điển Việt Nam DHBr : Dextromethorphan hydrobromid GPDC : Giải phóng dược chất HPMC : Hydropropyl methylcelullose HPTR : Hệ phân tán rắn MCC : Microcrystalline cellulose (Cellulose vi tinh thể) NaLS : Natri lauryl sulfat PEG : Polyethylen glycol PVP K30 : Polyvinyl pyrolidon K30 RN : Rã ngoài RT : Rã trong SSG : Natri starch glycolat Danh mục các bảng STT bảng Tên bảng Trang Bảng 2.1 Nguyên vật liệu sử dụng 15 Bảng 2.2 Thành phần công thức các mẫu viên nghiên cứu trong đề tài 19 Bảng 3.1 Sự phụ thuộc giữa mật độ quang ở bước sóng 278 và nồng độ DHBr ở môi trường hòa tan pH 1,2 23 Bảng 3.2 Công thức khảo sát sơ bộ viên nén DHBr 15 mg – CT1 24 Bảng 3.3 Kết quả thử độ rã, lực bẻ vỡ viên của các viên sử dụng tá dược dính khác nhau 25 Bảng 3.4 Kết quả thử độ rã, lực bẻ vỡ viên của các công thức viên sử dụng MCC khác nhau 27 Bảng 3.5 Kết quả thử độ rã, lực bẻ vỡ viên của các mẫu viên sử dụng TDSR khác nhau 29 Bảng 3.6 Kết quả thử độ rã, lực bẻ vỡ viên của viên nén DHBr sử dụng NaLS 31 Bảng 3.7 Kết quả thử độ rã, lực bẻ vỡ viên của các mẫu viên sử dụng MCC và TDSR 32 Bảng 3.8 Kết quả đánh giá độ ổn định của mẫu viên CT12 trong các điều kiện bảo quản khác nhau 33 Danh mục các hình vẽ, đồ thị STT hình Tên hình Trang Hình 2.1 Sơ đồ bào chế viên nén chứa DHBr 20 Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc giữa mật độ quang và nồng độ dung dịch của DHBr trong môi trường pH 1,2 24 Hình 3.2 Đồ thị hòa tan các mẫu viên DHBr sử dụng tá dược dính khác nhau 26 Hình 3.3 Đồ thị hòa tan các mẫu viên DHBr sử dụng tá dược MCC nồng độ khác nhau 28 Hình 3.4 Đồ thị hòa tan các mẫu viên DHBr sử dụng tá dược siêu rã SSG 29 Hình 3.5 Đồ thị hòa tan các mẫu viên DHBr sử dụng tá dược siêu rã CCS 30 Hình 3.6 Đồ thị hòa tan các mẫu viên DHBr sử dụng NaLS 31 Hình 3.7 Đồ thị hòa tan các mẫu viên DHBr sử dụng MCC và TDSR SSG 32 Hình 3.8 Đồ thị hòa tan các mẫu viên DHBr CT12 trong các điều kiện bảo quản khác nhau 34 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ho là cách của cơ thể tống khứ những vật lạ hoặc chất nhầy ra khỏi phổi và phần trên của đường khí quản, hoặc là đáp ứng lại sự kích ứng của khí quản. Có rất nhiều nguyên nhân của ho như: bệnh do virus, nhiễm trùng, bệnh phổi mạn tính, co thắt phế quản, dị ứng, sử dụng một số loại thuốc chất ức chế men chuyển dùng để kiểm soát cao huyết áp, tiếp xúc với bụi, khói, hóa chất trong môi trường làm việc, hen suyễn Dextromethorphan là một dẫn xuất của morphin thường tác động lên trung tâm ho ở hành não nên làm giảm ho. Dextromethorphan có tên trong danh mục thuốc thiết yếu Việt Nam ban hành lần thứ tư năm 1999 và hiện nay có mặt trong nhiều loại thuốc ho với nhiều dạng thuốc và hàm lượng khác nhau như thuốc viên, siro ho Trong nhiều chế phẩm trị ho và cảm lạnh, dextromethorphan thường được dùng phối hợp với nhiều hoạt chất khác như terpin, paracetamol, pseudoephedrin, clorpheniramin, guaifenesin, phenylpropanolamin, Ở Campuchia, ngành công nghiệp sản xuất dược phẩm chưa phát triển kịp để đáp ứng nhu cầu chữa bệnh của quốc gia, dược phẩm vẫn chủ yếu được nhập khẩu từ nước ngoài, chất lượng thuốc và giá cả chưa được kiểm soát nhiều. Để đóng góp một phần nhỏ cho việc nghiên cứu và phát triển dược phẩm tại Vương quốc Campuchia, chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu bào chế viên nén Dextromethorphan hydrobromid 15 mg giải phóng nhanh” Với các mục tiêu: 1. Xây dựng công thức bào chế viên nén dextromethorphan hydrobromid 15 mg giải phóng nhanh. 2. Khảo sát một số yếu tố ảnh hưởng đến sự giải phóng dextromethorphan hydrobromid từ viên bào chế được. 2 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 1.1. Đại cương về dextromethorphan hydrobromid 1.1.1. Công thức cấu tạo Công thức phân tử: C 18 H 25 NO.HBr.H 2 O Tên khoa học: 3-Methoxy-17-methyl-9a, 13a, 14a-morphinan hydrobromide monohydrate. Phân tử lượng: 370,32. Tên chung quốc tế: Dextromethorphan. Mã ATC: R05D A09. Loại thuốc: Giảm ho [3], [5]. 1.1.2. Tính chất Bột kết tinh gần như trắng. Dễ tan trong ethanol 96%, hơi tan trong nước. Chảy ở khoảng 125 o C kèm theo phân hủy [3], [5]. 1.1.3. Dạng thuốc và hàm lượng Viên để nhai:15 mg; nang: 15 mg, 30 mg; viên hình thoi: 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 15 mg; siro: 2,5 mg, 3,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 12,5 mg, hoặc 15 mg trong 5 ml siro; dịch treo: 30 mg/5 ml; dung dịch để uống: 3,5 mg, 7,5 mg, hoặc 15 mg/ml. Ghi chú: Trong nhiều chế phẩm trị ho và cảm lạnh, dextromethorphan được dùng phối hợp với nhiều thuốc khác như: acetaminophen, pseudoephedrin, clorpheniramin, guaifenesin, phenylpropanolamin, v.v [3] 3 1.1.4. Dược lý và cơ chế tác dụng Dextromethorphan hydrobromid là thuốc giảm ho có tác dụng lên trung tâm ho ở hành não. Mặc dù cấu trúc hóa học có liên quan đến morphin, nhưng dextromethorphan không có tác dụng giảm đau và nói chung rất ít tác dụng an thần. Dextromethor, phan được dùng giảm ho nhất thời do kích thích nhẹ ở phế quản và họng như cảm lạnh thông thường hoặc hít phải các chất kích thích. Dextromethorphan có hiệu quả nhất trong điều trị ho mạn tính, không có đờm. Thuốc thường được dùng phối hợp với nhiều chất khác trong điều trị triệu chứng đường hô hấp trên. Thuốc không có tác dụng long đờm. Hiệu lực của dextromethorphan gần tương đương với hiệu lực của codein. So với codein, dextromethorphan ít gây tác dụng phụ ở đường tiêu hóa hơn. Với liều điều trị, tác dụng chống ho của thuốc kéo dài được 5 - 6 giờ. Ðộc tính thấp, nhưng với liều rất cao có thể gây ức chế hệ thần kinh trung ương [3]. 1.1.5. Dược động học Dextromethorphan được hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa và có tác dụng trong vòng 15 - 30 phút sau khi uống, kéo dài khoảng 6 - 8 giờ (12 giờ với dạng giải phóng chậm). Thuốc được chuyển hóa ở gan và bài tiết qua nước tiểu dưới dạng không đổi và các chất chuyển hóa demethyl, trong số đó có dextrorphan cũng có tác dụng giảm ho nhẹ [3]. 1.1.6. Chỉ định Ðiều trị triệu chứng ho do họng và phế quản bị kích thích khi cảm lạnh thông thường hoặc khi hít phải chất kích thích. Ho không có đờm, mạn tính. [...]... pháp bào chế viên nén DHBr giải phóng nhanh Viên nén DHBr giải phóng nhanh được bào chế dựa trên cơ sở nghiên cứu ảnh hưởng của các tá dược và thông số trong quá trình bào chế: tá dược độn, tá dược rã, tá dược làm tăng độ tan Bào chế theo phương pháp xát hạt ướt Công thức viên gồm các thành phần như sau: DHBr : 15 mg MCC (Avicel PH 101) : thay đổi theo nghiên cứu Tá dược dính : thay đổi theo nghiên cứu. .. thời là viên hòa tan nhanh nên có thể đồng nhất cách gọi viên rã nhanh hay hòa tan nhanh [8] 6 1.2.2 Các phương pháp bào chế viên giải phóng nhanh Hiện nay, vấn đề bào chế viên nén giải phóng nhanh đã được nghiên cứu phát triển với nhiều giải pháp làm tăng độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất hoặc làm tăng tốc độ và mức độ giải phóng dược chất từ viên, tạo điều kiện cho hấp thu nhằm nâng cao sinh khả... khối ẩm cho những nghiên cứu tiếp theo 3.3.2 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tá dược độn đến khả năng giải phóng dược chất Bào chế viên theo phương pháp đã ghi ở mục 2.3.2, với thành phần một viên như dưới đây: DHBr Tinh bột sắn PVP Bột talc Magnesi stearat MCC (Avicel 101) Lactose 15 mg 50 mg 8 mg 2,6 mg 1,4 mg Thay đổi Vừa đủ 1 viên Sau đó tiến hành thử độ rã của các viên nén bào chế được, kết quả... nghĩa về viên giải phóng nhanh có khá nhiều Trong đó theo quan điểm bào chế hiện đại viên giải phóng nhanh là dạng thuốc có khả năng rã, GPDC trong một thời gian ngắn [1], [19] Theo Allen V định nghĩa viên rã nhanh (rapid disintegrating) hay hòa tan nhanh (rapid- dissolve) là viên đặt trong miệng và rã trong vòng 10 - 60 giây Theo tác giả viên rã nhanh trong miệng cũng đồng thời là viên hòa tan nhanh. .. như hắt hơi, 1.2 Thuốc giải phóng nhanh 1.2.1 Khái niệm Các dạng thuốc giải phóng nhanh được sử dụng khá rộng rãi trong điều trị, bao gồm: viên hòa tan nhanh (fast- dissolving tablet, mouth dissolving tablets), viên tan chảy nhanh (fast melt tablets), viên rã nhanh (fastdisintegrating tablets) hoặc viên rã và hòa tan nhanh (fast dissolving/ disintegrating tablets), viên hấp thu nhanh (rapid absorption... thành phần một viên như dưới đây: DHBr Tinh bột sắn PVP Bột talc Magnesi stearat Lactose 15 mg 50 mg 8 mg 2,6 mg 1,4 mg Vừa đủ 1 viên 29 Tá dược siêu rã Thay đổi Sau đó tiến hành thử độ rã, lực bẻ vỡ viên của các viên nén bào chế được, kết quả được trình bày ở bảng 3.5 Bảng 3.5: Kết quả thử độ rã, lực bẻ vỡ viên của các mẫu viên sử dụng TDSR khác nhau (n = 3) CT 3 6 7 8 9 Tỷ lệ SSG (% klg /viên) Rã Rã... mẫu viên có sử dụng MCC 101 là khá tốt, gần 100% lượng dược chất được giải phóng từ viên, thời gian rã của viên có sử dụng MCC so với viên không sử dụng CT3 cũng ít hơn nhiều, do DHBr là một dược chất dễ tan nên thời gian rã của viên ảnh hưởng khá nhiều tới khả năng GPDC, viên rã càng nhanh, DC được giải phóng càng nhanh 3.3.3 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của loại, tỷ lệ và cách phối hợp TDSR Bào chế viên. .. talc Magnesi stearat Số lượng cho 1 viên (mg) 15 64 50 6 2,6 1,4 25 Khi được dập bởi chầy cối có đường kính 7 mm, chầy vát, viên sau khi dập với lực dập không lớn lắm, có chiều dầy khoảng 3,10 mm, kích thước viên cân đối, do đó chúng tôi lựa chọn kích thước viên là viên hình trụ tròn, đường kính 7 mm, khối lượng trung bình viên 136 mg để bào chế viên trong nghiên cứu này 3.3 Kết quả khảo sát ảnh hưởng... PVP và CCS tỷ lệ 2-8% Kết quả viên có chứa sorbitol 15% và cros PVP 8% cho độ rã 20s, % hòa tan nhanh nhất giải phóng 50% sau 5 phút nhanh hơn hẳn so với viên đối chiếu giải phóng 50% dược chất sau 19 phút [18] c Sử dụng tá dược thăng hoa tạo độ xốp cho viên Tá dược thăng hoa được thêm vào thành phần viên khi thăng hoa sẽ tạo ra cấu trúc xốp cho viên, do đó làm cho viên rã nhanh Các tá dược thăng hoa... SSG - Lực nén khi dập viên: Lực nén thấp làm viên xốp hút nước nhanh và rã nhanh, lực nén cao: hệ thống vi mao quản bị giảm đi, việc mao dẫn nước vào trong lòng viên kém, viên rã chậm Vì vậy lực dập viên cần ở mức độ vừa phải phù hợp với từng loại tá dược Andries F và cộng sự đã nghiên cứu ảnh hưởng của các yếu tố lực nén, độ ẩm, nồng độ CCS ảnh hưởng đến thời gian rã và khả năng GPDC trong viên chứa . lượng Viên để nhai :15 mg; nang: 15 mg, 30 mg; viên hình thoi: 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 15 mg; siro: 2,5 mg, 3,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 12,5 mg, hoặc 15 mg trong 5 ml siro; dịch treo: 30 mg/ 5. dựng công thức bào chế viên nén dextromethorphan hydrobromid 15 mg giải phóng nhanh. 2. Khảo sát một số yếu tố ảnh hưởng đến sự giải phóng dextromethorphan hydrobromid từ viên bào chế được. 2. tan nhanh nên có thể đồng nhất cách gọi viên rã nhanh hay hòa tan nhanh [8]. 6 1.2.2. Các phương pháp bào chế viên giải phóng nhanh Hiện nay, vấn đề bào chế viên nén giải phóng nhanh