BỘ GIÁO DỤC & ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ĐÀM MAI HƯƠNG PHÂN TÍCH THỰC TRẠNG GIÁM SÁT NỒNG ĐỘ TACROLIMUS TRONG MÁU TRÊN BỆNH NHÂN SAU GHÉP THẬN TẠI BỆNH VIỆN HỮU NGHỊ VIỆT ĐỨC LUẬN VĂN THẠC SỸ DƯỢC HỌC HÀ NỘI 2013 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ĐÀM MAI HƯƠNG PHÂN TÍCH THỰC TRẠNG GIÁM SÁT NỒNG ĐỘ TACROLIMUS TRONG MÁU TRÊN BỆNH NHÂN SAU GHÉP THẬN TẠI BỆNH VIỆN HỮU NGHỊ VIỆT ĐỨC LUẬN VĂN THẠC SỸ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGHÀNH: DƯỢC LÝ-DƯỢC LÂM SÀNG MÃ SỐ: 60.720.405 Người hướng dẫn khoa học: 1. PGS. TS. Nguyễn Tiến Quyết 2. TS. Nguyễn Hoàng Anh HÀ NỘI 2013 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, em xin được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới các Thầy giáo: PGS.TS. Nguyễn Tiến Quyết TS. Nguyễn Hoàng Anh Em xin chân thành cảm ơn các Thầy đã trực tiếp hướng dẫn, chỉ bảo tận tình, tạo mọi điều kiện thuận lợi để em hoàn thành luận văn này. Tôi xin chân thành cảm ơn TS Nguyễn Quang Nghĩa, ThS. BS Trần Minh Tuấn, TS Trần Đình Hoà và DS Nguyễn Duy Hưng đã giúp đỡ tôi trong quá trình thu thập và xử lý số liệu. Tôi cũng xin chân thành cảm ơn Ban lãnh đạo và tập thể khoa Dược, Đơn vị ghép tạng, khoa Thận - Lọc máu Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức đã tạo điều kiện thuận lợi và giúp đỡ tôi nhiệt tình trong suốt quá trình thực hiện đề tài. Và tôi cũng xin được bày tỏ lòng yêu thương, biết ơn tới những người thân yêu trong gia đình, bạn bè và các đồng nghiệp đã luôn động viên, giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và hoàn thành luận văn. Hà Nội, ngày 10 tháng 10 năm 2013. Đàm Mai Hương MỤC LỤC DANH MỤC KÍ HIỆU VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH VẼ ĐẶT VẤN ĐỀ 1 Chương 1 TỔNG QUAN 3 1.1. Vài nét về tình hình ghép tạng và vấn đề thải ghép 3 1.1.1. Tình hình ghép tạng trên thế giới và tại Việt Nam 3 1.1.2. Thải ghép và điều trị chống thải ghép 3 1.2 Các phác đồ điều trị chống thải ghép hiện nay 6 1.2.1. Các thuốc ức chế miễn dịch điều trị chống thải ghép 6 1.2.2. Các phác đồ điều trị chống thải ghép hiện nay 8 1.2.3. Phác đồ điều trị chống thải ghép tại Bệnh viện hữu nghị Việt Đức 9 1.3. Tacrolimus 10 1.3.1. Công thức hóa học 1.3.2. Dược lý học 10 1.3.2.1. Cơ chế tác dụng 10 1.3.2.2. Dược động học 12 1.3.3. Dạng bào chế, chỉ định và liều dùng 13 1.3.4. Hiệu quả lâm sàng của tacrolimus trong ghép thận 13 1.3.5. Phạm vi điều trị và tác dụng không mong muốn điển hình 14 1.3.6. Nghiên cứu về giám sát điều trị thông qua nồng độ đáy C 0 của tacrolimus 17 Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 21 2.1 Đối tượng nghiên cứu 21 2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn 21 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ 21 2.1.3. Kết quả lựa chọn 21 2.2 Phương pháp nghiên cứu 21 2.2.1. Phương pháp nghiên cứu 21 2.2.2. Chỉ tiêu nghiên cứu 23 2.2.2.1. Đặc điểm bệnh nhân 23 2.2.2.2 Khảo sát sử dụng tacrolimus trên bệnh nhân sau ghép thận 23 2.2.2.3 Phân tích một số yếu tố ảnh hưởng tới khả năng đạt nồng độ đáy C 0 của tacrolimus trên bệnh nhân sau ghép thận 24 Các biến số được đưa vào phân tich 24 Phương pháp xử lý thống kê 24 2.2.2.4 Ghi nhận các biến cố bất lợi trên thận 26 2.2.3 Xử lý số liệu 27 Chương 3 KẾT QUẢ 28 3.1 Khảo sát sử dụng tacrolimus trên bệnh nhân sau ghép thận 28 3.1.1 Đặc điểm của nhóm bênh nhân trong mẫu nghiên cứu 28 3.1.2 Khảo sát về nồng độ đáy C 0 và khả năng đạt nồng độ đáy C 0 của tacrolimus trên bệnh nhân sau ghép thận 31 3.1.2.1 Thời gian tiềm tàng chỉ định và thời gian sử dụng tacrolimus sau ghép 31 3.1.2.2 Liều dùng của tacrolimus 32 3.1.2.3 Khả năng đạt nồng độ đáy C 0 của tacrolimus theo khuyến cáo của Châu Âu (2009) 33 3.1.2.4 Biến thiên trong cùng cá thể (IIV) về nồng độ đáy C 0 của tacrolimus sau ghép thận 38 3.2 Phân tích các yếu tố ảnh hưởng tới nồng độ đáy C 0 của tacrolimus 39 3.2.1 Phân tích đơn biến các yếu tố ảnh hưởng đến liều dùng của tacrolimus tính theo khối lượng cơ thể (mg/kg) 39 3.2.2 Phân tích đơn biến các yếu tố ảnh hưởng tới nồng độ tacrolimus trong máu 40 3.2.3 Phân tích đa biến các yếu tố ảnh hưởng tới nồng độ tacrolimus trong máu 41 3.3 Các biến cố bất lợi sau ghép 43 Chương 4 BÀN LUẬN 45 4.1 Bàn luận về liều dùng và các yếu tố ảnh hưởng đến liều dùng của tacrolimus 45 4.2 Bàn luận về nồng độ đáy C 0 và khả năng đạt nồng độ đáy C 0 của tacrolimus 47 4.3 Liên quan giữa nồng độ đáy C 0 của tacrolimus và nguy cơ thải ghép 49 4.4 Ý nghĩa từ kết quả nghiên cứu 50 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC 1: PHIẾU THU THẬP THÔNG TIN BỆNH ÁN PHỤ LỤC 2: DANH SÁCH BỆNH NHÂN 52 DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Ký hiệu Diễn giải AUC Area under the curve - Diện tích dưới đường cong nồng độ theo thời gian Cr Nồng độ creatinin huyết thanh Clcr Clearance creatinin - Độ thanh thải creatinin C max Nồng độ cực đại C 0 Troung concentration - Nồng độ đáy Cr Nồng độ creatinin huyết thanh Css Nồng độ thuốc ở trạng thái ổn định CD Cluster of Differentiation - Cụm biệt hóa ELISA Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay - Xét nghiệm chất hấp phụ miễn dich gắn enzym HLA Human Leucocyte Antigen - Kháng nguyên bạch cầu người IIV Intra individual variability - Giá trị biến thiên trong cùng cá thể bệnh nhân IL Interleukin KMM Tác dụng không mong muốn MEIA Microparticulate Enzyme Imuno Assay - Định lượng miễn dịch enzym vi tiểu phân SKD Sinh khả dụng TB Giá trị trung bình TDM Therapeutic Drug Monitoring - Giám sát điều trị bằng nồng độ thuốc trong máu TNF Tumor Necrosis Factor - Yếu tố hoại tử u t max Thời gian đạt nồng độ cực đại UCMD Ức chế miễn dịch UNOS United Network of Organ Sharing - Cơ quan quốc gia về điều phối ghép tạng và đăng ký ghép tạng Hoa kỳ DANH MỤC CÁC BẢNG STT Tên bảng Nội dung Trang 1 Bảng 2.1 Nồng độ đáy C 0 cần đạt của tacrolimus theo Khuyến cáo của Châu Âu (2009) 19 2 Bảng 3.1 Một số đặc điểm cung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 25 3 Bảng 3.2 Chức năng thận của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 25 4 Bảng 3.3 Các thuốc dùng đồng thời với tacrolimus được ghi nhận trong mẫu nghiên cứu 26 5 Bảng 3.4 Thời điểm và thời gian sử dụng tacrolimus 28 6 Bảng 3.5 Liều dùng của tacrolimus trong thời gian sau ghép 29 7 Bảng 3.6 Khả năng đạt nồng độ đáy C 0 của tacrolimus trong các giai đoạn sau ghép theo khuyến cáo của Châu Âu (2009) 30 8 Bảng 3.7 Biến thiên trong cùng cá thể (IIV) về nồng độ đáy C 0 của tacrolimus sau ghép thận 35 9 Bảng 3.8 Phân tích đơn biến các yếu tố ảnh hưởng tới liều dùng tacrolimus 37 10 Bảng 3.9 Phân tích đơn biến các yếu tố ảnh hưởng tới nồng độ đáy C 0 của tacrolimus trong máu 38 11 Bảng 3.10 Phân tích đa biến các yếu tố ảnh hưởng tới nồng độ đáy C 0 của tacrolimus trong máu 39 12 Bảng 3.11 Các biến cố bất lợi ghi nhận được trên bệnh nhân sau ghép 40 13 Bảng 3.12 Biến cố bất lợi trên thận xuất hiện sau ghép trong mẫu nghiên cứu 41 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ STT Tên hình Nội dung Trang 1 Hình 1.1 Công thức hóa học của tacrolimus 6 2 Hình 2.2 Cơ chế tác dụng của tacrolimus 7 3 Hình 3.1 Biến thiên nồng độ đáy C 0 của tacrolimus trong các giai đoạn sau ghép 34 4 Hình 3.2 Biến thiên nồng độ đáy Co của tacrolimus trong toàn bộ thời gian theo dõi sau ghép 36 [...]... sau ghép thận tại Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức với hai mục tiêu cụ thể sau: 1 Khảo sát sử dụng tacrolimus trên bệnh nhân sau ghép thận 2 Phân tích một số yếu tố ảnh hưởng đến khả năng đạt nồng độ đáy C0 của tacrolimus trên bệnh nhân sau ghép thận Kết quả thu được hy vọng góp phần định hướng sử dụng hiệu quả kết quả định lượng nồng độ đáy C0 của tacrolimus trong giám sát điều trị sau ghép thận, hướng... nồng độ thuốc tối thiểu trong máu toàn phần (gọi là Ctrough-level hay nồng độ đáy C0) của tacrolimus cần được theo dõi và nên được duy trì trong khoảng 5ng/ml đến 15ng/ml để đảm bảo cho hiệu quả tối ưu và giảm thiểu độc tính sau ghép thận [13],[15],[16], [23] Trong bối cảnh đó, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài Phân tích thực trạng giám sát nồng độ tacrolimus trong máu trên bệnh nhân sau ghép thận. .. nhiễm độc thận bởi tacrolimus và phản ứng thải ghép cấp tính ở ghép thận là tương tự nhau [18] Một nghiên cứu tại Hoa Kỳ (1996) chỉ ra mối liên hệ giữa nồng độ đáy C0 của tacrolimus trong máu toàn phần và độc tính trên thận trên bệnh nhân sau ghép thận: định nghĩa độc tính trên thận xuất hiện khi nồng độ creatinin huyết thanh tăng ≥ 0,5mg/dl so với giá trị creatinin nhỏ nhất trong giai đoạn sau ghép. .. định lượng nồng độ đáy Co của tacrolimus trong máu toàn phần là sau 12h của liều dùng tacrolimus cuối cùng mà bệnh nhân ghép thận uống trước đó Bệnh nhân được lấy máu xét nghiệm vào buổi sáng trước liều uống tacrolimus đầu tiên trong ngày Nồng độ thuốc được đo trên máy Architech i 1000 SR (Hoa Kỳ) bằng phương pháp miễn dịch hóa phát quang tại khoa Trữ máu, bệnh viện Hữu nghị Việt Đức  Nồng độ creatinin... tiên lượng ghép cho bệnh nhân sau ghép thận [8] - 20 - Chương 2- ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn Tất cả các bệnh nhân được ghép thận tại bệnh viện Hữu nghị Việt Đức có ngày ghép thận nằm trong khoảng thời gian từ 01/01/2010 đến 30/6/2012 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ Bệnh nhân sau ghép thận không được chỉ định dùng tacrolimus và những bệnh nhân có thời... chống thải ghép sau ghép thận Tại Hoa Kỳ, hiện có khoảng 65% bệnh nhân ghép thận sử dụng tacrolimus duy trì sau khi xuất viện Tại Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức, tacrolimus là thuốc lựa chọn đầu tay trong điều trị thải ghép, lượng thuốc tacrolimus được sử dụng( biệt dược Prograf 0,5mg,1mg, 5mg) chiếm tỷ trọng lớn trong tổng số các thuốc điều trị thải ghép Tacrolimus được biết đến có độc tính với thận thấp... được ghép thận từ tháng 01/2010 đến hết tháng 6/2012 tại Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức, chúng tôi đã lựa chọn ra được 60 bệnh nhân thỏa mãn các tiêu chí lựa chọn: có ngày ghép thận nằm trong khoảng thời gian từ 01/01/2010 đến 30/6/2012, được chỉ định dùng tacrolimus ngay sau ghép và dùng liên tục ít nhất 12 tháng sau ghép (mục 2.1) và thu thập bệnh án của 60 bệnh nhân này tại khoa Thận- Lọc máu Bệnh viện. .. XTB Bệnh nhân được coi là có giá trị biến thiên trong cùng cá thể (IIV) về nồng độ đáy C0 của tacrolimus cao khi IIV>20% Trong đó XTB là giá trị trung bình của nồng độ đáy C0 của tacrolimus đo được trên bệnh nhân trong suốt thời gian theo dõi sau ghép, Xn là nồng độ đáy C0 của tacrolimus thứ n đo được trên bệnh nhân [18] 2.2.2.3 Phân tích một số yếu tố ảnh hưởng tới khả năng đạt nồng độ đáy C0 của tacrolimus. .. [4],[6],[7] Tại Việt Nam, ca ghép thận đầu tiên được thực hiện thành công vào ngày 04/6/1992 tại Học viện Quân Y, Bộ quốc phòng Từ đó gần 400 ca ghép tạng chủ yếu là ghép thận đã được thực hiện Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức đã thực hiện ghép thận từ tháng 11/2000, chỉ tính riêng số ghép thận đã thực hiện từ tháng 11/2006 đến hết tháng 8/2013 là 176 ca Ghép tạng đã trở thành qui trình kỹ thuật thường qui tại Bệnh. ..ĐẶT VẤN ĐỀ Ghép thận là phương pháp điều trị tiên tiến cho bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối giúp cải thiện tiên lượng và tăng cường chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân Trường hợp ghép thận đầu tiên được thực hiện thành công trên thế giới vào năm 1954 tại Mỹ Tại Việt Nam, ca ghép thận đầu tiên từ người cho sống được thực hiện ngày 04/6/1992 Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức đã thực hiện ca ghép thận đầu . HỌC DƯỢC HÀ NỘI ĐÀM MAI HƯƠNG PHÂN TÍCH THỰC TRẠNG GIÁM SÁT NỒNG ĐỘ TACROLIMUS TRONG MÁU TRÊN BỆNH NHÂN SAU GHÉP THẬN TẠI BỆNH VIỆN HỮU NGHỊ VIỆT ĐỨC LUẬN VĂN THẠC SỸ DƯỢC HỌC. DƯỢC HÀ NỘI ĐÀM MAI HƯƠNG PHÂN TÍCH THỰC TRẠNG GIÁM SÁT NỒNG ĐỘ TACROLIMUS TRONG MÁU TRÊN BỆNH NHÂN SAU GHÉP THẬN TẠI BỆNH VIỆN HỮU NGHỊ VIỆT ĐỨC LUẬN VĂN THẠC SỸ DƯỢC HỌC. thiểu độc tính sau ghép thận [13],[15],[16], [23]. Trong bối cảnh đó, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài Phân tích thực trạng giám sát nồng độ tacrolimus trong máu trên bệnh nhân sau ghép thận