Bộ YTÉ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI ĩỊcĩỊcĩỊc ĩỊcĩỊcíỊcĩỊcĩỊcĩỊc NGUYÊN THỊ HUYÈN TRÂM TỔNG QUAN VÈ HÓA SINH BỆNH LÝ VÀ XU HƯỚNG ĐIÈU TRỊ MỘT SỐ BỆNH Tự MIỄN THƯỜNG GẶP • • • • (KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP Dược sĩ KHĨA 2002-2005) Ngưịi hướng dẫn : Ths Đào Thị Mai Anh Nơi thực : Bộ môn Hóa Sinh Trường Đai hoc Dươc Hà Nơi “ • • • • Thòi gian thực : 9/2006 - 5/2007 ['ĨH Ịị^Ệ N :- HÀ NỘI, THÁNG 5- 2007 & LỜI CẢM ƠN Em xin bày tỏ ìồnạ biết ơn ôằu 6ắc ãền Thỡ Đào Thị Mai Anh, n^ười âầ theo s t tận tình hướng dẫn Ổ I tron^ 6uổt ữ trình thực IT Ị^uá luận văn Em xỉn chân thành cảm ơn ỗự âọnạ v'\ềr\, hướn^ dẫn đóng ^óp ý kiên PG5 T5 9àỡ Kim Chi tron^ thời ^ỉan C[ua Em xin cảm ơn GS.T5 Nguyễn Xuân Thắn^ cùn^ ^iáo tron^ môn Hỡá ỗinh trường 9ại học Dược Hà Nội ^iúp đố tạ o điều kiện thuận lợi cho ổtn tron^ suốt ũ[ trình học tậ p cũn^ làm khố luận tạ i I Ạ Ạ môn Em xin cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòn^ 9ào tạ o phòn^ ban, mổn tạ i trường Đại học Dược Hà Nội (đã tạ o điếu kiện chơ em tron^ ổuôt nhữn^ năm học vừa ớ[ua Cuối cùn^, em muốn gởi lời cảm ơn ¿lến gia đình bạn bề, nhữri0 n^ười ảộv\ạ viên ^iúp đỡ em ỗuốt í^ trình học tập, làm khố luận cmơị ốÔng, Hà Nội, thán^ năm 2007 Nguyễn Thị Huyển Trâm MỤC LỤC Trang Lời cảm ơn i Mục lục ii Danh mục hình - bảng V Danh mục chữ viết tắt vi ĐẶT VẤN ĐÈ PHẦN I: ĐẠI CƯƠNG VỀ MIỄN DỊCH 1.1 Khái niệm 1.2 Thành phàn hệ miễn dịch 1.2.1 Thành phần hệ miễn dịch tự nhiên 1.2.2 Thành phần hệ miễn dịch thu Đáp ứng miễn dịch 1.3.1 Đáp ứng miễn dịch tự nhiên 1.3.2 Đáp ứng miễn dịch thu Dung nạp miễn dịch 1.4.1 Định nghĩa 1.4.2 Dung nạp trung tâm 1.4.3 Dung nạp ngoại vi 1.3 1.4 PHẦN II TỔNG QUAN VÈ BỆNH T ự MIỄN 2.1 Đại cương bệnh tự miễn 13 2.1.1 Khái niệm bệnh tự miễn 13 2.1.2 Dịch tễ bệnh tự miễn 13 2.1.3 Phân loại bệnh tự miễn 14 2.2 Nguyên nhân chế bệnh tự miễn 2.2.1 Nhiễm khuẩn 15 15 2.2.2 Gen bệnh tự miễn 18 2.2.3 Giới tính 22 2.2.4 Sự bất thường apoptosis 23 2.2.5 Sự giảm chức tế bào Treg 25 2.2.6 Sự khả phân biệt kháng nguyên bên tự kháng nguyên TLR-9 26 2.2.7 Hóa chất loại thuốc 27 2.2.8 Tuổi tác 28 2.2.9 Các yếu tố mơi trưịng khác 29 2.3 Bệnh sinh bệnh tự miễn 29 2.3.1 Bệnh tự miễn gây tự kháng thể 29 2.3.2 Bệnh tự miễn gây phức hợp miễn dịch 31 2.3.3 Bệnh tự miễn gây tự kháng thể “xúctác” (catalytic autoantibodies hay abzymes) 31 2.3.4 Bệnh tự miễn gây tế bào T 32 2.4 Chẩn đoán tiên lượng bệnh tự miễn 32 2.4.1 Các biomarker chẩn đoán tiên lượng bệnh tự miễn 33 2.4.2 Các kỹ thuật xét nghiệm hóa sinh dùng phát tự KT máu 39 2.4.3 Các kỹ thuật sinh thiết, kỹ thuật sinh học 41 2.5 Điều trị bệnh tự miễn 42 2.5.1 Sử dụng thuốc ức chế miễn dịch chống viêm 42 2.5.2 Tăng cường loại bỏ tự kháng thể 45 2.5.3 Điều trị chất kháng cytokine cytokine chống viêm 45 2.5.4 Loại bỏ ức chế tế bào B tự phản ứng 48 2.5.5 Các phương pháp điều trị tác động lên tế bào T trình diện kháng nguyên 50 2.5.6 Kích thích điều hòa đáp ứng miễn dịch 53 2.5.7 Ghép tế bào gốc tạo máu 56 2.5.8 Liệu pháp gen điều trị tự miễn 58 jjj PHẦN III BÀN LUẬN 3.1 3.2 3.3 nguyên nhân chế bệnh tự miễn 60 chẩn đoán bệnh tự miễn 61 điều trị bệnh tự miễn 62 PHẦN IV KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 4.1 Kết luận 67 4.1 Đề xuất 67 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC Phụ lục Các bệnh tự miễn thường gặp PL-1 Phụ lục Một số phác đồ phối hơp điều trị bệnh tự miễn IV PL-4 DANH MỤC HÌNH VÀ BẢNG Hình Hình Hình Hình Hình Hình Hình Hình Đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào Đáp ứng miễn dịch dịch thể Dung nạp trung tâm tế bào T Dung nạp ngoại vi tế bào T Các loại tế bào điều hòa miễn dịch Vai trò tế bào tua dung nạp hoạt hóa tế bào T Tần suất loại alen HLA nhóm bị TID nhóm khơng bị bệnh Hình Cơ chế hóa sinh tượng apoptosis Hình Cơ chế hoạt hóa đại thực bào số thuốc Hình 10 Cơ chế bệnh sinh tự kháng thể bệnh tự miễn Hình 11 TNFa, receptor chất đối kháng tương ứng Hình 12 Các phân tử đồng kích thích chế CTLA-4Ig Bảng Bảng Bảng Bảng Bảng Bảng Bảng Bảng Bảng Bảng Bảng 10 Bảng 11 Bảng 12 Bảng 13 Bảng 14 Tính chất hệ miễn dịch tự nhiên miễn dịch thu Các tác nhân nhiễm khuẩn tự KN có vai trò bệnh tự miễn Sự liên quan loại gen MHC với nguy phát sinh bệnh tự miễn Các gen khơng mã hóa MHC liên quan đến bệnh tự miễn Tỷ lệ nữ/nam số bệnh tự miễn Một số bệnh tự miễn gây tự kháng thể Một số tự KT có giá trị dự đoán trước phát triển bệnh tự miễn Chẩn đoán phân biệt nguyên nhân gây xuất huyết phế nang dựa vào tự kháng thể Tỷ lệ test Rf dương tính bệnh thấp bệnh khác Các thuốc ức chế tổng hợp purine pyrimydine Các thuốc ức chế miễn dịch khác, chế ứng dụng điều trị Bệnh tự miễn receptor chemokine đích điều trị Một số bệnh tự miễn động vật kháng nguyên đường uống sử dụng điều trị Số lượng ca bệnh tự miễn ghép tế bào gốc Trang 10 11 19 24 28 30 46 52 Trang 16 18 20 22 31 33 34 36 44 44 47 55 57 DANH MỤC CHỮ VIÉT TÂT ADCC Antibody dependent cell-mediated Độc tế bào phụ thuộc kháng thể cytotoxicity AIRE Autoimmune Regulator gene Gen điều hòa tự miễn APC Antigen presenting cell Tế bào trinh diện kháng nguyên ATD Autoimmune thyroid diseases Bệnh tự miễn tuyến giáp BCTT Bạch cầu trung tính CD Cluster of différenciation CTLA-4 Cytotoxic T-lymphocyte-associated Cụm biệt hóa antigen DC Dendritic cell Tế bào tua gai ĐTB Đại thực bào ĐƯMD Đáp ứng miễn dịch EAE Experimental allergic Viêm não tủy dị ứng thí nghiệm encephalomyelitis FasL Fas ligand Phối tử Fas FcR Fc Receptor Receptor phần Fc FDA Food and Drug Administration Cơ quan quản lý Duợc thực phẩm Hoa Kỳ HLA Human Leukocyte Antigen Kháng nguyên bạch cầu nguời HSC Hematopoietic stem cell Tế bào gốc tạo máu HSCT Hematopoietic stem cell Ghép tế bào gốc tạo máu transplantation HT Hashimoto's disease Viêm tuyến giáp Hashimoto ICAM-1 Intercellular adhension molecule-1 Phân tử kết dính tế bào IFN Interferon IL Interleukine IL-R Interleukine- Receptor Receptor interleukin ỉTj-eg Induced Regulatory T cell Tế bào T điều hòa cảm ứng KN Kháng nguyên KT Kháng thể vi LFA-1 Leukocyte function-associated Kháng nguyên liên quan antigen-3 đến chức bạch cầu MG Myasthenia gravis Nhuợc gravis MHC Major Histocompatibility Complex Phức hợp hòa họp tổ chức MS Multiple Sclerosis Xơ cứng lan tỏa «Treg Natural regulatory T cell Tế bào T điều hòa tự nhiên NST Nhiễm sắc thể RA Rheumatoid arthritis Viêm khóp dạng thấp SLE Systemic lupus erythematosus Lupus ban đỏ hệ thống ss Sjogren's syndrome Hội chứng Sjögren TID Type diabetes Đái tháo đường type TB Tế bào TCR T-cell Receptor Receptor tế bào T Tế bào NK Natural killer cell Tế bào diệt tự nhiên TGFß Transforming Growth Factor (3 Th Helper T-cell Te bào T trợ giúp TLR Toll-like receptor Receptor giống thụ thể Toll TNF Tumor necrosis factor Yeu tố hoại tử khối u Treg i Regulatory T-cell Tế bào T điều hòa vii ĐẬT VẤN ĐẺ Bệnh tự miễn tên gọi chung bệnh, hệ miễn dịch phản ứng với kháng nguyên thể gây tình trạng bệnh lý Hiện có khoảng 80 bệnh xếp vào danh sách bệnh tự miễn số lượng bệnh ngày gia tăng Khoảng 5-7% dân số giới mắc bệnh tự miễn [50] Tại Mỹ, bệnh tự miễn nguyên nhân gây tử vong hàng đầu phụ nữ trẻ trung niên [23] Tỷ lệ mắc bệnh tự miễn giới có xu hướng tăng năm gần Do chưa xác định nguyên nhân chế nên phương pháp điều trị chủ yếu sử dụng thuốc ức chế miễn dịch để hạn chế đáp ứng hệ miễn dịch với thể Tuy nhiên, phương pháp điều trị hiệu lại có nhiều tác dụng khơng mong muốn nghiêm trọng Vì vậy, năm gần đây, nhà khoa học khơng ngừng nghiên cứu để tìm hiểu ngun nhân chế bệnh, từ đó, nghiên cứu phát triển hướng điều trị mới, hiệu hơn, tác dụng không mong muốn Việt Nam nay, chưa có số liệu thống kê thức dịch tễ bệnh tự miễn Tuy nhiên, Việt Nam khơng nằm ngồi xu hướng chung giới Tỷ lệ mắc đái tháo đường (trong có đái tháo đường type I) tăng mạnh năm gần [2] số lượng bệnh nhân Lupus ban đỏ hệ thống vào điều trị bệnh viện Bạch Mai tăng rõ rệt [3] Hiện nay, phương pháp điều trị bệnh chủ yếu dựa vào corticoid thuốc chữa triệu chứng Chúng ta chưa có nghiên cứu đầy đủ bệnh tự miễn, nguyên nhân, chế xu hướng điều trị giới Xuất phát từ tầm quan trọng mức độ ảnh hưởng bệnh tự miễn, chúng tơi thực khóa luận: “Tổng quan Hóa sinh bệnh lý xu hướng điều trị số bệnh tự miễn thường gặp” với mong muốn đạt mục tiêu sau: Tìm hiểu nguyên nhân chế bệnh tự miễn Tìm hiểu phương pháp điều trị bệnh tự miễn sử dụng thử nghiệm PHÀN I: ĐẠI CƯƠNG VÈ MIỄN DỊCH 1.1 Khái niệm [1], [5], [6] Miễn dịch khả thể nhận loại bỏ kháng nguyên (KN) xâm nhập vào thể Hệ miễn dịch hệ thống thể bao gồm toàn tế bào phân tử chịu trách nhiệm bảo vệ thể khỏi KN bên Đáp ứng miễn dịch (ĐƯMD) phản ứng hệ miễn dịch, qua đó, hệ miễn dịch thực chức Hệ miễn dịch thể chia làm loại: Miễn dịch tự nhiên miễn dịch thu Đáp ứng miễn dịch tự nhiên xảy sớm, sau KN xâm nhập vào thể Trong đó, đáp ứng miễn dịch thu xảy muộn hơn, có hiệu cao hon việc loại trừ KN khỏi thể Bảng so sánh hệ miễn dịch tự nhiên miễn dịch thu được: Bảng Tính chất hệ miễn dịch tự nhiên miễn dịch thu Tính chât Tính đặc hiệu Trí nhớ miễn dịch Phân biệt tự KN-KN Tính đa dạng 1.2 Miên dịch tự nhiên Khơng đặc hiệu cho KN Khơng Có Có, hạn chế Miên dích thu đươc Đặc hiệu cho KN Co Có Rất đa dạng Thành phần hệ miễn dịch 1.2,1 Thành phần hệ miễn dịch tự nhiên [1], [5], [6] > Các tế bào • Đại thực bào (ĐTB) tế bào thực bào kích thước lớn, có chức tiếp cận, nuốt tiêu hủy KN • Tế bào diệt tự nhiên (NK - Natural killer) tế bào lympho có khả tiêu diệt không đặc hiệu tế bào u tế bào nhiễm virus nhờ tiết perforin • Các tế bào bạch cầu trung tính (BCTT), kiềm, toan tham gia vào phản ứng viêm thông qua việc tiết chất trung gian hóa học > Các phân tử • Bổ thể hệ thống protein huyết tương, tham gia vào phản ứng viêm miễn dịch tự nhiên Ngồi ra, bổ thể cịn góp phần gây ly giải tế bào đường gây độc tế bào phụ thuộc kháng thể (KT) 18 Bonifacio E and Lampasona V (2004), Autoantibodies, In: Measuring Immunity: Basic Biology and Clinical Assessment Lotze M.T, Thomson A.W Academic Press P I93-200 19.Brazelton T.R, Morris R.E (1996), Molecular mechanisms of action of new xenobiotic immunosuppressive drugs: tacrolimus (FK506), sirolimus (rapamycin), mycophenolate mofetil and leflunomide, Curr Opin Immunol, 8(7): 710-720 20 Chambers S, Isenberg D.A (2004), Autoimmunity-systemic Lupus erythematosus, In: Measuring Immunity: Basic Biology and Clinical Assessment, Lotze M.T, Thomson A.W, Academic Press, P505-514 21.Chatenoud L (2006), Immune therapies of autoimmune diseases: are we approaching a real cure? Curr Opin Immunol, 18(6): 710-717 22 Conrad K et al (2003), From proteomics to molecular epidemiology: relevance of autoantibodies, Äev, 2(3): 165-169 23 Cooper G.S, Stroehla B.C (2003), The epidemiology of autoimmune diseases, Autoimmun Rev, 2(3): 119-125 24 Crispin J.C, Vargas M.I, Alcocer-Varela J (2004), Immunoregulatory T cells in autoimmunity, Autoimmun Rev, 3(2): 45-51 25.Cronstein B.N, Naime D, Ostad E (1993), The Antiinflammatory Mechanism of Methotrexate: Increased Adenosine Release at Inflamed Sites Diminishes Leukocyte Accumulation in an In Vivo Model of Inflammation, J Clin Invest, 92(6): 2675-2682 26.Daikh D.I, Gillis J, Wofsy D (2006), Inhibition of T Cell Costimulation: An Emerging Therapeutic Strategy for Autoimmune Rheumatic Diseases, Arthritis Rheum, 55(2): 322-324 27.Daikh D.I, Wofsy D (1998), On the Horizon: Clinical Trials of New Immunosuppressive Strategies for Autoimmune Diseases, Transplant Proc, 30(8): 4027-4028 28.Davidson A, Diamond B (2001), Autoimmune Diseases, N E nglJ Med, 345(5): 340-350 29 De Buys P, Khanna D, Fürst D.E (2005), Hemopoietic stem cell transplantation in rheumatic diseases-an update, Autoimmun Rev, 4(7): 442-449 30.Diamanti A.P et al (2007), B cells in SLE: Different biological drugs for different pathogenic mechanisms, Autoimmun Rev, (Articles in Press) 31 Edwards J.C.W, Cambridge G, Leandro M.J (2005), B Lymphocyte Depletion Therapy in Autoimmune Disorders: Chasing Trojan Horses, In: Molecular Autoimmunity, Zouali M, 1*‘ Edition, Springer, P291-312 32.Farge D et al (1999), Treatment of severe autoimmune diseases by immunoablative chemotherapy and autologous bone marrow transplantation, Eur J Intern Med, 10(2): 88-96 33.Faria A.M.C, Weiner H.L (2006), Oral tolerance: Therapeutic implications for autoimmune diseases, C/m 13(2-4): 143-157 34 Filaci G, Suciu-Foca N (2002), CD8 +T suppressor cells are back to the game: are they players in autoimmunity? Autoimmun Re, 1(5): 279-283 35.Franchi L, Testi R (2002), Is it cytotoxicity or apoptosis which causes cell death in autoimmunity? Springer Semin Immunopathol, 24(3): 331-341 36.Fritzler M.J (2006), Advances and applications of multiplexed diagnostic technologies in autoimmune diseases, Lupus, 15(7): 422-427 37.Gabibov A.G et al (2006), Catalytic autoantibodies in the clinical autoimmunity and modem medicine, Autoimmun Rev, 5(5): 324-330 38 Gleicher N, Barad D.H (2007), Gender as risk factor for autoimmune diseases, J Autoimmun, 28(1): 1-6 39.Gonsette R.E (2004), New immunosuppressants with potential implication in multiple sclerosis, JTVewro/ Sci, 223(1): 87-93 40 Good R.A, Verjee T (2001), Historical and Current Perspectives on Bone Marrow Transplantation for Prevention and Treatment of Immunodeficiencies and Autoimmunities, Biol Blood Marrow Transplant, 7(3): 123-135 41.Grundmann-Kollmann M et al (1999), Mycophenolate mofetil: A new therapeutic option in the treatment of blistering autoimmune diseases, J Am Acad Dermatol, 40(6 Pt 1): 957-960 42 Gurevicha V.S et al (2005), Statins and autoimmune diseases, Auto 4(3): 123-129 43.1nvemizzi P et al (2005), X Chromosome Monosomy: A Common Mechanism for Autoimmune Diseases, The Journal o f Immunology, 175(1): 575-578 44 Janeway C et al (2004), Immunobiology, * Edition, Garland Science, P557559 45.Jansson L, Holmdahl R (1998), Estrogen-mediated immunosuppression in autoimmune diseases, Inflamm res, 47(7): 290-301 46 Jiang H, Chess L (2006), Regulation of Immune Responses by T Cells, N Engl J Med, 354(11): 1166-1176 47 Johnson J.M, Tuohy V.K (2005), Targeting Antigen-Specific T Cells for Gene Therapy of Autoimmune Disease, In: Gene Therapy of Autoimmune Diseases, ‘ Edition, Gerald J Prud'homme, Kluwer Academic/Plenum Publishers, P71® 88 48.Juedes A.E, von Herrath M.G (2005), Antigen-Specific Regulation of Autoimmunity, In: Molecular Autoimmunity, Zouali M, ‘ Edition, Springer, ® P407-418 49.Kamradt T, Mitchison N.A (2001), Tolerance and autoimmunity, N Engl J Med, 344(9): 655-664 50 Kuby J (2002), Immunology, 5* Edition, W.H Freeman Publishers 51.Kunkel S.L, Godessart N (2002), Chemokines in autoimmunity: from pathology to therapeutics, Autoimmun Rev, 1(6): 313-320 52.Lan R.Y et al (2005), Regulatory T cells: Development, function and role in autoimmunity, yiw/ozmww« Rev, 4(6): 351-363 53.Luppi P and Trucco M (2004), Autoimmunity-type diabetes, In: Measuring Immunity: Basic Biology and Clinical Assessment, Lotze M.T, Thomson A.W, Academic Press, P494-504 54 Maggi E et al (2005), Thymic regulatory T cells, Autoimmun Rev, 4(8): 579-586 55 Mahoney J.A et Rosen A (2005), Apoptosis and autoimmunity, Curr Opin Immunol, 17(6): 583-588 56 McMahon M, Kalunian K (2004), SLE-associated tests, In: Measuring Immunity: Basic Biology and Clinical Assessment, Lotze M.T, Thomson A.W, Academic Press, P210-220 57 Miescher P A et al (2003), Autoimmune disorders: a concept of treatment based on mechanisms of disease Springer Semin Immun, 25(Suppl 1): S5-S60 58.Miossec P (2005), Control and Induction of Autoimmunity by Cytokine and Anti-cytokine Treatments, In: Molecular Autoimmunity, Zouali M, * Edition, ® Springer, P329-346 59.Mitrovic D et al (1998), Cyclosporine in the Treatment of Autoimmune Disorders: A 10-Year Experience, Transplant Proc, 30(8): 4134 60 Molina V, Ehrenfeld M (2003), Environmental factors in autoimmune diseases, February 4-5, 2003, Durham, NC, USA., Autoimmun Rev, 2(5): 284-289 61.Moynagh P.N (2005), Toll-like Receptor and Autoimmunity, In: Molecular Autoimmunity, Zouali M, ‘ Edition, Springer, P I7-26 ® 62.Nagata S (2006), Apoptosis and Autoimmune Diseases, lUBMB Life, 58(5-6): 358-362 63.Nepom G.T (2002), Therapy of autoimmune diseases: clinical trials and new biologies, Curr Opin Immunol, 14(6): 812-815 64.Neuhaus O et al (2004), Are statins a treatment option for multiple sclerosis? Lancet Neurol, 3(6): 369-371 ’Neilla S.G, Schriebera L (2005), Immunotherapy of systemic lupus erythematosus, Autoimmun Rev, 4(6): 395-402 6 Perosa F et al (2005), CD20: A target antigen for immunotherapy of autoimmune diseases, Autoimmun Rev, 4(8): 526-531 67 Pfeilschifter J et al (1999), Immunopharmacology: anti-inflammatory therapy targeting transcription factors, Eur J Pharmacol, 375(1-3): 237-245 Pittoni V, Valesini G (2002), The clearance of apoptotic cells: implications for 2L\xXo\mm\m\Xy, Autoimmun Rev, 1(3): 154-161 69 Prelog M (2005), Aging of the immune system: A risk factor for autoimmunity? Autoimmun Rev, 5(2): 136-139 70 Prince H.E (2005), Biomarkers for diagnosing and monitoring autoimmune diseases, Biomarkers, 10 (Supplement 1): S44-S49 7LPrud’homme G.J, Glinka Y, Chang Y (2005), DNA Vaccination against Autoimmune Diseases, In: Gene Therapy of Autoimmune Diseases, 1^‘ Edition, Gerald J Prud'homme, Kluwer Academic/Plenum Publishers, P 113-136 72 Puppo F, Murdaca G, Ghio M, Indiveri F (2005), Emerging biologic drugs for the treatment of rheumatoid arthritis, Autoimmun Rev, 4(8): 537-541 73 Ricci-Vitiani L et al (2000), CD95/CD95L interactions and their role in autoimmunity, toj'w, 5(5): 419-424 74 Rizzi M, Perrera F, Filaci G, Indiveri F (2005), Disruption of immunological tolerance: Role of AIRE gene in autoimmunity, Autoimmun Rev, 5(2): 145-147 75 Santamaría P (2002), Cytokines and Chemokines in Autoimmune Diseases, In: Gene Therapy of Autoimmune Diseases, 1^‘ Edition, Gerald J Prud'homme, Kluwer Academic /Plenum Publishers, P I-7 76 Serrano N.C, Millan P, Paez M.C (2006), Non-HLA associations with autoimmune á\s,Q2L Q,, Autoimmun Rev, 5(3): 209-214 SS 77 Sherer Y, Shoenfeld Y (2006), Intravenous immunoglobulin for immunomodulation of systemic lupus erythematosus, Autoimmun Rev, 5(2): 153-155 78.Sibilia J (2004), Novel concepts and treatments for autoimmune disease: ten focal points Joint Bone Spine,!\{6)\ 511-517 79 Skurkovich S.V et al (2002), Anticytokine therapy - new approach to the treatment of autoimmune and cytokine-disturbance diseases, Med Hypotheses, 59(6): 770-780 80 Slavin A.J et al (2002), Adoptive cellular gene therapy of autoimmune disease, Autoimmun Rev, 1(4): 213-219 81 St Clair E.W, Tedder T.F (2006), New Prospects for Autoimmune Disease Therapy: B Cells on Deathwatch, Arthritis Rheum, 54(1): 1-9 82 Stohl W (2005), B lymphocyte Stimulator (BLyS) and Autoimmune Rheumatic Diseases, In: Molecular Autoimmunity, Zouali M, 1*' Edition, Springer, P313328 83 Strand V, Scott DL, Simon LS (1997), Novel Therapeutic Agents for the treatment of Autoimmune diseases, Marcel Dekker, Inc 84 Sun Y et al (2003), Co-stimulation agonists as a new immunotherapy for autoimmune diseases Trends Mol Med, 9(11): 483-490 85 Taylor P.C (2004), Auto immunity - rheumatoid arthritis In: Measuring Immunity: Basic Biology and Clinical Assessment, Lotze M.T, Thomson A.W, Academic Press, P481-493 Thatayatikom A, White A.J (2006), Rituximab: A promising therapy in systemic Lupus erythematosus, Autoimmun Rev, 5(1): 18-24 87.Thurau S.R, Wildner G (2002), Oral tolerance for treating uveitis - new hope for an old immunological mechanism Prog Retin Eye Res, 21(6): 577-589 8 T ZZ IÍ R (2007), Recent advances in diagnostic technologies and their impact in autoimmune diseases, Autoimmun Res, (Articles in Press) 89.Tuscano J.M, Harris G.S, Tedder T.F (2003), B lymphocytes contribute to autoimmune disease pathogenesis: current trends and clinical implications, Autoimmun Rev, 2(2): 101-108 90 Tyndall A et Leblang K (2006), Stem Cells and Rheumatology: Update on Adult Stem Cell Therapy in Autoimmune Diseases, Arthritis Rheum, 55(4): 521-525 91 Tyndall A, Hasler p (2005), Hematopoietic Stem Cell Transplantation for the Treatment of Severe Autoimmune Diseases, In; Molecular Autoimmunity, Zouali M, *Edition, Springer, P347-364 ® 92.Tzu J, Mamelak A J, Sauder D.N (2006), Current advancements in the treatment of psoriasis: Immunobiologic agents, Clinical and Applied Immunology Reviews, 6(2): 99-130 93.Uetrecht J et al (2005), Cuưent trends in drug-induced autoimmunity, Autoimmun Rev, 4(5): 309-314 94 US National institutes of Health (2001), Stem cell: Scientific Progress and Future Research Directions, P43-66 (http://stemcells.nih.sov/info/scireport/2001report, html) 95 van de Laar M.A.F.J (2004), Rheumatoid factors, In: Measuring Immunity: Basic Biology and Clinical Assessment, Lotze M.T, Thomson A.w, Academic Press, PI 87-190 96 van Eden w (2006), Immunoregulation of Autoimmune Diseases, Hum Immunol, 67(6); 446-453 97 Victorio-Navarra s (2003), Infectious agents in arthritis and autoimmunity, Mod Rheumatol, 13(2); 97-102 98 Virella G et al (1998), Introduction to medical immunology, 4* Edition, Marcel Dekker, Inc Tiếng Pháp 99 Sibilia J (2002), Auto-anticorps: intérêt diagnostique et pronostique en réanimation médicale, Réanimation, 11(5): 349-358 PHỤ LỤC 1: CÁC BỆNH Tự MIỄN THƯỜNG GẶP [98] Hiện có 80 bệnh đưa vào danh sách bệnh có chế tự miễn, số lượng bệnh ngày nhiều khơng thể trình bày hết nội dung tài liệu Sau số bệnh tự miễn thưòng gặp nhất, đặc điểm miễn dịch học triệu chứng chúng 1.1 Bệnh tự miễn hệ thống 1.1.1 Lupus ban đỏ hệ thống Lupus ban đỏ hệ thống bệnh tự miễn hệ thống có xảy chủ yếu nữ (tỉ lệ nữ/nam 10:1) khoảng 20-40 tuổi Nguyên nhân gây SLE chưa rõ ràng, kết tương tác tác nhân mơi trưỊTig (virus, thuốc), hệ gen nhạy cảm cá thể hệ miễn dịch Trong SLE, người ta thấy lượng lớn kháng thể kháng nhân, kháng thể kháng DNA, RNA, histone thành phần khác nhân tế bào Ngoài ra, cịn có kháng thể kháng hồng cầu, tiểu cầu, kháng ribosom, kháng phospholipid Các kháng thể gây tổn thương bệnh thông qua việc tạo phức họp miễn dịch Triệu chứng lâm sàng bệnh biểu nhiều quan: ban đỏ hình bướm da, viêm thận, viêm khớp, bệnh tim mạch, thiếu máu giảm hồng cầu, tiểu cầu, rối loạn tâm thần 1.1.2 Viêm khớp dạng thấp Viêm khớp dạng thấp xảy chủ yếu nữ (tỉ lệ nữ:nam 3:1), độ tuổi từ 40-60 Trong RA, người ta tìm thấy yếu tố dạng thấp Rf, kháng thể kháng nhân tế bào T tự phản ứng phức hợp miễn dịch Biểu lâm sàng RA bao gồm: viêm đa khóp, viêm mạch rối loạn thần kinh, bệnh tim mạch, thiếu máu giảm hồng cầu tiểu cầu 1.1.3 Hội chứng Sjögren Hội chứng Sjögren bệnh tự miễn ảnh hưởng đến chức tuyến ngoại tiết Hai tuyến ngoại tiết bị ảnh hưởng tuyến nước mắt nước bọt Bệnh xảy chủ yếu nữ bệnh nhân bị hội chứng này, người ta thấy có thâm nhiễm tế bào T vào tuyến ngoại tiết, có tế bào B tự phản ứng với hoạt tính mạnh có tự kháng thể không đặc hiệu quan yếu tố dạng thấp Rf, kháng thể kháng nhân, kháng RNA Biểu lâm sàng bệnh khô mắt, khô miệng, sưng tuyến mang tai, số triệu chứng khác hội chứng Raynaud, viêm khớp, viêm mạch, u hạch bạch huyết PL - 1.2 Bệnh tự miễn quan 1.2.1 Bệnh tuyến giáp tự miễn > Bệnh Grave: bệnh tự miễn gây kháng thể kháng receptor TSH Kháng thể gắn với receptor TSH kích thích liên tục sản xuất hormon tuyến giáp, gây triệu chứng cường giáp; mệt mỏi, hồi hộp, lo lắng, gầy sút, cân thân nhiệt Vì kháng thể kháng receptor TSH thuộc type IgG nên chúng qua thai gây bệnh cường giáp trẻ sơ sinh > Viêm tuyến giáp Hashimoto: Là bệnh tự miễn xảy chủ yếu phụ nữ trung tuổi Trong bệnh này, người ta thấy có thâm nhiễm tế bào T, tế bào sản xuất tự kháng thể đại thực bào vào tuyến giáp gây viêm tuyến giáp Các tự kháng thể kháng nhiều protein tuyến giáp, có thyroglobulin thyroid peroxidase Sự gắn tự kháng thể protein làm giảm thu nhận iod dẫn tới giảm sản xuất hormon tuyến giáp Triệu chứng bệnh triệu chứng bệnh nhược giáp 1.2.2 Đái tháo đường type I Đái tháo đường type I bệnh tự miễn tế bào sản xuất insulin đảo tụy bị phá hủy Tụy dần khả sản xuất insulin gây tăng tượng đưòfng huyết, nhiễm ceton máu nhiều biến chứng khác Các tế bào ß đảo tụy bị phá hủy tế bào T thông qua phản ứng mẫn muộn bộc lộ Fas bất thường tế bào ß 1.2.3 Hội chứng Goodpasture Hội chứng gây tự kháng thể kháng lại màng mềm tiểu cầu thận phế nang Sự gắn kết KN-KT dẫn đến hoạt hóa bổ thể, viêm tổn thương mơ đích: viêm thận xuất huyết phế nang Bệnh nhân chết vài tháng sau bệnh khởi phát 1.2.4 Thiếu máu tan huyết tự miễn Đây bệnh tự miễn kháng thể chống lại kháng nguyên màng hồng cầu gây Triệu chứng bệnh bao gồm thiếu máu kéo dài, kèm theo vàng da, ngứa, phì đại lách 1.2.5 Thiếu máu giảm tiểu cầu tự miễn Thiếu máu giảm tiểu cầu tự miễn tự kháng thể chống lại kháng nguyên bề mặt tiểu cầu gây Bệnh nhân dễ chảy máu, xuất huyết lợi, tiêu hóa, đường niệu PL-2 1.2.6 Nhược Gravis Là bệnh mãn tính sai lệch khả dẫn truyền thần kinh Bệnh có biểu yếu cơ, mỏi cơ, đặc biệt vận động mắt, mặt, yết hầu, quản xương Các kháng thể kháng receptor acetylcholin ngăn cản acetylcholin gắn vào receptor chúng, đó, ức chế dẫn truyền xung thần kinh 1.2.7 Xơ gan tắc mật nguyên phát (Primary biliary cirrhosis) Đây bệnh mãn tính ảnh hưởng đến ống dẫn mật gan, thường xảy phụ nữ trung niên Bệnh đặc trưng viêm đường mật hạt, tiếp đó, ống dẫn mật nhỏ trung bình gan bị phá hủy, cuối dẫn đến xơ hóa xơ gan Bệnh nhân cảm thấy mệt mỏi, ngứa giai đoạn cuối xơ gan bù với biểu hiện: xuất huyết giãn tĩnh mạch, vàng da cổ trướng Người ta tìm thấy tự KT kháng nhân tự KT kháng ty thể bệnh 1.2.8 Bệnh Addison Đây bệnh suy tuyến thượng thận, nguyên nhân tự miễn (70-80%) nguyên nhân khác (chủ yếu nhiễm vi khuẩn lao) Những triệu chứng thường gặp bệnh là: chán ăn, giảm cân, mệt mỏi, yếu cơ, rối loạn tiêu hóa, chóng mặt, nhức đầu, thèm muối, sậm da, tăng huyết áp đứng, nước, 1.2.9 Xơ cứng lan tỏa Xơ cứng lan tỏa nguyên nhân phổ biến gây bệnh chức hệ thần kinh nước phương Tây Bệnh chủ yếu xảy độ tuổi từ 20-40 Các tế bào T phản ứng với myelin kiềm nguyên nhân gây tổn thương bệnh Triệu chứng bệnh bao gồm; giảm vận động, điều hòa vận động, nhìn kém, thay đổi chức bàng quang, trí nhớ PL-3 PHỤ LỤC 2: MỘT số PHÁC Đồ PHỐI HỢP TRONG ĐIÈU TRỊ BỆNH Tự MIỄN [57] 2.1 Phác đồ chung điều trị bệnh tự miễn Điều trị bệnh tự miễn chia làm giai đoạn, giai đoạn công (R-Th; remission - induction therapy) giai đoạn trì (M-Th: maintenace therapy); > Với bệnh nhân có mức độ bệnh nhẹ khởi phát R-Thl - Prednisolon (Pred), Cyclosporine A (CsA), Methotrexate (MTX) Azathioprine (AZA) sử dụng phối họp dung nạp tốt đa số bệnh nhân, cho phép cải thiện bệnh nhanh Bắt đầu điều trị liều 15mg MTX 80 mg Methylprednisolon (MP) tiêm tĩnh mạch, sau điều trị bằng: Pred: 10 mg, lần/tuần X tuần Sau giảm xuống cịn lần/tuần - MTX: tiêm tĩnh mạch tiêm bắp liều 15 mg/tuần X tuần, sau đó, tuần lần - Acid folic: mg/ngày ngày sau dùng MTX - AZA: 100 mg/ngày X - Acetyl salicylic (ASA): 100 mg tối Khi bệnh kiểm soát tốt, phải giảm Pred từ từ đến liều 20 mg/tuần ngày/tuần tuần không dùng MTX MTX dùng tiếp đường uống với liều 10 mg/tuần, tuần lần Phác đồ điều trị trì sau: M-Thl - - Pred: mg X lần/tuần MTX: uống 10 mg/tuần ngày khơng liên tục, tuần dùng thuốc tuần - Acid folic: mg/ngày ngày sau dùng MTX - AZA; 100 mg/ngày, ngày/tuần, dùng tuần không dùng MTX - ASA: 100 mg tối > Bệnh nhân có mức độ bệnh nặng mói khởi phát có hàm lượng creatinine máu bình thường R-Th2 - Bắt đầu điều trị bolus (intravenous pulse) với Steroid: 125 mg MP 40 mg Dexamethasone (DXM) Bolus tiếp tục ngày 2, Nếu bệnh trầm trọng, dùng thêm bolus MP Sau đó, tiếp tục dùng: PL-4 - Pred: 10 mg, lần/tuần tháng đầu tiên, sau giảm xuống lần/tuần - CsA: 4,5 mg/kg/ngày chia lần ngày, ngày/tuần - MTX: 15 mg tiêm bắp lần/tuần vịng tháng, sau đó, tuần lần - Acid folic: mg/ngày ngày sau dùng MTX - - AZA: 100 mg/ngày X ngày/tuần, tuần không dùng MTX ASA: 100 mg tối Nếu bệnh không đỡ, dùng Cyclophosphamide (Cy) 500 mg + MP 125 mg tiêm truyền tĩnh mạch lần tuần, vào tuần nghỉ dùng MTX M-Th2 Pred; mg/lần X lần/tuần - CsA: mg/kg/ ngày, ngày/tuần - - MTX: tiêm bắp 15 mg cách tuần Nếu sau tuần không đỡ, uống 10 mg/tuần chia ngày, uống cách nhật Cứ tuần dùng thuốc tuần - Acid folic: mg/ngày, ngày sau dùng MTX - AZA: 100 mg/ngày, ngày/tuần tuần không dùng MTX - ASA: 100 mg tối 2.2 Điều trị bệnh cụ thể 2.2.1 Điều trị viêm khớp dạng thấp > Viêm khớp dạng thấp thể nhẹ: đau khớp không tràn dịch khớp (joint effusion) RA-Thl Pred: 10 mg/lần X lần/tuần - CsA: 4,5 mg/kg/ngày chia lần nhau/ngày, dùng ngày/tuần - MTX: Tiêm bắp tiêm tĩnh mạch 15 mg/tuần vòng tháng, sau tuần lần - Acid folic: mg/ngày ngày sau dùng MTX - HCQ: 200 mg/ngày tuần không dùng MTX > Viêm khớp dạng thấp thể nặng: khớp sưng, nóng đỏ không tràn dịch - khớp RATh2 - Bắt đầu điều trị 15 mg MTX 40 mg DXM tiêm tĩnh mạch sau tiếp tục điều trị bằng: PL-5 - Pred: 15 mg/lần, lần/tuần CsA: 4,5 mg/kg/ngày chia liều ngày, uống ngày/tuần MTX: 15 mg +125 mg MP tiêm tĩnh mạch, lần/3 tuần Sau đỡ, ngừng MP - Acid folic: mg/ngày ngày sau dùng MTX Hydrocloroquin (HCQ); 400 mg/ngày tuần không dùng MTX > Viêm khớp dạng thấp thể nặng có sưng nóng khớp, tràn dịch khớp khớp gối RA-Th3 - Chọc khớp rút dịch khớp sau tiêm 40 mg MP mg MTX vào - khớp Bắt đầu điều trị 500 mg Cy + 125 mg MP tiêm truyền tĩnh mạch 15 đến 20 phút - Tiếp tục điều trị phác đồ RA-Th2 2.2.2 Điều trị Lupus ban đỏ hệ thống > Lupus ban đỏ thể nhẹ: đau khớp, ban hình bướm, giá trị creatinine bĩnh thường SLE-Thl - Pred: 10 mg/ngày, tuần ngừng sử dụng Pred ngày không liên tiếp - MTX: tiêm bắp 15 mg/tuần vịng tuần, sau tuần tiêm lần Acid folic: mg/ngày ngày sau dùng MTX CsA: 4,5 mg/kg/ngày X ngày/tuần - HCQ: 400 mg/ngày vòng tuần, tuần ngừng MTX - ASA: 100 mg tối Sau 2-3 tháng điều trị, liều Pred nên giảm xuống MTX chuyển từ dạng tiêm sang dạng uống, 10 mg/tuần, uống cách tuần ngày không liên tiếp > Bệnh nhân có triệu chứng thận với nồng độ creatinin huyết tương bình thường ( Bệnh nhân viêm thận với creatinine huyết tương tăng > 1,5 mg/dl SLE-Th3 - DXM; 40 mg tiêm tĩnh mạch vào ngày thứ 1,3,5 - MP: 125 mg tiêm tĩnh mạch vào ngày 6, 8, 10, 12 - - Sau ngày 12: Pred: 20 mg/ngày X ngày/tuần CsA: Khi creatinine giảm xuống 1,2 mg/dl, dùng CsA 2,5 mg/kg/ngày vòng tuần, tiếp tục tăng lên 3,5 mg/kg/ngày vịng 2-3 tuần Sau dùng mg/kg/ngày - - Cy: Khi creatinine tăng > 2,5 mg/dl, dùng 300 mg Cy + 125 mg MP tiêm tĩnh mạch Khi creatinine = mg/dl, dùng 500 mg Cy + 125 mg MP Điều trị xen kẽ với tuần dùng MTX MTX; Tiêm bắp tĩnh mạch 10 mg nồng độ creatinine SLE với triệu chứng tim mạch có khơng có tràn dịch màng phổi SLE-Th4 - MP: tiêm tĩnh mạch 125 mg cách ngày tuần - Pred: (sau tuần đầu tiên) 20 mg/ngày tuần ngừng thuốc ngày - MTX: 15 mg + 125 mg tiêm tĩnh mạch lần/4 tuần Sau 6-8 tuần, ngừng MP - Acid folic: mg/ngày ngày sau dùng MTX - AZA: 100 mg/ngày tuần không dùng MTX - CsA: 4,5 mg/ngày X ngày/tuần PL-7 - ASA: 100 mg tối > SLE với triệu chứng kháng phospholipid, huyết khối tĩnh mạch triệu chứng thần kinh SLE-Th5 - SLE-Thl SLE-Th4 kèm chất đông máu dùng đường uống vitamin 2.2.3 Hội chứng Sjögren tiên phát Điều trị sớm phác đồ R-Th2 thường cho hiệu tốt Điều trị trì M-Th2 2.2.4 Xơ cứng hệ thống tiến triển (Progressive systemic sclerosis - PSS) > PSS có triệu chứng da PSS-Thl - Pred: 4x5 mg/tuần - CsA: 4,5 mg/kg/ngày (chống định có tăng huyết áp) - MTX: tiêm bắp 15 mg cách tuần - Acid folic: mg/ngày ngày sau dùng MTX - D-penicillamine (DP): 150 mg/lần X lần/ngày - ASA: 100 mg tối Điều trị chỗ vùng da bị tổn thưong: massage với kem chứa ASA heparin để hạn chế loét ngón tay Với triệu chứng trầm trọng dùng tiêm truyền tĩnh mạch với prostacyclin để cải thiện tuần hồn da Điều trị trì M-Th2 > PSS với triệu chứng trầm trọng (ngoài triệu chứng da) PSS-Th2 Pred: 10 mg/ngày X ngày/tuần CsA: 4,5 mg/kg/ngày X ngày/tuần - MTX: tiêm bắp 15 mg/1 tuần vịng tuần, sau cách tuần lần - Acid folic: mg/ngày ngày sau dùng MTX - Cy: 500 mg + 125 mg MP tiên truyền tĩnh mạch tuần không - dùng MTX, lần/1 tháng bệnh cải thiện - DP: ISOmgb.i.d - ASA: 100 mg tối - Vitamin B complex: tiêm bắp lần/tuần vịng tháng, sau giảm xuống lần/1 tuần PL-8 Điều trị trĩ M-Th2 > PSS có tăng huyết áp ác tính triệu chứng suy thất trái PSS-Th3 - PSS-Th2 không dùng CsA - Các thuốc điều trị triệu chứng để hạ huyết áp Điều trị trì M-Thl 2.3 Bệnh tự miễn tự KT Các bệnh tự miễn như: thiếu máu tan huyết tự miễn, thiếu máu giảm tiểu cầu tự miễn, pemphigus hay nhược Gravis bệnh tự KT trực tiếp cơng vào mơ đích Phương pháp điều trị chung sau: Điều trị công: > Bệnh nặng với nhiều tự KT xuất AB-Thl - Tách loại bỏ lít huyết tương ngày 1, 3, - Cy; tiêm truyền tĩnh mạch vòng 15-20 phút 500 mg Cy 125 mg MP - (hoặc 40 mg DXM) ngày ngày 11 Ig; tiêm truyền tĩnh mạch chậm g/kg ngày thứ thứ Điều trị trì: AB-Th2 - Pred: 20 mg/lần, lần/tuần Sau 2-3 tuần giảm từ từ xuống 10 mg, lần/ - tuần CsA: 4,5 mg/kg/ngày, ngày/tuần - MTX: 15 mg tiêm bắp, cách tuần - Acid folic: mg /ngày ngày sau dùng MTX - AZA: 100 mg/ngày, ngày/tuần tuần không dùng MTX - Cy; tiêm tĩnh mạch chậm 15-20 phút: 500 mg Cy + 125 mg MP, lần/tháng 2.3.1 Thiếu máu tan huyết tự miễn Điều trị tẩn công AIHA-Thl - DXM: tiêm tĩnh mạch 40mg ngày thứ 1, 2,4 - MP: Sau ngày , tiêm tĩnh mạch 125 mg cách ngày vòng 1-2tuần - Cy: tiêm tĩnh mạch chậm 15 phút 500 mg với DXM ngày thứ với MP PL-9 Điều trị trì (sau ngày thứ 6) AIHA-Th2 - Pred: ngừng dùng MP tiêm tĩnh mạch, dùng Pred đường uống 20 mg/ngày X ngày/tuần - CsA: 4,5 mg/kg/ngày, ngày/tuần - Colchicine: mg/ngày X ngày/tuần MTX: bắt đầu điều trị tuần sau truyền Cy lần 2: tiêm bắp 15mg - tuần Acid folic: mg/ngày ngày sau dùng MTX ASA: 100 mg tối 2.3.2 Xuất huyết giảm tiểu cầu tự miễn Điều trị tẩn công: AB-Thl AIHA-Thl tùy theo mức độ trầm trọng bệnh Điều trị trĩ: AIHA-Th2 thích họp cho bệnh không dùng kèm colchicine 2.3.3 Nhược Gravis Điều trị tẩn cơng: AB-Thl tiến hành thay huyết tương nhiều lần Sau đó, phác đồ AB-Th2 dùng bệnh cải thiện Điều trị trì: M-Thl M-Th2 Có thể dùng thêmthuốc cholinesterase P L - 10 ức chế ... độ ảnh hưởng bệnh tự miễn, thực khóa luận: ? ?Tổng quan Hóa sinh bệnh lý xu hướng điều trị số bệnh tự miễn thường gặp? ?? với mong muốn đạt mục tiêu sau: Tìm hiểu nguyên nhân chế bệnh tự miễn Tìm hiểu... phát bệnh 2.3 Bệnh sinh bệnh tự miễn Bệnh sinh tổn thương bệnh tự miễn gây tự KT tế bào T tự phản ứng Ngoài ra, bất thường tượng apoptosis nguyên nhân gây tổn thương bệnh lý số bệnh tự miễn nói... đến bệnh tự miễn Tỷ lệ nữ/nam số bệnh tự miễn Một số bệnh tự miễn gây tự kháng thể Một số tự KT có giá trị dự đoán trước phát triển bệnh tự miễn Chẩn đoán phân biệt nguyên nhân gây xu? ??t huyết