BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRẦN MINH ĐỨC NGHIÊN CỨU BIỆN PHÁP CẢI THIỆN ĐỘ HÒA TAN CỦA PARACETAMOL VÀ IBUPROFEN TRONG VIÊN NÉN PHỐI HỢP LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI 2013 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRẦN MINH ĐỨC NGHIÊN CỨU BIỆN PHÁP CẢI THIỆN ĐỘ HÒA TAN CỦA PARACETAMOL VÀ IBUPROFEN TRONG VIÊN NÉN PHỐI HỢP LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ MÃ SỐ: 60720402 Người hướng dẫn khoa học: TS. NGUYỄN NGỌC CHIẾN HÀ NỘI 2013 LI C Luận văn này đƣợc thực hiện và hoàn thành tại các bộ môn phân tích, bào chế - bộ môn Công nghiệp dƣợc. Trong quá trình thực hiện khóa luận tốt nghiệp tôi đã nhận đƣợc sự giúp đỡ tận tình của thầy hƣớng dẫn, các giảng viên của bộ môn Công nghiệp dƣợc. Đầu tiên tôi xin đƣợc bày tỏ sự cảm ơn sâu sắc tới: TIẾN SỸ NGUYỄN NGỌC CHIẾN Là ngƣời thầy đã trực tiếp hƣớng dẫn, dìu dắt chỉ bảo và đƣa ra những ý kiến quý báu trong suốt quá trình thực hiện luận văn. Tôi xin chân thành cảm ơn sự giúp đỡ của các thầy cô, các kỹ thuật viên bộ môn Công nghiệp dƣợc đã tạo điều kiện tốt nhất để tốt hoàn thành luận văn này. Tôi xin chân thành cảm ơn sự quan tâm của ban giám hiệu, phòng đào tạo và các thầy cô đã truyền đạt kiến thức cho tôi trong suốt thời gian học tập và thực hiện luận văn. Tôi vô cùng biết ơn gia đình, bạn bè và những ngƣời luôn sát cánh, động viên và giúp đỡ tôi có điều kiện tốt nhất để tập trung vào đề tài. Hà Nội, tháng 10 năm 2013 Học viên Trần Minh Đức MC LC ĐẶT VẤN ĐỀ 1 Chƣơng 1. TỔNG QUAN 3 1.1 Paracetamol 3 1.1.1 Công thức cấu tạo 3 1.1.2 Tính chất 3 1.1.3 Dƣợc động học 3 1.1.4 Công dụng 4 1.1.5 Tác dụng không mong muốn 4 1.1.6 Tƣơng tác thuốc 4 1.1.7 Chống chỉ định 5 1.2 Ibuprofen 5 1.2.1 Công thức hóa học 5 1.2.2 Tính chất 5 1.2.3 Dƣợc động học 5 1.2.4 Công dụng 5 1.2.5 Tác dụng không mong muốn 6 1.2.6 Tƣơng tác thuốc 6 1.2.7 Chống chỉ định 7 1.3 Một số yếu tố ảnh hƣởng đến độ hòa tan của viên nén 8 1.3.1 Quá trình giải phóng dƣợc chất từ viên nén 8 1.3.2 Các yếu tố thuộc phạm vi xây dựng công thức dập viên 9 1.3.3 Các yếu tố thuộc phƣơng pháp – quy trình dập viên 11 1.4 Các phƣơng pháp cải thiện độ hòa tan của dƣợc chất ít tan 12 1.4.1 Phƣơng pháp chế tạo hệ phân tán rắn 12 1.4.2 Phƣơng pháp sử dụng các chất thân nƣớc có cấu tạo vòng 12 1.4.3 Phƣơng pháp phun đông tụ 13 1.4.4 Phƣơng pháp sử dụng chất diện hoạt 13 1.4.5 Kỹ thuật tác động vào môi trƣờng hòa tan 14 1.4.6 Phƣơng pháp sử dụng tá dƣợc siêu rã 16 1.5 Một số nghiên cứu gần đây về PAR và IBU 17 1.5.1 Paracetamol 17 1.5.2 Ibuprofen 18 1.5.3 Paracetamol và ibuprofen 19 1.6 Phƣơng pháp định lƣợng đồng thời paracetamol và ibuprofen bằng quang phổ đạo hàm tỷ đối 20 1.6.1 Cở sở của phƣơng pháp quang phổ đạo hàm tỷ đối 20 1.6.2 Phƣơng pháp phổ đạo hàm tỷ đối 21 Chƣơng 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 23 2.1 Nguyên liệu và thiết bị nghiên cứu 23 2.1.1 Nguyên liệu và hóa chất 23 2.1.2 Thiết bị 24 2.2 Nội dung nghiên cứu 24 2.3 Phƣơng pháp nghiên cứu 25 2.3.1 Phƣơng pháp bào chế viên nén hỗn hợp 25 2.3.2 Phƣơng pháp bào chế viên nén đơn thành phần 27 2.3.3 Phƣơng pháp định lƣợng bằng quang phổ đạo hàm tỷ đối 28 2.3.4 Phƣơng pháp thử độ hòa tan 29 2.3.5 Phƣơng pháp xác định độ tan trong dung môi kiềm 30 2.3.6 Phƣơng pháp đánh giá một số chỉ tiêu của viên nén và hạt 31 2.3.7 Phƣơng pháp đánh giá tƣơng quan giữa hai đồ thị giải phóng 31 Chƣơng 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 33 3.1 Xây dựng phƣơng pháp định lƣợng đồng thời PAR và IBU bằng phƣơng pháp quang phổ đạo hàm tỷ đối. 33 3.1.1 Khảo sát khoảng tuyến tính 33 3.2 Kết quả khảo sát độ hòa tan của viên đối chiếu 34 3.3 Kết quả khảo sát ảnh hƣởng của các thành phần trong công thức tới độ hòa tan của các dƣợc chất 35 3.3.1 Kết quả khảo sát ảnh hƣởng của một số chất diện hoạt 35 3.3.2 Kết quả khảo sát ảnh hƣởng của một số tá dƣợc siêu rã 41 3.3.3 Kết quả khảo sát ảnh hƣởng của kích thƣớc tiểu phân dƣợc chất 44 3.3.4 Kết quả khảo sát ảnh hƣởng của tỷ lệ HPMC E15 47 3.3.5 Kết quả khảo sát ảnh hƣởng của tá dƣợc kiềm tới độ hòa tan dƣợc chất …………………………………………………………………… 48 3.4 Đề xuất một số chỉ tiêu của viên bào chế đƣợc 52 Chƣơng 4. BÀN LUẬN 53 4.1 Ảnh hƣởng của chất diện hoạt đến độ hòa tan của dƣợc chất trong công thức ………………………………………………………………………… 53 4.2 Ảnh hƣởng của tá dƣợc siêu rã đến độ hòa tan của dƣợc chất trong công thức . 53 4.3 Ảnh hƣởng của kích thƣớc tiểu phân dƣợc chất đến độ hòa tan của dƣợc chất trong công thức 55 4.4 Ảnh hƣởng của tá dƣợc kiềm đến độ hòa tan của dƣợc chất trong công thức ………………………………………………………………………….55 4.5 Về phƣơng pháp định lƣợng viên nén phối hợp paracetamol và ibuprofen ………………………………………………………………………… 56 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 57 TÀI LIỆU THAM KHẢO 59 PHỤ LỤC 64 DANH M VIT TT CCS : Natri Croscarmellose CDH : Chất diện hoạt DC : Dƣợc chất DĐVN : Dƣợc điển Việt Nam HPLC : Sắc ký lỏng hiệu năng cao HPMC : Hydroxypropyl methylcellulose HPTR : Hệ phân tán rắn IBU : Ibuprofen LSD : Lactose phun sấy NaLS : Natri laurylsulfat PAR : Paracetamol PĐHTĐ : Phổ đạo hàm tỷ đối PEG : Polyethylen glycol PVP : Polyvinyl pyrollidon SSG : Natri starch glycolat TD : Tá dƣợc TDSR : Tá dƣợc siêu rã DANH MNG Bảng 2.1. Nguyên liệu sử dụng 23 Bảng 2.2. Các thiết bị sử dụng 24 Bảng 3.1. Mối tƣơng quan giữa nồng độ và giá trị PĐHTĐ 33 Bảng 3.2. Tỷ lệ phần trăm hòa tan DC từ viên Alaxan 35 Bảng 3.3. Các tính chất viên nén đơn thành phần 36 Bảng 3.4. Tỷ lệ phần trăm DC hòa tan với các CDH khác nhau 36 Bảng 3.5. Công thức viên với thành phần, tỷ lệ CDH khác nhau 37 Bảng 3.6. Các tính chất viên sử dụng các CDH khác nhau 37 Bảng 3.7. Tỷ lệ phần trăm DC hòa tan từ viên có CDH khác nhau, tỷ lệ 3% 38 Bảng 3.8. Tỷ lệ phần trăm DC hòa tan từ viên có CDH khác nhau, tỷ lệ 5% 38 Bảng 3.9. Công thức viên nén sử dụng các TDSR khác nhau 41 Bảng 3.10. Các tính chất viên sử dụng các TDSR khác nhau 42 Bảng 3.11. Tỷ lệ phần trăm DC hòa tan từ viên có thành phần TDSR khác nhau 42 Bảng 3.12. Công thức viên nén sử dụng kích thƣớc tiểu phân dƣợc chất khác nhau 44 Bảng 3.13. Các tính chất viên sử dụng kích thƣớc tiểu phân khác nhau 45 Bảng 3.14. Tỷ lệ phần trăm dƣợc chất hòa tan khi sử dụng rây khác nhau 45 Bảng 3.15. Công thức viên nén sử dụng tỷ lệ HPMC E15 khác nhau 47 Bảng 3.16. Độ tan sau 8 lần siêu âm của IBU và PAR trong các dung dịch khác nhau ở điều kiện phòng thí nghiệm 48 Bảng 3.17. Công thức viên nén với các tỷ lệ tá dƣợc kiềm khác nhau 49 Bảng 3.18. Các tính chất viên sử dụng tá dƣợc kiềm tỷ lệ khác nhau 49 Bảng 3.19. Tỷ lệ phần trăm PAR và IBU hòa tan trong CT12, CT17 và CT18 50 Bảng 3.20. Đề xuất tiêu chuẩn của viên nén phối hợp PAR và IBU 52 DANH M TH Hình 2.1. Sơ đồ bào chế viên nén phối hợp 26 Hình 3.1. Mối tƣơng quan giữa giá trị PĐHTĐ và nồng độ PAR 33 Hình 3.2. Mối tƣơng quan giữa giá trị PĐHTĐ và nồng độ IBU. 34 Hình 3.3. Tỷ lệ phần trăm PAR hòa tan từ viên nén với các CDH khác nhau 39 Hình 3.4. Tỷ lệ phần trăm IBU hòa tan từ viên nén với các CDH khác nhau 39 Hình 3.5. Tỷ lệ phần trăm PAR hòa tan từ viên nén với các TDSR khác nhau 43 Hình 3.6. Tỷ lệ phần trăm IBU hòa tan từ viên nén với các TDSR khác nhau 43 Hình 3.7. Tỷ lệ phần trăm PAR hòa tan trong viên qua rây 125 và qua rây 180 46 Hình 3.8. Tỷ lệ phần trăm IBU hòa tan trong viên qua rây 125 và qua rây 180 46 Hình 3.9. Tỷ lệ phần trăm PAR hòa tan với TD kiềm và không dùng TD kiềm 51 Hình 3.10. Tỷ lệ phần trăm IBU hòa tan với TD kiềm và không dùng TD kiềm 51 1 T V Hiện nay, viên nén là dạng thuốc đƣợc sử dụng nhiều nhất trong điều trị do nhiều ƣu điểm nhƣ: tiện sử dụng, dễ sản xuất nhƣng sinh khả dụng thƣờng không ổn định đặc biệt với các dƣợc chất ít tan trong nƣớc. Do vậy, việc nghiên cứu biện pháp làm tăng tốc độ và mức độ hòa tan dƣợc chất ít tan từ viên nén đang là hƣớng nghiên cứu đƣợc nhiều nhà khoa học quan tâm. Viên nén chứa ibuprofen và paracetamol là sự kết hợp tác dụng giảm đau, kháng viêm và hạ sốt. Sự kết hợp của ibuprofen và paracetamol ở liều điều trị thấp nhất khi sử dụng sẽ an toàn hơn khi sử dụng hai viên riêng rẽ mà vẫn cho hiệu quả điều trị cao hơn. Viên nén phối hợp ibuprofen và paracetamol chủ yếu đƣợc dùng trong điều trị bệnh đau cơ khớp do chấn thƣơng, thấp khớp, viêm thần kinh, đau sau phẫu thuật,… điều trị cảm sốt, nhức đầu, đau răng, đau bụng kinh. Tuy nhiên, theo hệ thống phân loại sinh dƣợc học, paracetamol đƣợc xếp vào nhóm I còn ibuprofen đƣợc xếp vào nhóm II. Vì vậy, khi sử dụng theo đƣờng uống, tốc độ hấp thu của ibuprofen bị hạn chế bởi tốc độ hòa tan dƣợc chất từ dạng thuốc và sinh khả dụng đôi khi không đạt theo mong muốn. Gần đây, các nƣớc tiên tiến đã bào chế viên nén chứa ibuprofen và paracetamol giải phóng nhanh nhằm năng cao sinh khả dụng của thuốc. Ở trong nƣớc, đã có tác giả nghiên cứu bào chế viên nén phối hợp ibuprofen và paracetamol giải phóng nhanh dƣợc chất. Kết quả ban đầu cho thấy tốc độ và mức độ hòa tan của paracetamol và ibuprofen đƣợc cải thiện một cách đáng kể [15]. Nhằm tiếp tục hƣớng nghiên cứu bào chế viên nén phối hợp chứa paracetamol và ibuprofen, chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu biện pháp cải thiện độ hòa tan của paracetamol và ibuprofen trong viên nén phối hợp” với mục tiêu: [...]... thử độ hòa tan ERWEKA DT6000 Đức Máy thử độ rã ERWEKA Đức Cốc, đũa thủy tinh, chày, cối sứ, bộ rây 2.2 Nội dung nghiên cứu  Xây phƣơng pháp định lƣợng đồng thời paracetamol và ibuprofen trong chế phẩm  Đánh giá ảnh hƣởng của một số tá dƣợc tới độ hòa tan của paracetamol và ibuprofen trong viên nén hỗn hợp và viên nén đơn thành phần 24 2.3 Phƣơng pháp nghiên cứu 2.3.1 Phƣơng pháp bào chế viên nén. .. pháp đồng kết tủa với ibuprofen Kết quả nghiên cứu cho thấy, độ hòa tan của paracetamol trong 3 phút đầu đạt trên 94% và ibuprofen là trên 97% Trong khi 19 độ hòa tan của paracetamol là 53,3% và ibuprofen là 50,4 % từ viên nén Alaxan đối chiếu Độ hòa tan của ibuprofen bị ảnh hƣởng bởi sự thay đổi tỷ lệ của PEG 6000 và sorbitol [15] b) Ngoài nư c  Pawar đã sử dụng phƣơng pháp kết tụ đồng thời PAR và. .. Labrasol… Năm 2011, nghiên cứu cải thiện độ hòa tan của ibuprofen trong viên nén, tác giả Seng Dueane Leuang Kham Ma [12] đã so sánh khả năng làm tăng độ hòa tan của các chất diện hoạt khác nhau kết quả cho thấy rằng việc sử dụng Labrasol làm tăng đáng kể độ tan của dƣợc chất 1.4.5 Kỹ thuật tác động vào môi trƣờng hòa tan Các nhà nghiên cứu có thể làm tăng khả năng hòa tan của dƣợc chất ít tan bằng cách... chuột của ibuprofen Kết quả của nghiên cứu cũng chỉ ra rằng hệ phân tán rắn của ibuprofen sử dụng chất mang PEG 20000 là một phƣơng pháp cải thiện độ tan, tỷ lệ hòa tan và hấp thu của IBU [33] 1.5.3 Paracetamol và ibuprofen a) Trong nư c  Năm 2007, tác giả Lê Đình Quang đã nghiên cứu bào chế viên nén giải phóng nhanh từ mẫu nguyên liệu đã đƣợc tác động bởi kỹ thuật tạo hạt rắn lỏng với paracetamol và. .. và sự rã mong muốn Viên sau khi dập có độ cứng thấp (1,7 kP) nhƣng thời gian rã rất nhanh (khoảng 20 giây) Khi để trong điều kiện nhiệt độ 250C và độ ẩm 70% trong 18 giờ, độ cứng của viên tăng lên 5,8 kP trong khi thời gian rã vẫn không quá 20 giây [31] 1.5.2 Ibuprofen Ibuprofen là một chất khó tan trong nƣớc Đã có rất nhiều nghiên cứu trong và ngoài nƣớc với mục đích làm cải thiện độ hòa tan của ibuprofen. .. kiện 370C ± 0,5 và pH 7,2 sau 90 phút, sự hòa tan của ibuprofen và chất mang với tỷ lệ 1:5 là 88,33% (phƣơng pháp dung môi); 82,31% (phƣơng pháp đun chảy) cao hơn đáng kể so với độ hòa tan của ibuprofen không đƣợc tác động 37,08% [24]  Madhuri Newa (2008) đã nghiên cứu làm tăng độ hòa tan của ibuprofen trong hệ phân tán rắn sử dụng chất mang PEG 20000 cũng cho thấy sự cải thiện độ tan và sự hấp thu... ảnh hƣởng của 3 tá dƣợc siêu rã khác nhau là SSG, CCS và Crospovidon Kết quả cho thấy sau 15 phút có trên 90% ibuprofen đƣợc hòa tan từ viên nén khi sử dụng tá dƣợc siêu rã 1.5 Một số nghiên cứu gần đây về PAR và IBU 1.5.1 Paracetamol Paracetamol là dƣợc chất ít tan trong nƣớc, vì vậy có nhiều nghiên cứu nhằm cải thiện độ tan và tốc độ hòa tan với mục đích làm tăng sinh khả dụng của thuốc a) Trong nư... hƣởng của các tá dƣợc đến độ hòa tan dƣợc chất từ viên nén phối hợp chứa 325 mg paracetamol và 200 mg ibuprofen 2 Bào chế đƣợc viên nén phối hợp chứa 325 mg paracetamol và 200 mg ibuprofen có độ hòa tan 2 dƣợc chất trên 90% sau 30 phút 2 Chƣơng 1 TỔNG QUAN 1.1 Paracetamol 1.1.1 Công thức cấu tạo C8H9NO2 P.t.l: 151,2 1.1.2 Tính chất Bột kết tinh màu trắng, không mùi Hơi tan trong nƣớc, rất khó tan trong. .. lớn đến khả năng hòa tan của dƣợc chất Nhƣợc điểm của chúng là ảnh hƣởng đến độ ổn định của thuốc Tác giả Nguyễn Hữu Mỹ (2007) [13], đã sử dụng tá dƣợc đệm để làm tăng tốc độ và mức độ hòa tan ibuprofen từ viên nén Kết quả cho thấy với tỷ lệ sử dụng là 3%, tá dƣợc đệm natri citrat đã làm giảm đáng kể thời gian rã và làm tăng tốc độ, mức độ mức độ hòa tan ibuprofen từ viên nén Sau 6 phút trong môi trƣờng... 16 Cũng trong nghiên cứu của tác giả Nguyễn Hữu Mỹ năm 2007 [13] Kết quả cho thấy, với tỷ lệ sử dụng là 4% SSG đã làm giảm mạnh thời gian rã, làm cải thiện tốc độ, mức độ hòa tan của ibuprofen từ viên nén trong môi trƣờng đệm pH 6,8 so với tá dƣợc thông thƣờng Sau 6 phút, tỷ lệ dƣợc chất đƣợc hòa tan từ viên nén chứa SSG cao gấp gần 2 lần so với viên không chứa tá dƣợc siêu rã Trong nghiên cứu của tác . nghiên cứu bào chế viên nén phối hợp chứa paracetamol và ibuprofen, chúng tôi thực hiện đề tài: Nghiên cứu biện pháp cải thiện độ hòa tan của paracetamol và ibuprofen trong viên nén phối hợp . tác giả nghiên cứu bào chế viên nén phối hợp ibuprofen và paracetamol giải phóng nhanh dƣợc chất. Kết quả ban đầu cho thấy tốc độ và mức độ hòa tan của paracetamol và ibuprofen đƣợc cải thiện. vậy, việc nghiên cứu biện pháp làm tăng tốc độ và mức độ hòa tan dƣợc chất ít tan từ viên nén đang là hƣớng nghiên cứu đƣợc nhiều nhà khoa học quan tâm. Viên nén chứa ibuprofen và paracetamol