BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ……………………………. NGUYỄN THỊ PHƯƠNG THÙY NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET ASPIRIN BAO TAN Ở RUỘT KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2014 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI …………………………… NGUYỄN THỊ PHƯƠNG THÙY NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET ASPIRIN BAO TAN Ở RUỘT KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: PGS.TS Nguyễn Ngọc Chiến Nơi thực hiện: Bộ môn Công nghiệp Dược Viện Công Nghệ Dược Phẩm Quốc gia HÀ NỘI - 2014 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc tới PGS-TS. Nguyễn Ngọc Chiến - người thầy đã truyền cho tôi tình yêu khoa học qua những giờ giảng bào chế, dìu dắt tôi từ những ngày đầu làm nghiên cứu khoa học, cũng là người hướng dẫn và tận tình chỉ bảo, giúp đỡ tôi hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này. Tôi xin chân thành cảm ơn ThS. Nguyễn Hạnh Thủy người đã nhiệt tình hướng dẫn, giúp đỡ, giải đáp những thắc mắc, khó khăn mà tôi gặp phải trong suốt thời gian thực hiện khóa luận. Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn đến các thầy, cô giáo và các anh, chị kỹ thuật viên Bộ môn Công nghiệp Dược, Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia - những người đã luôn giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình thực nghiệm và nghiên cứu để hoàn thành khóa luận này. Tôi cũng xin cảm ơn Ban giám hiệu, các phòng ban, các thầy cô giáo và cán bộ nhân viên trường Đại học Dược Hà Nội - những người đã dạy bảo và giúp đỡ tôi trong suốt 5 năm học tập tại đây. Và cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình và bạn bè đã luôn ở bên động viên khích lệ, tạo mọi điều kiều kiện thuận lợi để tôi được học tập và luôn giúp đỡ tôi trong suốt thời gian qua. Hà Nội, ngày 10 tháng 05 năm 2014 Sinh viên Nguyễn Thị Phương Thùy MỤC LỤC Mục lục Danh mục các ký hiệu, chữ viết tắt Danh mục các bảng Danh mục các hình vẽ, đồ thị ĐẶT VẤN ĐỀ……………………………. 1 CHƯƠNG I: TỔNG QUAN……………… 2 1.1. Đại cương về aspirin 2 1.1.1. Công thức hóa học 2 1.1.2. Tính chất vật lý 2 1.1.3. Tính chất hóa học 2 1.1.4. Đặc tính dược động học 2 1.1.5. Tác dụng dược lý 3 1.1.6. Chỉ định, chống chỉ định, liều dùng 3 1.1.7. Tác dụng không mong muốn, thận trọng 4 1.1.8. Các phương pháp định lượng aspirin 4 1.1.9. Phương pháp xác định tạp acid salicylic 7 1.1.10. Một số chế phẩm chứa aspirin trên thị trường………………………………7 1.2. Pellet 8 1.2.1. Khái niệm, ưu nhược điểm 8 1.2.2. Phương pháp bào chế pellet 8 1.3. Thuốc bao tan ở ruột 10 1.3.1. Mục đích chế tạo 10 1.3.2. Các thành phần của màng bao tan ở ruột 10 1.3.3. Đại cương về HPMCP 11 1.4. Các nghiên cứu về aspirin 13 1.4.1. Các nghiên cứu về độ ổn định của aspirin 13 1.4.2. Các nghiên cứu về chế phẩm aspirin bao tan ở ruột 14 CHƯƠNG II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16 2.1. Đối tượng nghiên cứu 16 2.2. Nguyên liệu, thiết bị 16 2.2.1. Nguyên liệu 16 2.2.2. Thiết bị sử dụng 17 2.3. Phương pháp nghiên cứu 17 2.3.1. Phương pháp bào chế pellet aspirin nhân 17 2.3.2. Phương pháp bào chế pellet aspirin bao tan ở ruột 19 2.3.3. Các phương pháp đánh giá chất lượng pellet và chất lượng màng bao tan ở ruột…. 20 CHƯƠNG III: KẾT QUẢ VÀ NHẬN XÉT 27 3.1. Kết quả xây dựng phương pháp định lượng và xác định tạp 27 3.1.1. Phương pháp đo quang để định lượng aspirin 27 3.1.2. Phương pháp HPLC xác định tạp acid salicylic phân hủy 29 3.2. Kết quả nghiên cứu độ ổn định của aspirin trong các dung môi 30 3.2.1. Độ ổn định của aspirin trong các môi trường đệm có pH khác nhau 31 3.2.2. Ảnh hưởng của nồng độ acid citric đến độ ổn định của aspirin 32 3.2.3. Độ ổn định của aspirin trong các dung môi khác 32 3.2.4. Ảnh hưởng của chất chống oxy hóa đến độ ổn định của aspirin 33 3.3. Ảnh hưởng của các yếu tố trong công thức nhân tới chất lượng pellet 33 3.3.1. Ảnh hưởng của tá dược dính 34 3.3.2. Ảnh hưởng của tỉ lệ tá dược tạo cầu và tá dược độn 35 3.3.3. Ảnh hưởng của tỉ lệ tá dược trơn 36 3.3.4. Ảnh hưởng của tỉ lệ NLS 37 3.3.5. Ảnh hưởng của tỉ lệ tá dược ổn định 38 3.4. Ảnh hưởng các yếu tố thuộc về công thức màng bao tới chất lượng màng bao tan ở ruột 39 3.4.1. Ảnh hưởng các yếu tố màng bao trên nhân trơ 39 3.4.2. Ảnh hưởng của độ dày màng bao tới khả năng kháng acid của màng bao tan ở ruột trên pellet aspirin nhân 41 3.5. Đề xuất các chỉ tiêu của pellet ASA bao tan ở ruột 42 3.5.1. Kết quả thử hòa tan 42 3.5.2. Kết quả xác định tạp SA phân hủy 43 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 45 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC CHÚ THÍCH CÁC TỪ VIẾT TẮT ASA Aspirin BP Dược điển Anh DBP Dibutylphtalat DC Dược chất DĐVN Dược điển Việt Nam EtOH Ethanol HPLC Sắc ký lỏng hiệu năng cao (High performance liquid chromatography) HPLC-MS Sắc ký lỏng hiệu năng cao kết hợp khối phổ HPMC Hydroxypropyl methylcellulose HPMCP Hydroxypropyl methylcellulose phtalat IPA Isopropyl alcol MCC Cellulose vi tinh thể MeCN Acetonitril MeOH Methanol NSAIDs Thuốc hạ sốt giảm đau non-steroid PEG Propylethylen glycol PVAP Polyvinyl acetyl phtalat rpm Vòng/phút SA Acid salicylic SLS Natri laurylsulfat TDOD Tá dược ổn định USP Dược điển Mỹ v/v Thể tích/ thể tích DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU Bảng 1.1: Các hệ sắc ký được dùng trong định lượng ASA ở các chế phẩm và trong dịch sinh học 6 Bảng 1.2: Một số chế phẩm chứa aspirin 7 Bảng 2.1: Các nguyên liệu sử dụng trong bào chế 16 Bảng 2.2: Nguyên liệu, tá dược dùng trong kiểm nghiệm 17 Bảng 2.3: Thành phần pellet aspirin 17 Bảng 3.1: Mật độ quang của các dung dịch ASA trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 chứa tá dược 27 Bảng 3.2: Độ đúng của phương pháp định lượng bằng UV 28 Bảng 3.3: Kết quả thẩm định độ lặp lại của phép định lượng 29 Bảng 3.4: Kết quả về tính lặp lại về thời gian lưu và diện tích pic của SA trong phép định lượng bằng HPLC (n=6) 30 Bảng 3.5: Diện tích pic ở các nồng độ SA khác nhau 30 Bảng 3.6: Kết quả quan sát sự hình thành tinh thể SA trong đệm 31 Bảng 3.7: Ảnh hưởng của tá dược dính tới pellet ASA nhân 34 Bảng 3.8: Tỉ lệ các thành phần trong công thức pellet ASA nhân 35 Bảng 3.9: Ảnh hưởng của tỉ lệ tá dược trơn tới quá trình bào chế pellet ASA 36 Bảng 3.10: Ảnh hưởng của tỉ lệ NLS tới quá trình bào chế pellet ASA 37 Bảng 3.11: Ảnh hưởng của tỉ lệ tá dược ổn định tới quá trình bào chế pellet ASA 38 Bảng 3.12: Công thức pellet ASA nhân 39 Bảng 3.13: Thành phần các công thức khảo sát màng bao tan ở ruột 40 Bảng 3.14: Kết quả đánh giá màng bao tan bằng phương pháp thấm khô bề mặt 41 Bảng 3.15: Kết quả thử hòa tan pellet ASA với độ dày màng bao khác nhau 42 Bảng 3.16: Kết quả thử hòa tan pellet ASA bao tan ở ruột trên 3 mẻ độc lập 43 Bảng 3.17: Đề xuất một số tiêu chuẩn cho pellet aspirin bao tan ở ruột 44 DANH MỤC HINH VẼ Hình 1.1: Cấu trúc hóa học của HPMCP55 11 Hình 1.2: Mối quan hệ của pH và –logk (s-1) của dung dịch aspirin [25] 13 Hình 2.1: Quy trình bào chế pellet aspirin nhân 18 Hình 3.1: Đường chuẩn ASA trong môi trường đệm phosphat 6,8 27 Hình 3.2: Đồ thị biểu thị mối quan hệ giữa diện tich pic và nồng độ SA 30 Hình 3.3: Đồ thị biểu thị mối quan hệ giữa tỉ lệ tạp SA phân hủy và nồng độ acid citric trong dung dịch đệm citric pH 3 32 Hình 3.4: Đồ thị ảnh hưởng của dung môi tới tỉ lệ tạp SA phân hủy 33 Hình 3.5: Đồ thị ảnh hưởng của chất chống oxy hóa tới tỉ lệ tạp SA phân hủy 33 Hình 3.6: Đồ thị giải phóng của pellet nhân với tỉ lệ tá dược dính khác nhau trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 35 Hình 3.7: Đồ thị giải phóng của pellet nhân với tỉ lệ tá dược tạo cầu khác nhau trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 36 Hình 3.8: Kết quả thử hòa tan của pellet ASA nhân với các tỉ lệ NLS khác nhau trong môi trường đệm 6,8 37 Hình 3.9: Kết quả theo dõi độ ổn định của các mẫu trong điều kiện lão hóa 38 Hình 3.10: Đồ thị giải phóng dược chất của 3 mẻ độc lập 42 Hình 3.11: Đồ thị biểu thị lượng tạp phân hủy của 3 mẻ ở điều kiện phòng thí nghiệm 43 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Thuốc bao tan ở ruột là dạng thuốc có khả năng hạn chế lượng thuốc giải phóng tại dạ dày do đó làm giảm kích ứng dạ dày và giảm sự phân hủy của thuốc, tăng cường tác dụng điều trị. Dạng thuốc bao tan ở ruột đã được áp dụng với nhiều dược chất khác nhau qua việc lựa chọn màng bao thích hợp. Việc lựa chọn loại polyme, chất hóa dẻo tương ứng và độ dày màng bao phù hợp sẽ giúp kiểm soát được sự giải phóng của dược chất tại dạ dày và ruột. Mặt khác, pellet là một dạng bào chế với kích thước hạt nhỏ, cầu, tương đối đồng đều thuận lợi để bao tan ở ruột sẽ giảm được dao động sinh khả dụng giữa các cá thể và tạo điều kiện giải phóng, hấp thu nhanh chóng dược chất tại ruột non so với dạng viên nén. Khi bào chế dạng pellet bao tan ở ruột sẽ kết hợp được ưu điểm 2 dạng bào chế trên. Aspirin là một dược chất thuộc nhóm NSAIDs được sử dụng từ những năm đầu của thế kỷ 20 svới tác dụng là hạ sốt, giảm đau, chống viêm; gần đây có rất nhiều bằng chứng về tác dụng chống huyết khối, giảm nguy cơ nhồi máu cơ tim thứ phát và đột quỵ trên bệnh nhân có tiền sử về bệnh này [13], [33], [39]. Tuy nhiên, aspirin ít tan trong nước đồng thời rất dễ bị thủy phân, quá trình được xúc tác bởi nhiệt và ẩm. Đồng thời, aspirin và sản phẩm thủy phân của nó có tính acid mạnh dễ gây kích ứng đường tiêu hóa. Vì vậy, gần đây, aspirin đã được nghiên cứu lựa chọn tập trung vào bao tan ở ruột, tuy nhiên chủ yếu vẫn tập trung ở dạng thuốc viên nén [19], [30] [12] [9], [15], [31] [24]. Các nghiên cứu về pellet aspirin bao tan ở ruột lại chưa được nghiên cứu và công bố nhiều. Vì vậy, chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu bào chế pellet aspirin bao tan ở ruột” với mục tiêu: 1. Xây dựng công thức bào chế pellet aspirin có tỉ lệ tạp phân hủy thấp 2. Xây dựng công thức màng bao tan ở ruột cho pellet aspirin [...]... làm bao tan ở ruột cho viên nén và pellet Có thể sử dụng một mình hoặc bổ sung một lượng chất hóa dẻo để tránh nứt vỡ màng phim Vì đặc tính không mùi vị và không tan trong nước bọt nên 12 HPMCP có thể sử dụng làm màng bao phim để che dấu mùi vị khó chịu của DC [28] 1.3.3.2 Các nghiên cứu sử dụng HPMCP làm màng bao tan ở ruột Với viên nén aspirin: V.Kalvimoorthi và cộng sự [20] đã nghiên cứu màng bao tan. .. màng bao tan ở ruột 2.3.2.1 Phương pháp xây dựng màng bao tan ở ruột Để tiết kiệm nguyên liệu và thời gian tiến hành, chúng tôi xây dựng sơ bộ công thức màng bao tan ở ruột trên nhân đường Succrose trước, sau đó tiếp tục đánh giá ảnh hưởng của độ dày màng bao tới khả năng kháng acid trên pellet aspirin nhân - Nhân bao: Nhân đường kích thước từ 0,71- 0,85 mm, mỗi lần bao 10g - Thành phần màng bao gồm:... thử hòa tan trong môi trường acid pH 1,2 trong 2 giờ Sau thời gian thử, gạn ra rây để lấy toàn bộ pellet trong cốc thử hòa tan ra giấy lọc, thay giấy lọc nhiều lần để thấm khô bề mặt pellet Sau 1 giờ làm khô ở điều kiện thường, cân lại khối lượng pellet còn lại Tính độ chênh lệch khối lượng pellet trước và sau khi thử 2.3.2.2 Phương pháp bào chế pellet aspirin bao tan ở ruột Sử dụng màng bao đã nghiên. .. cứu ở 2.3.2.1 để bao màng với pellet nhân được bào chế như mục 2.3 Màng bao có độ dày thay đổi Pellet đã bao được sấy ở 450C trong 15 phút rồi bảo quản ở điều kiện thường để đánh giá các chỉ tiêu của pellet 2.3.3 Các phương pháp đánh giá chất lượng pellet và chất lượng màng bao tan ở ruột 2.3.3.1 Hình thức: Quan sát bằng mắt 2.3.3.2 Hiệu suất bào chế pellet nhân Hiệu suất bào chế pellet nhân được tính... khối lượng của màng bao Lặp lại đến khi đạt độ dày màng bao tăng khoảng 30% khối lượng đối với các công thức mang bao khảo sát Sau khi bao, pellet được sấy trong tủ sấy ở 450C trong 15 phút, sau đó bảo quản ở điều kiện thường để đánh giá khả năng kháng acid của màng bao  Đánh giá khả năng kháng acid của màng bao theo phương pháp thấm khô bề mặt: Cân 2g pellet nhân đường đã được bao tan ở ruột từ mỗi... R.Cunningham và cộng sự [12] đã nghiên cứu việc sử dụng kết hợp MCC và Starch 1500 đảm bảo độ bền cơ học cho viên chịu được ứng suất cơ học của màng phim đồng thời tăng độ ổn định của viên nén ASA 1.4.2 Các nghiên cứu về chế phẩm aspirin bao tan ở ruột Tác giả Đồng Thị Hoàng Yến [4] nghiên cứu bào chế viên nang chứa pellet ASA bao tan ở ruột bằng phương pháp bồi dần trong nồi bao, tiến hành đồng thời vừa... [32] 1.1.10 Một số chế phẩm chứa aspirin trên thị trường Hiện nay trên thị trường aspirin vẫn chủ yếu ở dạng viên nén Bảng 1.2: Một số chế phẩm chứa aspirin Dạng bào chế Hãng sản xuất Hàm lượng Aspirin Vidipha, VN 81mg, 325mg Norwich® Aspirin Chattem 325mg Aspirin Viên quy ước Biệt dược Domesco, VN Mediplantex,VN Viên bao tan ở ruột 81mg Aspirin 100mg Traphaco, VN 100mg Aspirin pH8 Dược Hậu Giang 500mg... 5; 7,5; 10% về khối lượng Độ dày màng bao 5% là phù hợp cho quá trình giải phóng dược chất Ưu điểm của phương pháp này là dễ dàng, kinh tế và an toàn, ít độc 16 CHƯƠNG II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu Pellet ASA bao tan ở ruột 2.2 Nguyên liệu, thiết bị 2.2.1 Nguyên liệu Nguyên liệu dùng trong bào chế và kiểm nghiệm pellet ASA bao tan ở ruột được liệt kê ở bảng 2.1 và... chất của pellet trước và sau khi bao (%) M, m, b là khối lượng pellet sau khi bao, pellet trước khi bao và khối lượng chất rắn khô trong dịch bao (g) 2.3.3.5 Định lượng hàm lượng dược chất trong pellet a Phương pháp tiến hành Sử dụng phương pháp đo quang tại bước sóng 265nm, so sánh mật độ quang của mẫu thử và mẫu chuẩn để tính hàm lượng ASA trong pellet  Mẫu thử: Nghiền pellet thành bột, cân chính xác... phân hủy trong mẫu pellet Raja Subburayalu và cộng sự [31] đã nghiên cứu độ ổn định của viên nén ASA trước khi bao và sau khi bao tan ở ruột nhận thấy rằng ở một tỉ lệ nhất định acid yếu như acid alginic từ 8- 10mg/ viên làm giảm khả năng thủy phân trong điều kiện thử lão hóa cấp tốc ở 400C±2, 75%±5 RH trong thời gian 3 tháng Nghiên cứu sử dụng màng bao Opadry AMB white 80W50612 hòa tan trong IPA hoặc . 1.4.1. Các nghiên cứu về độ ổn định của aspirin 13 1.4.2. Các nghiên cứu về chế phẩm aspirin bao tan ở ruột 14 CHƯƠNG II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16 2.1. Đối tượng nghiên cứu. Phương pháp nghiên cứu 17 2.3.1. Phương pháp bào chế pellet aspirin nhân 17 2.3.2. Phương pháp bào chế pellet aspirin bao tan ở ruột 19 2.3.3. Các phương pháp đánh giá chất lượng pellet và chất. nhau 42 Bảng 3.16: Kết quả thử hòa tan pellet ASA bao tan ở ruột trên 3 mẻ độc lập 43 Bảng 3.17: Đề xuất một số tiêu chuẩn cho pellet aspirin bao tan ở ruột 44 DANH MỤC HINH VẼ